PLoS ONE: Den Indflydelse af forskellige Fever Definitioner på forekomsten af ​​feber i Neutropeni Diagnosticeret i børn med kræft

Abstrakt

Baggrund

Temperaturen grænse definerer feber (TLDF) er baseret på knappe beviser. Denne undersøgelse havde til formål at bestemme hastigheden af ​​feber i neutropeni (FN) episoder desuden diagnosticeret med lavere versus standard TLDF.

Metoder

I et enkelt center ved hjælp af en høj TLDF (39,0 ° C tympaniske temperatur , Limit

Standard), blev pædiatriske patienter behandlet med kemoterapi for kræft observeret fremadrettet. Resultater af alle temperaturmålinger og CBCs blev registreret. Anvendelsen af ​​lavere TLDFs (Limit

Low, range, 37,5 ° C til 38,9 ° C) versus Grænse

Standard blev simuleret

i silicium

, hvilket resulterer i tre typer af FN: simultan FN, diagnosticeret på begge grænser inden for 1 time, tidligere FN, diagnosticeret 1 time tidligere på Limit

Lav; og yderligere FN, ikke diagnosticeret på Limit

Standard.

Resultater

I 39 patienter blev 8896 temperaturmålinger og 1873 CBCs registreret under 289 måneder af kemoterapi. Stort set anvender Grænse

Standard resulterede i 34 FN diagnoser. Den foruddefinerede relevant (≥15%) øgede FN sats blev nået på Limit

Lav 38,4 ° C, med alt 44 FN, 23 samtidige, 11 tidligere, og 10 ekstra (Poisson rate ratio

Yderligere /Standard, 0,29; 95% lavere tillid bundet, 0,16). Stort set anvende 37,5 ° C som Limit

Low medførte tidligere FN diagnose (median, 4,5 timer; 95% CI, 1,0 til 20.8), og til 53 yderligere FN diagnosticeret. I 51 (96%) af dem, var spontan udsat for forsinket kogning uden specifik behandling observeret i virkeligheden.

Konklusion

Lavere TLDFs ført til mange ekstra FN diagnoser, hvilket indebærer overbehandling fordi spontan udsat for forsinket kogning blev observeret i størstedel. Lavere TLDFs førte samt til relevant tidligere diagnosticering i et mindretal af FN episoder. Spørgsmålet om den høje TLDF er ikke kun effektiv, men også sikkert forbliver åben

Henvisning:. Ammann RA, Teuffel O, Agyeman P, Amport N, Leibundgut K (2015) Indflydelsen fra forskellige Fever Definitioner på sats for feber i Neutropeni diagnosticeret i børn med kræft. PLoS ONE 10 (2): e0117528. doi: 10,1371 /journal.pone.0117528

Academic Redaktør: Paul J. Galardy, Mayo Clinic, UNITED STATES

Modtaget: September 4, 2014 Accepteret: December 26, 2014; Publiceret: 11 feb 2015

Copyright: © 2015 Ammann et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Etiske og juridiske restriktioner forhindrer offentlig deling af data. Data kan rekvireres fra Thomas Riedel ([email protected]), Head, IRB, Ethikkommission der Universitätskinderkliniken, University of Bern, Institut of Pediatrics, Inselspital og fra Roland A. Ammann MD ([email protected]) , University of Bern, Institut of Pediatrics, Inselspital, Bern, Schweiz

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af en ubegrænset forskningsbevilling fra den schweiziske Cancer League (Grant nr KLS-2933-02-2012). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

feber i alvorlig kemoterapi-induceret neutropeni (herefter feber i neutropeni, FN), er den hyppigste potentielt dødbringende komplikation af behandling af patienter med kræft [1]. Trods dens kliniske betydning imidlertid, feber og dermed FN er ikke konsekvent defineret i pædiatrisk onkologi. En udbredt feber definition specifikt temperaturgrænser definerer feber (TLDF), omfatter en vedvarende temperatur ≥38.0 ° C, eller en enkelt temperatur ≥38.3 ° C [2] eller ≥38.5 ° C [3], men definitioner anvendt klinisk og i forskning intervallet fra 37,5 ° C til 39,0 ° C [3-6]. Denne brede vifte afspejler, at både en international konsensus om TLDF mangler [7], og at nationale konsensus-baserede politikker ufuldstændigt implementeres lokalt [3, 8].

