PLoS ONE: sulfotransferase SULT1A1 Arg213His Polymorfi med Cancer Risk: En metaanalyse af 53 case-control studier

Abstrakt

Baggrund

SULT1A1

Arg213His (rs9282861) polymorfi er rapporteret at være forbundet med mange former for kræftrisiko. Men resultaterne er modstridende. For bedre at forstå dette SNP websted og kræftrisiko, sammenfattet vi tilgængelige data og udførte denne metaanalyse

Metoder

Data blev indsamlet fra følgende elektroniske databaser:. PubMed, Web of Knowledge og CNKI . Foreningen blev vurderet ved odds ratio (OR) og den tilsvarende 95% konfidensinterval (95% CI).

Resultater

I alt 53 studier, herunder 16733 kræftpatienter og 23334 kontroller baseret på søgekriterierne blev analyseret. Samlet set fandt vi

SULT1A1

Arg213His polymorfi kan øge risikoen for kræft i heterozygot (OR = 1,09, 95% CI = 1,01-1,18, P = 0,040), dominerende (OR = 1,10, 95% CI = 1,01-1,19 , P = 0,021) og allel (OR = 1,08, 95% CI = 1.02-1.16, P = 0,015) modeller. I undergruppe analyser blev der signifikante sammenhænge observeret i øvre aero fordøjelseskanalen (UADT) kræft (heterozygot model: OR = 1,62, 95% CI = 1,11-2,35, P = 0,012; dominerende model: OR = 1,63, 95% CI = 1.13- 2,35, P = 0,009; allel model: OR = 1,52, 95% CI = 1,10-2,11, P = 0,012) og indianere (recessiv model: OR = 1,93, 95% CI = 1,22-3,07, P = 0,005) undergrupper. Hospital baseret Undersøgelsen viste også marginalt signifikant sammenhæng. I brystkræft undergruppe, etnicitet og udgivelsesår afsløret af meta-regressionsanalyse og en undersøgelse fundet af følsomhedsanalyse var de vigtigste kilder til heterogenitet. Sammenhængen mellem

SULT1A1

Arg213His og risikoen for brystkræft var ikke signifikant. Ingen publikationsbias blev opdaget.

Konklusioner

Den nuværende meta-analyse viser, at

SULT1A1

Arg213His polymorfi spiller en vigtig rolle i carcinogenese, hvilket kan være en genetisk faktor, der påvirker individet modtagelighed for UADT cancer.

SULT1A1

Arg213His viste ikke nogen sammenhæng med brystkræft, men den mulige risiko i asiatiske befolkning har behov for yderligere undersøgelse

Henvisning:. Xiao J, Zheng Y, Zhou Y, Zhang P, Wang J, Shen F, et al. (2014) sulfotransferase SULT1A1 Arg213His Polymorfi med Cancer Risk: En metaanalyse af 53 case-control studier. PLoS ONE 9 (9): e106774. doi: 10,1371 /journal.pone.0106774

Redaktør: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, USA

Modtaget: Marts 10, 2014 Accepteret: 30 Juli 2014; Udgivet: 16 September, 2014

Copyright: © 2014 Xiao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle data er inkluderet i papiret og dets Støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af tilskud fra National Natural Science Foundation of China (Grant numre 81071957 og 81000938), (http: //www .nsfc.gov.cn /). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

sulfotransferase (Sult) enzymer katalyserer sulfat konjugation af en bred vifte af substrater og spiller en vigtig rolle i stofskiftet af endogene og eksogene forbindelser, herunder skjoldbruskkirtlen og steroidhormoner, neurotransmittere, narkotika og procarcinogens [1], [2 ]. Der er mange isoformer af

SULT

s -supergenfamilien, hver med forskellig aminosyresekvens identitet og substratspecificitet [3]. SULT1A1 er et vigtigt medlem af sulfotransferase familien involverer i den patogene proces af forskellige kræftformer [3] -. [5]

SULT1A1

gen er placeret på kromosom 16p12.1-p11. 2 [6]. Tidligere undersøgelse viste, at exon 7 i

