PLoS ONE: Den DBP Fænotype Gc-1f /Gc-1f er forbundet med nedsat risiko for kræft. Den Tromsø Undersøgelse

Abstrakt

Baggrund og Formål

Ud over sin rolle som transport protein, kan D-vitamin bindende protein (DBP) også påvirke lipid metabolisme, inflammation og carcinogenese. Der er tre almindelige varianter af DBP, Gc1s (1s), Gc1f (1f), GC2 (2) som medfører seks fælles fænotyper (1s /1s, 1s /1f, 1s /2, 1f /1f, 1f /2, og 2/2). Disse fænotyper kan identificeres ved genotype for de to enkelt-polymorfier rs7041 og rs4588 i GC-genet. DBP varianter har forskellige bindende koefficienter for vitamin D metabolitter, og derfor kan der være vigtige relationer mellem DBP fænotyper og sundhed.

Metoder

DNA blev fremstillet fra forsøgspersoner, der deltog i den fjerde undersøgelse af Tromsø Undersøgelse i 1994-1995, og som blev registreret endpoints myokardieinfarkt (MI), type 2-diabetes (T2DM), kræft eller død samt en tilfældigt udvalgt kontrolgruppe. De endpoint registre var fuldstændig op til 2010- 2013. Genotypebestemmelse blev udført for rs7041 og rs4588 og serum 25-hydroxyvitamin D (25 (OH) D) blev målt.

Resultater

Genotypning for rs7041 og rs4588 blev udført med succes i 11 704 individer. Blandt disse blev 1660 registreret hændelse MI, 958 med T2DM, 2410 med kræft og 4318 var døde. Forsøgspersoner med DBP fænotype 1f /1f havde 23-26% reduceret risiko for hændelse kræft i forhold til de 1s /1s og 2/2 fænotyper (P 0,02, Cox regression med køn som kovariat). Forskelle i serum 25 (OH) D-niveauer kunne ikke forklare den tilsyneladende kræft beskyttende effekt af DBP varianten 1f. Ud over kræft og 25 (OH) D, der var signifikante sammenhænge mellem DBP fænotype og legemshøjde, hip omkreds og serum calcium.

Konklusion

Der er vigtige biologiske forskelle mellem den fælles DBP fænotyper. Hvis forholdet mellem DBP varianten 1f og kræft er bekræftet i andre undersøgelser, kan bestemmelse af DBP fænotype har klinisk betydning

Henvisning:. Jorde R, Schirmer H, Wilsgaard T, Bøgeberg Mathiesen E, Njølstad I, Lochen ML, et al. (2015) Den DBP Fænotype Gc-1f /Gc-1f er forbundet med nedsat risiko for kræft. Den Tromsø Study. PLoS ONE 10 (5): e0126359. doi: 10,1371 /journal.pone.0126359

Academic Redaktør: Andrzej T. Slominski, University of Alabama i Birmingham, UNITED STATES

Modtaget: Januar 23, 2015; Accepteret: April 1, 2015; Udgivet: 18 maj, 2015

Copyright: © 2015 Jorde et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Juridiske restriktioner er pålagt dataene. Derfor er denne data er ikke i stand til at blive delt offentligt. Alle er velkommen til at gælde for Tromsø studiet for data, via linket (på engelsk): https://tromsoundersokelsen.uit.no/tromso. Der detaljerede oplysninger er givet om, hvordan man ansøger om data, er alle tilgængelige variabler beskrevet, at antallet af deltagere, antal manglende værdier, osv

Finansiering: Den foreliggende undersøgelse blev støttet af tilskud fra The North Norway Regional Health Authority (https://www.helse-nord.no), den norske Diabetes Association (https://www.diabetes.no), uit den arktiske University Norge (https://www.uit.no) og forskningsrådet Norge (https://www.forskningsradet.no). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet,

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Indledning

D-vitamin-bindende protein (DBP) er en α

2-globulin, der fungerer som et bærerprotein for vitamin D og dets metabolitter. Det blev oprindeligt kendt som koncernen-specifik komponent (Gc-globulin), og er kodet af

GC

gen på kromosom 4q12-q13 [1]. I cirkulationen omkring 85% – 90% af 25-hydroxyvitamin D (25 (OH) D), metabolitten anvendes til at evaluere en subject’s vitamin D status, og 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25 (OH)

2D), den aktive form af vitamin D, er bundet til DBP. En betydelig mængde også bundet til albumin og mindre end 1% af 25 (OH) D og 1,25 (OH)

2D cirkulerer i blodbanen frit [2]. Der er en række varianter af DBP som kan skelnes ved deres elektroforetiske mønster migration af hvilke tre varianter Gc1f (1f), Gc1s (1s) og GC2 (2) er almindelige [3]. Disse tre varianter er forårsaget af to enkelt nukleotid polymorfier (SNP) i

GC

gen, rs7041 og rs4588, og resultere i seks fælles DBP fænotyper (1s /1s, 1s /1f, 1s /2, 1f /1f, 1f /2, og 2/2) [4]. De tre DBP varianter har forskellig affinitet for 25 (OH) D og 1,25 (OH)

2D, og ​​følgelig er mængden af ​​fri D-vitaminmetabolit afhænger ikke kun af mængden af ​​DBP og albumin, men også på DBP fænotype [5].