TLDF dog påvirker direkte, om FN er diagnosticeret eller ej, normalt indebærer akut indlæggelse og intravenøs bredspektret antimikrobiel terapi som nuværende standard for pleje [7]. Den TLDF har således stor betydning for individuel patientbehandling, sundhedsrelateret livskvalitet, ressourceudnyttelse, omkostninger og potentielt behandlingsrelateret mortalitet [9-11]. Effektiviteten skal afvejes mod sikkerhed til bestemmelse af en ideel TLDF. En høj TLDF fremhæver effekt ved at undgå unødvendige FN diagnoser hos patienter uden relevante infektioner, der spontant vil defervesce (fig. 1) [6]. En lav TLDF fremhæver sikkerhed ved at undgå forsinkelser i FN diagnose og starten af ​​empirisk antimikrobiel behandling. Sådanne forsinkelser kan øge morbiditet og mortalitet hos patienter med bakteriel infektion [12]. Der er meget sparsomme beviser, hvordan man rationelt afgøre dette ideal TLDF. Til vores viden, er der ingen offentliggjorte eller igangværende prospektiv undersøgelse af effekten eller sikkerhed forskellige TLDFs i pædiatrisk eller voksen onkologi. En enkelt schweizisk to-center retrospektiv undersøgelse rapporteret ingen signifikant forskel i antallet af FN, og FN med bakteriæmi, mellem temperaturgrænser på 38,5 ° C og 39,0 ° C [6].

Baseret på den historisk etablerede kliniske anvendelse af en høj TLDF på 39,0 ° C i Bern [6], denne prospektive single-center studie havde til formål at vurdere effekten af ​​en høj TLDF ved at bestemme hastigheden af ​​yderligere FN diagnoser, når stort set sænke den. Dette mål blev nået.

Patienter og metoder

Study Design

Det var et prospektivt single-center observationsstudie. Interventionen, næsten sænke TLDF, og dens virkninger blev simuleret

i silicium

, dvs. ved hjælp af software på en pc, uden at ændre den rutinemæssige kliniske behandling af patienter. Undersøgelsen blev gennemført i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen. Før du starter patient periodisering blev protokollen godkendt af Institutional Review Board (Ethikkommission der Universitätskinderkliniken Bern) og registreret på www.clinicaltrials.com (NCT01683370). Patienter, hvis stand til at bedømme, og deres værger gav skriftligt informeret samtykke før studere indrejse.

Patienter

Patienter i alderen 1 til 17 år med kræft, der blev behandlet på Institut for Pediatrics, University of Bern, Inselspital, Bern, Schweiz, og som krævede kemoterapi for ≥2 måneder på tidspunktet for ansættelsen var støtteberettigede.

Patienterne var slukket undersøgelse, når informeret samtykke blev trukket tilbage, og når kemoterapi blev afsluttet (≥ 2 uger efter sidste dosis, og absolut neutrofiltal (ANC) . 0,5 G /L)

rutinemæssig klinisk ledelse, herunder FN

Patienterne blev behandlet med kemoterapi, herunder myeloablativ behandling efterfulgt af autolog perifer . blod stamcelletransplantation, eller multimodal terapi i overensstemmelse med internationalt etablerede protokoller

Temperatur blev altid målt i øret ved infrarøde tympaniske termometri hjælp af Braun ThermoScan 5 (IRT 4520, Braun GmbH, Kronberg, Tyskland; trin vises , 0,1 ° C, nøjagtighed ± 0,2 ° C, klinisk repeterbarhed, ± 0,14 ° C) [13, 14]. Alle forældre blev uddannet i brugen under indledende indlæggelse og ved undersøgelsens start.