SULT1A1

genet indeholdt en G til A overgangen ved codon 213 (rs9282861), som forårsager en Arg til hans aminosyresubstitution [4]. Nogle undersøgelser har vist, at denne genetiske polymorfisme fører til et fald i enzymatisk aktivitet af SULT1A1 og sulfonering effektivitet således at associere med modtagelighed for flere kræftformer [7], [8]. Selv om den særlige rolle

SULT1A1

Arg213His polymorfi i carcinogenese er blevet undersøgt i adskillige case-kontrol-undersøgelser, hvis resultater har været usikkert, selv konfliktfyldt. For at give en omfattende og præcis resultat, udførte vi denne meta-analyse undersøgelse for at analysere sammenhængen mellem denne polymorfi og kræftrisiko.

Materialer og metoder

Identifikation af støtteberettigede undersøgelser

blev gennemført Metaanalysen efter kriterierne i Preferred Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) (Tjekliste S1). I denne undersøgelse, gjorde vi en udtømmende litteratursøgning på studier, der undersøgte sammenhængen af ​​de

SULT1A1

gen polymorfier med kræftrisiko. Alle kvalificerede studier blev identificeret ved at søge følgende databaser: PubMed, Web of Knowledge og Kina Nationalt Videnscenter Infrastructure (CNKI, https://www.cnki.net/). Følgende udtryk blev udnyttet: “sulfotransferase,

SULT

eller

SULT1A1

“, “polymorfi, variation, variant eller mutation” og “kræft eller karcinom”. I CNKI database, vi søgte med disse tilsvarende nøgleord i kinesiske tegn. Inkluderet undersøgelser skal opfylde følgende kriterier: (1) at vurdere sammenhængen mellem

SULT1A1

Arg213His polymorfi og kræftrisiko; (2) undersøgelse udformet som case-kontrol; (3) tilstrækkelige data til rådighed til at estimere en odds ratio (OR) med sine 95% konfidensinterval (95% CI).

Dataudtræk

To efterforskere udtrukne data selvstændigt og nåede til enighed om følgende karakteristika for de udvalgte studier:. første forfatters navn, året for offentliggørelsen, etnicitet af studiepopulationen, matchende kriterier, antal deltagere, genotype distribution og kontrol kilde

Statistisk analyse

Hardy -Weinberg ligevægt blev vurderet ved Chi-square test. Rå odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval (CI) blev anvendt til at estimere sammenhængen mellem

SULT1A1

polymorfi og kræft modtagelighed under den dominerende model (Arg /His + Hans /Hans vs. Arg /Arg) , recessiv model (Hans /His vs. Arg /Arg

+ Arg /His), homozygot model (Hans /His vs. Arg /Arg), heterozygot model (Hans /Arg vs. Arg /Arg) og allel model ( hans vs. Arg). Den heterogenitet blandt studierne blev evalueret ved Q-test og

I

2

værdi fra 0% til 100% for at beskrive den procentdel af mellem-undersøgelse variation forårsaget af heterogenitet. P-værdi for Q-test mindre end 0,10 indikerer eksisterende heterogenitet blandt undersøgelser. Og så poolede OR blev målt en tilfældig effekt model (DerSimonian-Laird metoden) af. Ellers blev en fixed effect model (Mantel-Haenszel-metode) valgt.

Undergruppe analyser blev udført ifølge cancer type (brystcancer, colorektal cancer, urotelial, prostatacancer, lungecancer, øvre aero fordøjelseskanal (UADT) kræft, kræft i æggestokkene og mavekræft), etnicitet (kaukasisk, østasiatiske, indiske og afrikanske) og kilde kontroller (hospital baseret og befolkning baseret). Da heterogenitet blev opdaget, at en multivariable meta-regressionsanalyse herunder kræft type, etnicitet, kontrol kilde og udgivelsesår udforske potentiel kilde til heterogenitet og følsomhedsanalyse blev udført.

Den potentielle publikationsbias blev estimeret ved hjælp Egger s lineær regressionstest ved visuel inspektion af tragten plot. P

0,05 blev betragtet som statistisk signifikant, og alle P-værdier var tosidet. Analyser blev udført ved hjælp af Manager anmeldelse 5,3 (Cochrane Collaboration), R-software (www.r-project.org) og STATA 12,0 software (StataCrop).

