PLoS ONE: Præoperativ Neutrofil-til-lymfocyt Ratio som Predictive og prognostiske faktor for High-Grade serøs æggestokkene Cancer

Abstrakt

Målsætning

Vi havde til formål at demonstrere den kliniske og prognostiske betydning af den præoperative neutrofil-til-lymfocyt-forhold (NLR) i høj kvalitet serøs kræft i æggestokkene (HGSC).

Metoder

Vi retrospektive undersøgelser 875 patienter, som gennemgik primær iscenesættelse eller debulking operation for HGSC mellem april 2005 og juni 2013 vores institution. Ingen af ​​disse patienter fik neoadjuverende kemoterapi. NLR blev defineret som den absolutte neutrofiltal divideret med den absolutte lymfocyttal. Progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) blev analyseret med Kaplan-Meier-metoden og log-rank test for univariate analyser. For multivariate analyser, blev Cox regressionsanalyse anvendes til at evaluere effekten af ​​de prognostiske faktorer, som blev udtrykt som hazard ratio (timer).

Resultater

De NLRs varierede fra 0,30 til 24,0. Medianværdien var 3,24 og brugt som cutoff-værdien til at skelne mellem det høje NLR (≥3.24) og lav-NLR ( 3,24) grupper. En høj præoperativt NLR niveau var forbundet med en avanceret FIGO stadium, øget CA125 niveau, mere omfattende ascites, værre cytoreduktion udfald og kemoresistens. For univariate analyser, blev en høj NLR forbundet med nedsat PFS (p 0,001) og OS (p 0,001). I multivariate analyser, en høj NLR stadig var en selvstændig indikator for PFS (p = 0,011), men ikke OS (p = 0,148).

Konklusion

Vores undersøgelse viste, at NLR kunne afspejle tumor byrde og kliniske resultater i et vist omfang, og skal betragtes som en prædiktiv og prognostisk parameter for HGSC

Henvisning:. Feng Z, Wen H, Bi R, Ju X, Chen X, Yang W, et al. (2016) Præoperativ Neutrofil-til-lymfocyt Ratio som Predictive og prognostiske faktor for High-Grade serøs kræft i æggestokkene. PLoS ONE 11 (5): e0156101. doi: 10,1371 /journal.pone.0156101

Redaktør: Surinder K. Batra, University of Nebraska Medical Center, UNITED STATES

Modtaget: Februar 5, 2016 Accepteret: 8. maj 2016 Udgivet: May 20, 2016

Copyright: © 2016 Feng et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Den institutionelle æggestokkræft database indebærer følsomme patientoplysninger, der er tilgængelige efter anmodning. Enhver, der er interesseret i oplysningerne bør kontakte [email protected] eller [email protected]

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af den centralt projekt for Videnskab og Teknologi Kommissionen for Shanghai kommune ( 12411950300) og den førende projekt for Videnskab og Teknologi Kommissionen for Shanghai kommune (15411962000) for XH Wu

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kræft i æggestokkene er en af ​​de mest almindeligt diagnosticerede og dødelige sygdomme blandt kvinder, og der var 238,700 estimerede nye tilfælde og 151,900 dødsfald i 2012 rundt omkring i verden [1]. Efter primær behandling, herunder iscenesættelse eller debulking kirurgi og platin adjuverende kemoterapi, vil halvdelen af ​​patienterne tilbagefald inden for 16 måneder, og 5-års samlede overlevelse er under 50% [2]. Derfor er et presserende behov effektive biomarkører for individualiseret forudsigelse af behandlingsresultater og prognose.

Inflammation spiller en vigtig rolle under kræft initiering og progression, og den prognostiske værdi af systemisk inflammatorisk respons (SIR) markører har været af afgørende interesse [3]. Neutrofilen-til-lymfocyt-forhold (NLR), en af ​​de mest almindelige SIR markører, er blevet anvendt til at forudsige kliniske resultater og prognoser i forskellige cancere [4-7]. Begrænsede data har også vist anvendelsen af ​​NLR i ovariecancer [8-10]. Imidlertid, ovariecancer er ikke en enkelt sygdom, er en gruppe af heterogene tumorer baseret på karakteristiske morfologiske og molekylære genetiske anlæg [11]. Tidligere undersøgelser har kombineret alle sygdomstilstande undertyper inden små prøver, som ikke har individuelt evaluere de kliniske og prognostiske værdier af NLR ifølge de histologiske typer.