I indlagte patienter, blev temperaturen målt rutinemæssigt to gange om dagen. Yderligere målinger blev foretaget, da feber blev mistænkt, samt før og under transfusioner og medicin kendt for potentielt fremkalde feber. For ambulante patienter, blev forældre instrueret til at måle temperatur, når de mistænkte feber. Hvis temperaturen var ≥39.0 ° C, eller i tilfælde af reduceret almentilstand eller andre problemer, forældre kaldte pædiatrisk onkologi afdeling. En nødsituation komplet blodtælling (CBC) blev bestilt, hvis den sidste CBC var ældre end 48 timer. Patienter med en ANC 0,5 g /l og i god almentilstand fik lov til at tage oral paracetamol for de næste 48 timer. Dem med en ANC ≤0.5 G /L eller i reduceret almentilstand blev set på skadestuen og normalt indlagt for FN.

FN blev diagnosticeret, når en patient havde feber i en periode med kemoterapi-induceret svær neutropeni. Feber blev defineret som et enkelt øre temperatur ≥39.0 ° C (Limit

Standard). Med stigende eller plateau temperatur, dette TLDF svarer til 39,1 ° C kernetemperatur, og til 38,4 ° C aksillær temperatur [13]. Svær neutropeni blev defineret som ANC ≤0.5 G /L, eller ≤1.0 G /L og forventes at falde. I virkeligheden, den behandlende læge var fri til at diagnosticere FN ved lavere temperaturer, hvis klinisk indiceret [2]. Ved diagnosticering af FN, blev patienterne indlagt og behandlet med empiriske intravenøse bredspektrede antibiotika, som regel ceftriaxon plus amikacin, plus antipyretika. Yderligere oplysninger i forvaltningen er blevet offentliggjort [6, 15].

Undersøgelse Specifikke procedurer

Deltagelse i dette observationsstudie påvirkede ikke nogen diagnostiske eller terapeutiske beslutninger. Forældrene blev instrueret i at notere resultaterne af temperaturmålinger klinisk angivet i indstillingen ambulant på papirblanketter

En erfaren pædiatrisk onkologi sygeplejerske (NA) udvindes oplysninger fra disse formularer og diagrammer patient:. Tid og resultater af temperaturmålinger og CBCs; antal nødopkald og CBCs udføres for feber; FN diagnoser; og kliniske forløb af FN. Disse oplysninger blev kontrolleret for plausibilitet og aftale med diagrammer af en pædiatrisk onkolog (R.A.A.) inden analyse.

Definitioner

Varigheden af ​​antimikrobiel terapi for FN defineres varigheden af ​​FN episoder. Genstart antimikrobiel terapi inden for 7 dage, og med vedvarende neutropeni blev anset for at tilhøre den samme FN episoden. Det i virkeligheden TLDF (Limit

Reality) blev defineret som den første temperatur ≥39.0 ° C, eller den højeste temperatur målt indtil påbegyndelsen af ​​antibiotika, hvis FN diagnosen blev stillet ved lavere temperaturer. Bivirkninger (AE) blev defineret som offentliggjort [15], og sporet videre til 7 dage efter slutningen af ​​FN.

Til analyse, Limit

Standard blev næsten erstattet af en lavere TLDF (Limit

Lav). Time

Tidligere blev defineret som forskellen i tid FN diagnose anvende Limit

Lav versus Limit

Standard. Tre typer af FN episoder blev differentieret (fig. 1). Først blev samtidig FN defineret af Time

Tidligere ≤1 time. For det andet blev tidligere FN defineret af Time

Tidligere 1 time og ≤168 timer, med fortsat neutropeni og fortsatte feber (temperatur målt mindst en gang ≥37.5 ° C hver 24 timer) under Time

Tidligere. For det tredje blev yderligere FN defineret som FN diagnosticeret anvende Limit

Lav, men ikke anvender Grænse

Standard.