Resultater

Karakteristik af støtteberettigede undersøgelser

flowdiagram for litteratursøgning blev givet i figur 1. i alt 91 studier med fokus sammenhængen mellem

SULT1A1

Arg213His polymorfi og kræftrisiko blev identificeret. 25 af dem blev udelukket på grund af utilgængelige data eller gentagne data. Således blev allel og genotypefrekvenser af

SULT1A1

Arg213His polymorfi udvundet 66 artikler. Men 18 genstande ikke mødes med Hardy-Weinberg ligevægt og blev opgivet (Undtaget liste S1). Som følge heraf blev 53 studier af 48 artikler, der involverer 16733 tilfælde og 23334 kontroller inkluderet i de samlede analyser [9] – [56]

De karakteristiske træk ved undersøgelser indgår i den aktuelle meta-analyse. er vist i tabel 1. Blandt disse undersøgelser, 13 blev udført for brystkræft, 10 for colorektal cancer, 7 for urotelial cancer, 5 for prostatacancer, 5 for lungekræft, 5 for UADT (øvre aero fordøjelseskanal) cancer, 3 for ovariecancer, 2 for mavekræft og 1 for myeloid leukæmi, multipel myelom, og endometriecancer, hhv. Ved ethnics, var der 27 studier af kaukasiske, 11 studier af østasiater, 4 studier af indianere, 2 undersøgelser af afrikanere og 9 undersøgelser af blandede etniske. Ved kilde til kontrol, 16 studier var befolkning-baseret, 17 undersøgelser hospital-baserede og 20 studier var ikke klar.

Samlet Analyse

Tabel 2 viste resultaterne af den samlede analyse og undergruppen analyse. Analyserne på det fulde datasæt indikerede en signifikant association af

SULT1A1

Arg213His polymorfi med kræftrisiko: heterozygot (OR = 1,09, 95% CI = 1,01-1,19, P = 0,035), homozygot (OR = 1,20 , 95% CI = 1,04-1,39, P = 0,014), dominerende (OR = 1,12, 95% CI = 1,03-1,22, P = 0,008) (figur S1), recessive (OR = 1,16, 95% CI = 1,02-1,32 , P = 0,027) og allel model (OR = 1,11, 95% CI = 1,04-1,20, P = 0,003), med høj heterogenitet blandt undersøgelser (

I

2

= 63,1%, 62,6%, 68,5%, 58,3% og 73,7%, henholdsvis alle P. 0,001) (tabel 3)

undergruppe Analyser

Vi analyserede foreningen i kræft typen undergruppe.

SULT1A1

Arg213His polymorfi kan øge kræft risici i følgende typer kræft: brystkræft (homozygot model: OR = 1,37, 95% CI = 1,01-1,87, P = 0,045; dominerende model: OR = 1,18, 95% CI = 1,00-1,40, P = 0,050 og allel model: OR = 1,15, 95% CI = 1,00-1,32, P = 0,044); UADT kræft (heterozygot model: OR = 1,62, 95% CI = 1,11-2,35, P = 0,012; dominerende model: OR = 1,63, 95% CI = 1,13-2,35, P = 0,009 og allel model: OR = 1,52, 95% CI = 1,10-2,11, P = 0,012). Forest plots af risikoen for brystkræft og UADT kræftrisikoen blev vist i figur 2 og figur 3 separat

Analyseret af etnicitet, blev der observeret en moderat øget risiko hos kaukasiere (homozygot model:. OR = 1,20, 95% CI = 1,01-1,43, P = 0,035 og allel model: OR = 1,10, 95% CI = 1,01-1,19, P = 0,019) og indianere (recessiv model: OR = 1,93, 95% CI = 1,22-3,07 , P = 0,005). Ingen signifikant sammenhæng blev fundet i andre etniske grupper i enhver model.

Ved kontrol kilde, blev signifikant sammenhæng observeret på hospitalet baseret undersøgelse, men ikke befolkningen baseret undersøgelse.