Fordi størstedelen af ​​ovariecancer er high-grade serøs ovariecancer (HGSC), formålet med vores undersøgelse var at undersøge den kliniske og prognostiske betydning af præoperativ NLR i en stor mono-institutionelle undersøgelse af kinesiske patienter med HGSC.

Metoder

kliniske data

Denne undersøgelse blev udført i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen og blev godkendt af udvalget på Fudan University i Shanghai Cancer center. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle enkelte deltagere inkluderet i undersøgelsen.

Vi retrospektive undersøgelser 875 patienter, som gennemgik primær iscenesættelse eller debulking operation for HGSC fra april 2005 og juni 2013 Fudan University Shanghai Cancer Center. Patienter blev udelukket, hvis de havde modtaget neoadjuverende terapi, var blevet behandlet for tilbagevendende sygdom, eller viste sig at have andre histologiske diagnoser efter en patologisk gennemgang. De histologiske diagnoser var baseret på WHO kriterier, og alle mikroskopiske dias blev revideret af to erfarne gynækologiske patologer.

Kliniske og patologiske data blev indhentet fra journaler, kræftregistre og patologi rapporter. Patient karakteristika, herunder alder, FIGO stadie (version 2000), præoperative laboratoriedata (CA125-niveau, præoperativ neutrofiltal, lymfocyttal), tilstedeværelse af ascites, kirurgiske udfald (R0, R1

vs

R2), dato for kirurgi , dato for progression eller tilbagefald, dato for sidste opfølgning, og patientens status sygdom på sidste kontakt, blev indsamlet. Alle patienter blev fulgt op med indtil december 31

st, 2014.

NLR blev defineret som den absolutte neutrofiltal divideret med det absolutte lymfocyttal. Præoperative blodprøver fra patienten blev tegnet af antecubital venepunktur inden for 1 uge før operationen.

R0 blev defineret som fravær af makroskopiske residual sygdom (RD) efter operationen. R1 blev defineret som en maksimal diameter af den makroskopiske residual sygdom efter en cytoreduktion af 1 cm. R2 blev defineret som en maksimal diameter på residual sygdom i ≥1 cm. Kemosensitivitet blev defineret som et tidsinterval på 6 måneder eller længere mellem færdiggørelsen af ​​platinbaseret kemoterapi og påvisning af tilbagefald. Kemoresistens blev defineret som sygdomsprogression under adjuverende kemoterapi eller inden for 6-måneders interval mellem afslutningen af ​​kemoterapi og detektering af et tilbagefald.

PFS blev defineret som tidsperioden fra datoen for primær kirurgi til datoen for sygdomsprogression eller fornyet. OS blev defineret som tidsperioden fra datoen for den primære kirurgi til dødsdagen eller den sidste opfølgning.

Statistiske Analyser

SPSS software (version 21.0) og GraphPad Prism ( version 6.0) blev anvendt til statistiske analyser. Beskrivende statistik blev anvendt til de demografiske data og blev sammenfattet som medianerne med de interkvartile intervaller (IQRs) eller områder, eller frekvenser med procenterne. De kategoriske data blev sammenlignet med chi-square eller Fishers eksakte test efter behov. PFS og OS blev analyseret med Kaplan-Meier-metoden, og log-rank tests blev anvendt i de univariate analyser. For multivariate analyser, blev Cox regressionsanalyse anvendes til at evaluere effekten af ​​de prognostiske faktorer, som blev udtrykt som hazard ratio (timer). P 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant, og alle rapporterede P-værdier var 2-sidet

Resultater

Patient karakteristika og deres Korrelationer med NLR

De patientkarakteristika er vist i. tabel 1. størstedelen af ​​patienterne (800/875) havde fremskredent stadium (III-IV). Den mediane (interkvartile område, IQR) neutrofiltal var 4,6 (3,6-5,7) × 10

9 /l, og medianen (IQR) lymfocyttal var 1,4 (1,1-1,8) × 10

9 /l. NLR varierede fra 0,30 til 24,0, med en median niveau på 3,24.