Til analyse, den mindste forsinkelse mellem to nødopkald eller CBCs for feber blev antaget at være 48 timer. Hvis virtuelle CBCs kræves af Limit

Lav ikke sammenfaldende med CBCs udført, blev virtuelle ANCs beregnet under antagelse af lineære ændringer over tid, og at ANC var 17% af leukocyttallet (tidligere upublicerede data fra henvisning 15).

Statistik

på grund af ikke-normalfordelte data, median, interkvartile interval (IQR), og rækkevidde blev beregnet. Fishers eksakte test, den nøjagtige Wilcoxons rang sum test, og Kaplan-Meier-estimater med deres 95% konfidensinterval (CI) blev beregnet eventuelt [16]. Poisson satser med nøjagtig 95% CI blev beregnet. Bedøm forhold mellem supplerende og af tidligere versus standard FN diagnoser (RR

Tidlig /Std, RR

Tilføj /Std) blev beregnet, sammen med deres nøjagtige 95% lavere tillid bundet (LCB; nedre grænse for den nøjagtige 90% CI). Grænse

Low blev varieret mellem 39,0 ° C og 37,5 ° C [17].

På grund af manglende beviser for definitionen af ​​tidsfrister differentierende tidligere versus yderligere, og tidligere versus samtidig FN, svarende følsomhedsanalyser var udført. For fristen differentiere tidligere versus yderligere FN, analyser følsomhed brugt 72 timer og 999 timer i stedet for de 168 timer, der anvendes for de vigtigste analyse. For fristen differentiere tidligere versus samtidig FN, analyser følsomhed brugte 4 timer i stedet for en time, der anvendes i det primære analyse. Dette resulterede i en alt 5 (2 * 3-1) følsomhedsanalyser udover den vigtigste analyse.

I FN diagnosticeret i virkeligheden nedenfor Limit

Standard, antipyretika udelukker, at temperaturen stiger til Limit

Standard (fig. 1), hvilket ville føre til en overvurdering af yderligere FN-episoder. Denne potentielle forvridning blev undgået ved at kassere information om temperatur og CBC inden for 7 dage forud sådanne episoder før vigtigste analyse. Det kliniske forløb FN i virkeligheden, men blev beskrevet i den fulde datasæt, dvs. uden at kassere oplysninger om disse 7 dage perioder, for at undgå kunstig underrapportering af antimikrobiel terapi og AE i FN defineret af Limit

Lav, Prøve størrelse blev bestemt i en magt-analyse af 1000 gange tilfældige simulering på data fra 94 historiske patienter fra Bern med 177 FN i løbet af 81,7 år kemoterapi eksponeringstid [18]. Antages en stigning på 33% af FN sats ved at anvende Limit

Lav i stedet for Limit

Standard, 32 FN episoder defineret af Limit

Standard fandtes at nå 80% magt til at opdage en klinisk relevant stigning på ≥15 % i FN sats (95% LCB af RR

Tilføj /Std ≥0.15; α = 0,05)

i silicium

simulering af stort set anvender forskellige TLDFs blev udført i Excel. 2010 regneark og de statistiske analyser i

R 2.15.1

(R Foundation for Statistisk Computing, Wien, Østrig).

P

-værdier. 0,05 blev betragtet som signifikante

Resultater

Patienter

Denne undersøgelse var åben for rekruttering fra august 2012 til maj 2013. Af 40 egnede patienter, 39 deltog i undersøgelsen. Deres median alder ved ansættelsen var 7,4 år (spændvidde, 1,2-16,7), og 16 (41%) var piger. Diagnoser var akut lymfoblastisk leukæmi hos 18 (46%) patienter, akut myeloid leukæmi i 2 (5%), Non-Hodgkin lymfom i 2 (5%), centralnervesystem tumor i 5 (13%), og andre faste tumorer i 12 (31%). Fire (10%) patienter havde tilbagefald, og én (3%) en anden malignitet.