Meta-regressionsanalyse

for at finde potentiel kilde til heterogenitet, blev multivariable meta-regressionsanalyser foretaget i alt gruppe og undergrupper herunder kræft type, etnicitet, kontrol kilde og offentliggørelse år. I brystkræft undergruppe, etnicitet (heterozygot model, P = 0,027, recessiv model, P = 0,020) og udgivelsesår (heterozygot model, P = 0,019, recessiv model, P = 0,012) er væsentlige kilder til heterogenitet (tabel S1). Andre variabler påvirker ikke heterogenitet.

Følsomhedsanalyse

følsomhedsanalyse blev bygget ved at gentage metaanalyse sekventielt fjerner hver undersøgelse. I recessive model blev to undersøgelser [26], [57] vist sig at påvirke den poolede OR og heterogenitet, når fjernet. Den undersøgelse, som Khvostova var fokuseret på brystkræft og Suns undersøgelse blev fokuseret på kolorektal cancer blandt kaukasiere, så yderligere følsomhedsanalyser blev gennemført i alt datasæt og brystkræft, tarmkræft og kaukasiske undergrupper efter fjernelse af to undersøgelser (tabel 4 og tabel S2). I samlede gruppe blev heterogenitet faldt betydeligt (

I

2

= 58,2, 42,2, 63,5, 33,1 og 66,4, henholdsvis). I undergruppen følsomhedsanalyser, fjerne de to undersøgelser kan væsentligt reducere heterogenitet blandt undersøgelser, de fleste

I

2

værdier mindre end 50%. Og denne polymorfi viste ingen indlysende sammenhæng med risikoen for brystkræft (figur 4). Omsider, vi gennemførte følsomhedsanalyser på de resterende undersøgelser og resultatet var stabil.

Offentliggørelse skævhed

Funnel plots og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias . Formerne af funnel plots viste ingen åbenbar asymmetri (figur 5). Egger test fundet nogen offentliggørelse skævhed i den heterozygote (P = 0,074); homozygot (P = 0,146); dominerende (P = 0,076); recessive (P = 0,282) og allele model (P = 0,081).

(A) heterozygot model (B) homozygote model (C) dominant model (D) recessiv model Den vandrette linje i tragten plot indikerer faste effekter resumé estimat, mens skrå linjer angiver de forventede intervaller for en given SE 95% sikkerhedsgrænser.

diskussion

SULT1A1 enzym kodet af

SULT1A1

gen spiller en vigtig rolle i xenobiotisk metabolisme. The Arg213His polymorfisme, den mest undersøgte polymorfi inden

SULT1A1

gen, kan reducere enzymaktivitet og termostabilitet, og følgelig medfører et individs modtagelighed for cancer [7], [8].

Der har været et par meta-analyser, som fokuserer på denne mutation og kræft risiko [58] – [60]. Men de fleste af disse analyser blev gennemført inden år 2012, og en ny metaanalyse er nødvendig for at give et samlet konklusion på grund af de stigende data for case-kontrol studier.

Denne nuværende meta-analyse, herunder 16.733 cases og 23334 kontroller fra 53 case-kontrol studier, udforskede sammenhængen mellem

SULT1A1

Arg213His polymorfi og kræftrisiko. Dette er den største skala metaanalyse hidtil. Vores resultater foreslog, at

SULT1A1

Arg213His var forbundet med risiko UADT kræft. Da den øvre aero fordøjelseskanalen er udsat for talrige potentielle kræftfremkaldende stoffer såsom phenol fremmedstoffer, polycykliske aromatiske kulbrinter og heterocycliske aromatiske aminer, der er indeholdt i cigaretrygning, miljøforurening og noget mad, dette resultat manifesterer, at mutationen i

SULT1A1

årsager den lave SULT1A1 aktivitet og er forbundet med høj følsomhed over for kræft relateret til miljø.

i følsomhedsanalyser, den undersøgelse foretaget af Khvostova påvirker de samlede skøn og heterogeniteten mest i brystkræft undergruppe. Og efter fjernelse denne undersøgelse signifikant sammenhæng mellem