Korrelationer af de kliniske karakteristika med præoperativ NLR er opsummeret i tabel 2. Medianværdien 3,24 blev anvendt som cutoff-værdien til at skelne mellem high-NLR (≥3.24) og lav-NLR ( 3.24) grupper. En høj præoperativt NLR niveau var forbundet med en avanceret FIGO stadie (p 0,001), en øget CA125 niveau (p 0,001) og mere omfattende ascites (p 0,001).

behandlingsresultater, Survival Analyse og deres Korrelationer med NLR

Efter primær kirurgi, 272 (31,1%) af patienterne blev debulked til R0 og 434 (49,6%) var debulked til ≤1 cm med makroskopisk sygdom (R1). Da omfanget af resterende sygdom steget, er antallet af patienter, der præsenteres med høj NLR øget (p 0,001).

I vores undersøgelse, havde 849 (97,0%) patienter fik platinbaseret adjuverende kemoterapi efter primær kirurgi . Blandt disse patienter, 568 (66,9%) var chemosensitive (tabel 1). En større andel af patienterne med kemoterapi sygdom havde en høj NLR (60,3%

vs

45,2%, p 0,001). Sammenlignet med de chemosensitive patienter

Den mediane follow-up tid var 29 (1-115) måneder. 104 (11,9%) kvinder oplevede sygdomsprogression under adjuverende kemoterapi, udstillet 499 (57,0%) patienter dokumenteret tilbagefald, og 345 (39,4%) dødsfald blev dokumenteret. Den mediane (95% CI) PFS var 18 (16.8-19.2) måneder, og median (95% CI) OS var 58 (51.4-64.6) måneder.

De kendte negative påvirkninger af en avanceret FIGO fase (p 0,001 og 0,001, henholdsvis), tilstedeværelsen af ​​residual sygdom (R0

vs

R1 + R2: p 0,001 og 0,001, henholdsvis), og kemoresistens (p 0,001 og 0,001 henholdsvis) for PFS og OS blev bekræftet ved univariate analyser

i den univariate analyse blev en høj NLR forbundet med nedsat PFS (16,0 (14,4-17,6)

vs

21,0. (18.2-23.8) måneder, p 0,001, figur 1A). I den multivariate analyse med justering for alder, FIGO stadie, cytoreduktion resultat og kemosensitivitet status, høj NLR var også en uafhængig prædiktor for et fattigere PFS (HR = 1,250, 95% CI, 1,052-1,484, p = 0,011; tabel 3).

en høj NLR var også forbundet med en kortere OS i univariate analyse (45,0 (38,9-51,1)

vs

69,0 (59.1-78.9) måneder, p 0,001, fig 1B). I den multivariate analyse med justering for alder, FIGO stadie, cytoreduktion resultat og kemosensitivitet status, blev NLR ikke uafhængigt associeret med OS (HR = 1,189, 0,940 til 1,504, p = 0,148; tabel 4).

Discussion

i dette store mono-institutionelle undersøgelse, vi viste, at præoperativ NLR var forbundet med de kliniske karakteristika og behandlingsresultater. Desuden blev en høj NLR korreleret med nedsat PFS og OS i kinesiske patienter med HGSC.

Links mellem betændelse og kræft udvikling har vundet stor interesse i de seneste årtier [3]. Det er velkendt, at hæmatologiske markører for systemisk inflammation (herunder C-reaktivt protein, albumin, neutrofiler og så videre) kunne hjælpe med at forudsige overlevelse hos patienter med forskellige former for kræft [12-15]. Blandt disse prædiktorer, NLR er en reproducerbar og bredt tilgængelige laboratorium hæmatologisk markør i vores rutine klinisk praksis. Adskillige undersøgelser har vist, at en forhøjet NLR var forbundet med nedsat prognosen hos patienter med mange cancertyper [4-7]. Men resultaterne fra andre undersøgelser var inkonsekvent [16-18]. For eksempel Suppan et al [18] fandt ingen prædiktiv eller prognostisk værdi i brystkræftpatienter.