Kemoterapi, temperaturmålinger og CBC

Undersøgelsen blev lukket i august 2013, hvor periodisering mål på 32 FN episoder med feber ≥39.0 ° C (Limit

Reality ≥Limit

Standard) blev nået. Den kumulative kemoterapi eksponeringstid i 39 undersøgte patienter var 8799 dage (289 måneder), med en median på 199 dage per patient (interval, 63-366).

I løbet af denne tid, blev temperaturen registreret 8896 gange, med en median på 26 målinger per patient per måned (IQR, 8 til 53, range 0 til 237). Medianen temperatur målt var 37,1 ° C (IQR, 36,7 til 37.6, interval, 35,0 til 41.2), og 283 (3,2%) temperaturer var ≥39.0 ° C

Der var 1873 CBCs registreres, med en median. sats på 6 CBC per patient per måned (IQR, 4 til 8, interval 2 til 23). ANC var ≤0.5 G /L i 435 CBCs (23%), 0,5 til 1,0 g /l i 244 (13%), 1,0 G /L i 1032 (55%), og ukendte i 162 (9%) .

FN episoder diagnosticeret i Reality

i de 32 FN episoder diagnosticeret ved temperaturer ≥39.0 ° C, ANC var ≤0.5 G /L i 28 (88%) episoder, og 0,5 G /L, men ≤1.0 G /L og forventes at falde i fire (13%).

i løbet af undersøgelsen, 11 yderligere FN episoder, alle på en ANC ≤0.5 G /L, blev diagnosticeret ved lavere temperaturer (range, 38,0 ° C til 38,9 ° C) for forskellige kliniske årsager (steroid terapi for alle inden for 7 dage før FN, 4, AML, 2, andre, 5). Mand sex var hyppigere i FN episoder diagnosticerede. 39,0 ° C versus ≥39.0 ° C, mens andre egenskaber ved patienter, sygdom, temperaturmålinger før FN diagnose, og resultater var ikke signifikant forskellige (tabel 1)

i alt blev 43 (32 + 11) FN-episoder diagnosticeret i 20 af de 39 patienter (median antal pr patient, en, rækkevidde, 0 og 5), med en hastighed på 0,15 per måned af kemoterapi eksponeringstid (95% CI, 0,11 til 0,20),. Den mediane Limit

Reality var 39,1 ° C (interval, 38,0-40,2). I 35 episoder med temperaturmålinger optaget indenfor 24 timer før FN diagnose, medianen beregnede temperaturstigning forud FN diagnosen var 0,40 ° C pr time (IQR, 0,16-0,96, interval, 0,05-2,80).

To gange, FN blev ikke diagnosticeret og intravenøs empirisk antimikrobiel terapi blev ikke indledt trods feber ≥39.0 ° C under neutropeni. Begge patienter var i ALLE vedligeholdelsesbehandling, var blevet diagnosticeret med en øvre luftvejsinfektion med god almentilstand senest 24 timer før opfyldelsen FN kriterier, senere modtog oral antibiotika, med begivenhedsløs kliniske forløb.

Nødopkald og CBCs ved forskellige TLDFs

I virkeligheden blev der registreret 90 nødopkald til feber. Stort set anvende forskellige TLDFs, dette tal reduceret til 65 (72%) ved Limit

Standard, og steg til 108 for 38,5 ° C (120%), til 161 til 38,0 ° C (179%), og til 360 for 37,5 ° C (400%). I virkeligheden blev 59 nødsituationer CBCs for feber registreres. Stort set anvende forskellige TLDFs, dette tal reduceret til 30 (51%) ved Grænse

Standard, og steg til 55 for 38,5 ° C (93%), til 81 til 38,0 ° C (137%), og til 179 for 37,5 ° C (303%).

