PLoS ONE: Kemisk Biologi Drug Sensitivity Screen Identificerer Sunitinib som Synergistisk Agent med Disulfiram i Prostata Cancer Cells

Abstrakt

Baggrund

Aktuelle behandlingsmuligheder for castration- og behandling-resistent prostatacancer er begrænsede og er desperat behov nye metoder. Vore nylige resultater fra en systematisk kemisk biologi følsomhed skærm dækker de fleste kendte lægemidler og lægemiddel-lignende molekyler viste, at aldehyddehydrogenase inhibitor disulfiram er en af ​​de mest potente cancerspecifikke inhibitorer af prostatakræft cellevækst, herunder TMPRSS2-ERG fusion positive kræftformer. Men resultaterne viste, at disulfiram alene ikke blokere tumorvækst

in vivo

eller inducerer apoptose

in vitro

, hvilket indikerer, at kombinatoriske metoder kan være nødvendige for at styrke de antineoplastiske virkninger.

Metoder og Resultater

i denne undersøgelse, vi udnyttet en kemisk biologi narkotika følsomhed skærmen for at udforske disulfiram mekanistiske detaljer og identificere forbindelser forstærke effekten af ​​disulfiram i TMPRSS2-ERG fusion positive prostata kræftceller. I alt blev 3357 forbindelser, herunder de nuværende kemoterapeutiske midler samt lægemiddellignende små molekylære forbindelser screenet alene og i kombination med disulfiram. Interessant nok viste resultaterne, at androgene og antioxiderende virkning antagoniserede disulfiram virkning henviser inhibitorer af receptortyrosinkinase, proteasom, topoisomerase II, glucosylceramidsyntase eller cellecyklus var blandt forbindelser sensibiliserende prostatacancerceller til disulfiram. Kombinationen af ​​disulfiram og et antiangiogenisk middel sunitinib blev undersøgt mere detaljeret, da begge er allerede i klinisk anvendelse i mennesker. Disulfiram-sunitinib kombination induceret apoptose og reduceret androgen receptor protein-ekspression mere end nogen af ​​forbindelserne alene. Desuden kombinatorisk eksponering reduceret metastatiske egenskaber såsom cellemigration og 3D celleinvasion samt induceret epitheldifferentiering vist som forhøjet E-cadherin ekspression.

Konklusioner

Tilsammen vores resultater foreslår hidtil ukendte kombinatorisk tilgange til at inhibere prostatakræft cellevækst. Disulfiram-sunitinib kombination blev identificeret som en af ​​de potente synergistiske tilgange. Da sunitinib alene er blevet rapporteret at mangle effekt i prostatakræft kliniske forsøg, vores resultater giver et rationale for ny kombinatorisk tilgang til at målrette prostatakræft mere effektivt

Henvisning:. Ketola K, Kallioniemi O, Iljin K (2012) Kemisk Biologi Drug Sensitivity Screen Identificerer Sunitinib som Synergistisk Agent med Disulfiram i prostatacancerceller. PLoS ONE 7 (12): e51470. doi: 10,1371 /journal.pone.0051470

Redaktør: Jun Liu, Johns Hopkins School of Medicine, USA

Modtaget: Maj 29, 2012; Accepteret: November 6, 2012; Udgivet: 12. december, 2012