De data om kræft i æggestokkene er ret begrænset. Cho et al [9] studerede NLR niveauer i epitelial ovariecancerpatienter sammenlignet med dem i patienter med benigne tumorer i æggestokkene, godartet gynækologisk sygdom og raske kontrolpersoner. De fandt, at NLR niveauer kunne hjælpe med at identificere æggestokkene kræfttilfælde (følsomhed = 66,1% og specificitet = 82,7%) og forudsige OS (HR = 8,42 (1,09-64,84), p = 0,041). Williams et al [19] har yderligere bekræftet, at højere NLR niveauer blev forbundet med forskellige kliniske karakteristika (herunder højere tumor scenen og kvalitet, tilstedeværelsen af ​​ascites og så videre) og nedsat prognose i 519 æggestokkene kræftpatienter. Desuden Raungkaewmanee et al [10] fandt ingen sammenhæng mellem NLR og PFS eller OS i æggestokkene kræftpatienter.

Vores resultater er i overensstemmelse med flere tidligere offentliggjorte data. Vi har bevist, at høje NLR niveauer blev forbundet med en avanceret FIGO stadie, en øget CA125 niveau og mere omfattende ascites. Desuden er vores undersøgelse viste, at lavere NLR niveau var korreleret med bedre cytoreduktion resultat. Derfor NLR kunne afspejle tumor byrde og bruges til at forudsige debulking resultater for patienter med ovariecancer.

Desuden fandt vi, at større andele af de HGSC patienter med kemoterapi sygdom havde højere NLR niveauer sammenlignet med de chemosensitive patienter. Wang et al [17] har trukket samme konklusion, at patienter med højere NLR niveau havde signifikant lavere komplette kemoterapi svarprocenter. Disse ovenstående resultater indikerer potentielle rolle NLR at forudsige kræft i æggestokkene patient chemosenstivity.

Desuden for prognostiske analyse NLR niveau var en negativ uafhængig prædiktor for PFS (p = 0,011), men ikke OS (p = 0,148) som et dikotomisk variabel. Men NLR var en negativ uafhængig prædiktor for både PFS og OS som en kontinuerlig variabel. Dette kan skyldes valget af cutoff-værdien til at skelne mellem høj-NLR og lav-NLR grupper. I tidligere undersøgelser blev cutoff-værdien bestemmes ved flere metoder (såsom interkvartile niveau, receiver koerselskurve (ROC) for cytoreduktion resultater, ROC for OS og så videre) [9, 10, 15, 20]. Således er det vanskeligt at vurdere hvilken metode der er den bedste. Vores undersøgelse valgt medianen NLR niveau som cutoff-værdi, og dette var praktisk at dichotomize NLR til lave og høje grupper med lige store sager. Udbredelse undersøgelser af NLR niveauer i raske kvinder skal være afsluttet til at bestemme det normale spektrum af NLR, og dette vil bidrage til at definere høje NLR niveauer.

En begrænsning i vores undersøgelse er, at det var en retrospektiv undersøgelse, der afhang på nøjagtig dokumentation, og dermed potentialet for recall skævhed eksisterede. Uanset sin begrænsning, var dette en mono-institutionelt retrospektiv undersøgelse, der involverede en gruppe af homogene patienter med samme histologi, der gennemgik lignende behandlingsstrategier. Vores undersøgelse viste, at NLR kunne afspejle tumor byrde og kliniske resultater til en vis grad, og skal betragtes som en prædiktiv og prognostisk parameter for HGSC.

Tak

Vi vil gerne takke alle læger, sygeplejersker, patienter og deres familiemedlemmer til deres venlighed til at støtte vores undersøgelse.