Diagnoser af FN på forskellige TLDFs

Stort set at anvende forskellige TLDFs, at antallet af episoder med feber (med eller uden neutropeni) steg fra 124 i Limit

Standard til 291 (235%) ved 38,5 ° C, til 604 (487%) ved 38,0 ° C, og til 1191 (960%) ved 37,5 ° C.

de 7 dage før de 11 FN episoder diagnosticeret på Limit

Reality Limit

Standard blev nu kasseret fra datasættet for de vigtigste analyse. Stort set anvender Grænse

Standard, 34 (43-11 + 2) FN episoder tilbage. Antallet af FN episoder diagnosticeret ved praktisk talt at anvende Limit

Low steg til 41 ved 38,5 ° C, til 54 ved 38,0 ° C, og til 87 ved 37,5 ° C (tabel 2, fig. 2).

foruddefineret klinisk relevant stigning på ≥15% i FN sats blev nået, da Limit

lav var 38,4 ° C, med 44 FN, 10 ekstra FN (RR

Tilføj /Std, 0,29 ;.. 95% LCB, 0,16), 23 samtidig, og 11 tidligere FN (tabel 2, figur 2)

i de 34 FN episoder defineret af Limit

Standard medianen Time

tidligere var 0,3 timer (95% CI, 0,0 til 1.5) på Limit

lav 38,5 ° C, 1,4 timer (0,8 til 8,0) ved 38,0 ° C, og 4,5 timer (1,0 til 20,8) ved 37,5 ° C (fig. 3) .

følsomhed analyser

i alt 5 følsomhedsanalyser, til Limit

lav af 38,4 ° C findes i de vigtigste analyse resultere i den foruddefinerede stigning på ≥15% i FN sats (95% LCB af RR

Tilføj /Std ≥0.15) uændret. Forholdet mellem supplerende versus tidlige FN diagnoser ved denne temperatur var 0,91 (10/11) i de vigtigste analyse, og varierede fra 0,82 (9/11) til 1,50 (12/8) i de forskellige følsomhedsanalyser (tabel 2). Begrænsning

Lav på og under hvilken dette forhold var altid ≥1 var 38,1 ° C i de vigtigste analyse, og varierede fra 37,8 ° C til 38,7 ° C i de forskellige følsomhedsanalyser (fig. 4).

Time E /A, frist differentiere tidligere versus yderligere FN. Time E /S, frist differentiere tidligere versus samtidig FN.

Bivirkninger

En AE blev rapporteret i 14 (41%) af de 34 (32 + 2) FN-episoder defineret af Limit

Standard, herunder bakteriæmi i 4 (12%), og en alvorlig medicinsk komplikation (SMC) i en (3% diagnostisk bronchoalveolær udskylning i intensiv afdeling for varizella zoster virus primoinfection med lungebetændelse, tabel 2) . Anvendelse Limit

Low 38,0 ° C blev en AE rapporteret i 8 af 18 tidligere FN episoder versus 6 af 16 samtidige FN episoder (44% versus 38%, p = 0,74). Samlet set blev der ikke fundet signifikante forskelle for AE, bakteriæmi, og SMC mellem tidligere og samtidige FN episoder anvender Limit

Lav 38,5 ° C, 38,0 ° C, og 37,5 ° C, men de tilsvarende 95% CIs, og dermed usikkerhed, var meget store.

klinisk kursus i reality

den kliniske forløb FN i virkeligheden blev analyseret i den fulde datasæt, dvs. uden at kassere oplysninger om de 7 dage forud de 11 FN episoder diagnosticeret på grænse

Reality Limit

Standard. Anvendelse Grænse

Lav 38,0 ° C, vil 65 FN episoder er blevet diagnosticeret i denne fuldt datasæt, dvs., 31 (65-34) flere FN episoder end at anvende Limit

Standard 39,0 ° C (tabel 3).

på grund af dårlige generelle præstation af patienterne havde en FN diagnose som indebærer empirisk intravenøs antimikrobiel terapi foretaget i 11 (43-32; 35%) af disse 31 ekstra FN i virkeligheden. AE blev rapporteret i fem af disse 11 FN episoder diagnosticeret ved temperatur under Limit