SULT1A1

Arg213His og brystkræft risiko blev null (figur 2 og figur 4). Vi kontrollerede yderligere data fra Khvostova og observeret procentdelen af ​​vild homozygot genotype i Khvostova undersøgelse var naturligvis lavere end i andre undersøgelser således forårsager stor heterogenitet. Omsider et robust resultat blev opnået og undlod at afsløre signifikant sammenhæng i brystkræft undergruppe. Dette resultat svarer til Wang, Lee og Jiang [61] – [63], men de fandt en positiv sammenhæng af denne polymorfi med brystkræft modtagelighed blandt asiater. Mens der i vores meta-analyse, vi kun rekrutteret en papir med fokus på brystkræft blandt asiater fordi andre papirer om asiater afvige fra

HWE

og blev udelukket. Dette er en begrænsning af denne meta-analyse og flere uafhængige undersøgelser case-kontrol udført på asiater er nødvendige for at indgå en mere omfattende resultat.

I den etniske undergruppe analyse, vi fandt, at genotype fordelinger af SNP-stedet er forskellige i etniske grupper. Ved beregning af procentdelen af ​​alleler i alle etniske, fandt vi, at hans allel i asiater (9,58%) er betydeligt mindre end hos kaukasiere (35,2%). Forskellige etniske grupper kan have forskellige genetiske baggrunde, hvilket førte forskellige genotypefrekvenser i asiatiske og andre etniske grupper, som kan have indflydelse på kræft modtagelighed.

Li og Kotnis har foretaget metaanalyser fokuseret på miljørelaterede kræftformer, såsom tobaks- relaterede kræftformer og fundet kræftrisiko kunne moduleres ved interaktion mellem genetiske varianter og miljømæssige faktorer [58], [59]. Som udsatte miljømæssige faktorer er forskellige i henhold til kræfttyper, for eksempel rygning fører til lungekræft, mens indtaget af kød påvirkninger brystkræft og tarmkræft [64], [65] og vores analyse tog mange former for kræft i betragtning, besluttede vi ikke at medtage miljømæssige faktorer. Desuden definitionerne af udsatte miljømæssige faktorer var ikke konsekvent i de undersøgelser, som kan forårsage stor heterogenitet. Vores estimater var baseret på rå eller værdier, ikke justeret eller værdier, som kan tilvejebringe unøjagtig beregning.

Der var flere kilder bringe i heterogenitet, såsom undersøgelse design, alder og køn fordeling, og etnicitet. Meta-regressionsanalyse blev udført for at finde kilden til heterogenitet. I brystkræft undergruppe, kunne udgivelsesår forårsage stor heterogenitet og yderligere opmærksomhed blev udbetalt til år. Vi fandt alle de rekrutterede blev udført før 2005 eller efter 2010, og der var ingen undersøgelser mellem 2006 og 2009. Hans allel var 29,6% i undersøgelserne før 2005 og 33,0% efter 2010, hvilket var signifikant forskellige (P = 0,02 ). Dette kan være forårsaget af forskellige studiepopulation, og har brug for flere case-kontrol undersøgelser for at illustrere.

Som konklusion, vores metaanalyse tyder på, at

SULT1A1

Arg213His kan bidrage UADT kræftrisiko polymorfi . Som resultat blev beregnet ved prøvetagning statik og statistisk forskel er ikke det samme som klinisk forskel, kan resultatet anvendes til klinisk reference, ikke til klinisk diagnose af cancer. Yderligere detaljeret undersøgelse med større antal deltagere på verdensplan er nødvendig for at klarlægge, hvilken rolle denne polymorfi i kræftrisiko.

Støtte oplysninger

figur S1.

Forest plot på sammenhængen mellem

SULT1A1

Arg213His polymorfi og samlede kræftrisiko i dominerende model

doi:. 10,1371 /journal.pone.0106774.s001

(TIF)

Table S1. .

P-værdi på meta-regression i overordnede og brystkræft grupper

doi: 10,1371 /journal.pone.0106774.s002

(DOCX)

tabel S2.

Heterogenitet test efter udelade undersøgelser af Khvostova og Sun.

doi: 10,1371 /journal.pone.0106774.s003

(DOCX)

Tjekliste S1.

PRISMA 2009 Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0106774.s004

(DOC)

Udelukket liste S1.

Udelukket undersøgelser liste med grunde

doi:. 10,1371 /journal.pone.0106774.s005

(XLS)