Standard: Den første patient havde en positiv blod kultur (

Moraxella catarrhalis

), herpes zoster, candidiasis i huden, og en bronchoalveolær lavage (negative resultater) blev udført i den pædiatriske intensiv afdeling. Den anden patient havde en øvre luftvejsinfektion med picornavirus påvises. Den tredje patient havde en positiv blod kultur (

Enterococcus faecium

). Den fjerde patient havde en positiv blod kultur (

Fusobacterium

sp.). Den femte patient havde en multifokal osteomyelitis, med

Campylobacter

sp. detekteret ved polymerasekædereaktion (tabel 3)

Oral antibiotika havde fået i 1. (3-2; 3%) af disse 31 yderligere FN, i hvilken en AE blev rapporteret (øvre luftveje infektion med begyndende lungebetændelse ). Ingen antimikrobiel terapi havde fået i de resterende 19 (19-0, 61%) af disse 31 ekstra FN, hvoraf alle havde en begivenhedsløs kliniske forløb uden AE (tabel 3)

Diskussion

resultaterne fra dette studie viser effekten af ​​en høj versus lav TLDF ved at reducere antallet af FN diagnoser, nødopkald, og CBCs udført for feber. Konkret næsten sænke TDLF fra 39,0 ° C til 38,4 ° C førte til en klinisk relevant stigning i FN diagnoser overstiger 15%. I virkeligheden var spontan udsat for forsinket kogning uden specifik behandling og uden AE observeret i de fleste af disse ekstra FN stort set diagnosticeret ved lavere TLDFs. Sænkning Grænse

Lav til omkring 38,0 ° C [2, 3] blev der observeret en støt stigning af nødopkald, nødsituation CBCs og FN diagnoser. Denne stigning blev stejlere, når Limit

Low blev sænket yderligere.

At reducere antallet af FN diagnoser er en udvidet version af risiko-tilpassede begrænsning behandling i diagnosticeret FN [7, 15, 19-21]. Mindre FN diagnoser indebærer færre akutte indlæggelser, mindre empiriske terapier med intravenøs antibiotika, mindre omkostninger og angiveligt en bedre livskvalitet for patienter [9-11, 22, 23].

Denne undersøgelse blev ikke designet til at vurdere sikkerhed en høj TLDF, men sikkerhed var indirekte og kun groft, anslået på tre måder. Først FN episoder diagnosticeret i virkeligheden nedenfor Limit

Standard blev registreret. Deres antal, en fjerdedel af alle FN, var ikke ubetydelig. Disse episoder afspejler, at den behandlende læge var fri til at diagnosticere FN ved temperaturer under Limit

Standard, hvis klinisk indiceret, som foreslået af gældende retningslinjer [2]. I næsten halvdelen af ​​disse FN-episoder diagnosticeret nedenfor Limit

Standard en AE blev rapporteret. Denne foruddefineret prioritering af klinisk indtryk over TLDF klart øger sikkerheden for den høje grænse

Standard anvendes. For det andet, forskellen i FN diagnose tid anvender Limit

Lav versus Limit

Standard, Time

Tidligere blev beregnet som en potentiel surrogat markør for sikkerhed. Tidligere diagnose indebærer tidligere start af empirisk antibiotikabehandling, hvilket igen kan reducere morbiditet og mortalitet hos patienter med bakteriel infektion [12]. Time

Tidligere var ikke-ubetydelig for mange FN episoder i en lang række TDLFs (fig. 3). Tilsvarende antallet af tidligere FN var samt ikke ubetydelig. Det var især højere end antallet af yderligere FN for TLDFs ≥38.2 ° C. Følsomhed analyser viste, at begge disse tal og dermed deres forhold er stærkt afhængig af de frister differentiere tidligere versus samtidig FN, og tidligere versus yderligere FN (tabel 2, fig. 4). For det tredje blev AE sammenlignet mellem tidligere og samtidige FN episoder anvender forskellige TLDFs. Ingen signifikante forskelle blev fundet for AE i almindelighed, for bakteriæmi, og for SMC, men disse sammenligninger var klart underdimensioneret. Tager disse tre fund sammen, kan en TLDF på 39,0 ° C som anvendt i Bern bevise usikker i større studier. Den omstændighed, at den behandlende læge var fri til at diagnosticere FN ved lavere temperaturer, hvis den kliniske undersøgelse indikerer, mindsker dette problem: I en fjerdedel af FN-episoder, blev diagnosen stillet uden-eller sandsynligvis før-Limit

Standard blev nået til klinisk grunde. Det faktum, at relevante AE blev påvist i næsten halvdelen (5 af 11) af disse episoder understreger den betydning, TLDFs, det være sig høj eller lav, må ikke anvendes som absolutte grænser forsømme andre kliniske fund.

Til vores viden er det første prospektive, selvom rent observationsstudie, undersøgelse af effekten af ​​at sænke TLDF på hastigheden af ​​FN i pædiatrisk eller voksen onkologi. Resultaterne klart modsiger den ulogisk konklusion ingen sammenhæng mellem TLDF og FN sats i det eneste retrospektiv undersøgelse i pædiatrisk onkologi [6]. Metodologiske svagheder synes at have ført til falsk negative resultater der.

Resultaterne af denne undersøgelse er baseret på et stort antal temperaturmålinger og CBCs prospektivt registreret. Denne undersøgelse har påberåbt sig den høje TLDF på 39,0 ° C anvendes i Bern. En omvendt design, dvs. næsten vurdere virkningen af ​​højere TLDFs i centre anvender lave eller mellemstore TLDFs er umuliggøres ved den rutinemæssige anvendelse af antipyretika efter FN diagnose. Dette indebar en enkelt center studie design, med dets potentielle iboende begrænsninger generaliserbarhed af resultater. I silicium simulation tilladt for en ikke-interventionsforsøg. Sammen med en dedikeret PI og forskning sygeplejerske, begge kendt af alle patienter og forældre fra klinisk rutine, har disse aspekter ført til nær perfekt periodisering sats, der står i skarp kontrast seneste rapporter om støttende pleje studier i pædiatrisk onkologi [24]. I indstillingen ambulante, undersøgelsen har påberåbt sig indberetning af temperaturmålinger fra forældrene. Ufuldstændig indberetning kan have ført til undervurderet satser for både ekstra og forsinkede FN diagnose anvende Limit

Low, kan dette undgås ved hjælp af temperatur måleudstyr, der automatisk lagrer tidsstemplede resultater.

Som konklusion, denne undersøgelse viste, at en høj TLDF på 39,0 ° C er effektiv via reduktion FN diagnoser. Sænkning af TLDF til 38,4 ° C, og yderligere til 38,0 ° C [2, 3] førte til en relevant antal yderligere FN diagnoser, hvilket indebærer overbehandling i de fleste af dem, fordi spontan udsat for forsinket kogning iagttoges i virkeligheden. Men det ville også have ført til tidligere diagnosticering og dermed tidligere initiering af behandling, i de fleste episoder. Spørgsmålet, om en høj TLDF er sikkert forbliver åben. Før klinisk anvendelse af denne høje TLDF i andre centre imidlertid spørgsmålet om sikkerhed skal pålideligt besvares. Selv et lille fald i sikkerhed, med dens konsekvenser for sygelighed og dødelighed, vil skulle forsigtigt afvejes mod en relevant fald i indlæggelser og antimikrobiel terapi. Baseret på resultaterne af denne undersøgelse, en stor randomiseret kontrolleret multicenterstudie tilstrækkeligt strøm til at besvare dette sikkerheden spørgsmål er i øjeblikket under udvikling

Tak

Vi takker alle patienter og forældre til undersøgelse deltagelse.; og Eveline Stutz-Grunder, MD, for kritisk kommentere en tidligere version af manuskriptet.