Udover dens betydning for knogle sundhed, er vitamin D blevet tilskrevet en række andre funktioner og lavt serum 25 (OH) D er associeret med sygdomme som cancer, kardiovaskulær sygdom (CVD) og diabetes [6]. Der har for nylig været en interesse i, om den frie form af 25 (OH) D er en bedre indikator for D-vitaminstatus end alt 25 (OH) D, som normalt måles [4]. Der er således rapporter om, at den frie eller biotilgængelige form af 25 (OH) D korrelerer bedre med knogletæthed end alt 25 (OH) D [7, 8], og hvis dette også gælder for andre effekter af D-vitamin, så DBP fænotype ville opnå en endnu vigtigere rolle i forskning i D-vitamin relaterede sundhed.

DBP har også funktioner uden D-vitamin stofskifte. DBP er bærer af mættede og umættede frie fedtsyrer og kan derfor være involveret i lipidmetabolisme [9]; DBP binder actin med høj affinitet og er afgørende i forebyggelsen actinpolymerisation når actin frigives under vævsbeskadigelse [10]; DBP spiller en rolle i inflammation reaktion, da det forøger virkningen af ​​komplement afledt C5a på neutrofile og makrofag kemotaxi [11]; og endelig kan en deglycosyleret form af DBP fungere som en makrofag aktivator (DBP-MAF), som kan påvirke ikke kun fagocytisk og tumordræbende aktivitet, men også osteoklastdifferentiering [12, 13]. I høj grad disse virkninger påvirkes ikke blot af størrelsen af ​​DBP, men også af DBP varianter [14]. Forskelle i de DBP fænotyper kan derfor være vigtigt for sundheden gennem flere mekanismer, og det er ingen overraskelse, at der er en række publikationer om forbindelserne mellem DBP og forskellige sygdomme; Men resultaterne er tvetydige [15, 16].

I Tromsø, en by i det nordlige Norge, er blevet udført gentagne populationsbaserede sundhedsundersøgelser på 6-7 år intervaller siden 1974 [17]. I fjerde undersøgelse udført i 1994-1995, blev blodprøver til forberedelse af DNA indsamlet tæt på 27 000 emner og genotypning for DBP udført i 11 704 individer. Deltagerne er blevet fulgt op med registrering af hændelsen myokardieinfarkt (MI), type 2-diabetes (T2DM), kræft og død, og derfor havde vi mulighed for at teste, om DBP genotyper er relateret til disse hårde endpoints samt antropometriske foranstaltninger og CVD risikofaktorer i en stor kohorte.

Materialer og metoder

den Tromsø Study

Tromsø Study er en langsgående populationsbaseret sundhed undersøgelse foretaget af uit Arktis University of Norway. Deltagerne er indbyggerne i kommunen i Tromsø, som er den største by i Nordnorge beliggende ved 69 ° N med en nuværende befolkning på 72 000 emner. Den fjerde undersøgelse blev udført i 1994-1995 ( “Tromsø 4”), og 27 158 forsøgspersoner deltog. Udformningen af ​​Tromsø Study er blevet beskrevet detaljeret af Jacobsen et al. [18].

Målinger

I Tromsø 4 deltagerne udfyldt spørgeskemaer om sygehistorie, herunder rygevaner og antihypertensiv medicin. Blodtryk, højde og vægt blev målt i alle og hofte og taljemål i en undergruppe; ikke-fastende blodprøver blev analyseret fortløbende for serum-calcium, total kolesterol, high-density lipoprotein (HDL) kolesterol og triglycerider i alle fag; og HbA

1c og serum parathyreoideahormon (PTH) i undergrupper som tidligere beskrevet [19].

Sera blev opbevaret ved -70 ° C, og efter en median opbevaringstid på 13 år, optøet i marts 2008 og analyseret for 25 (OH) D i en undergruppe ved hjælp af en automatiseret klinisk kemi analysator (Modular E170, Roche Diagnostics, Mannheim, Tyskland). Denne analyse overvurderer serum 25 (OH) D i rygere [20], og serum 25 (OH) D niveauer er derfor vist for ikke-rygere.

DNA blev fremstillet ud fra blodpropper lagret på nationalt CONOR (kohorte Norge) biobank, placeret på jagt /NTNU biobank i Levanger. For at bestemme de tre fælles DBP varianter (1f, 1s og 2), vi genotypede emnerne for rs7041 og rs4588. Den genotypebestemmelse blev udført af KBioscience (https://www.kbioscience.co.uk) ved hjælp KBioscience Competitive allel-specifik PCR genotypebestemmelse-systemet [19].

Valg af fag og definition af endpoints

udvælgelsen af ​​emner for de genetiske undersøgelser er blevet beskrevet i detaljer tidligere [19]. Kort sagt, blev forsøgspersonerne primært udvalgt til evaluering af genetiske polymorfier og kliniske endpoints, hvor der er flere registre i Tromsø undersøgelse, herunder MI, T2DM, slagtilfælde, hofte og radiale frakturer; desuden oplysninger om kræft og død er tilgængelig fra nationale registre. Da alle disse endepunkter var af potentiel interesse for genetiske polymorfier, og begrænsede midler tillod ikke genetiske analyser af hele Tromsø Study kohorte blev en sag kohorte design anvendes med tilfældigt udvalgte kontroller fra hele kohorten, der deltog Tromsø 4 [21] . Derfor genotypning blev udført i alle fag indgår i endpoint registrerer samt de tilfældigt udvalgte kontroller.

Definitionerne af de kliniske endpoints MI, T2DM, har kræft og død endpoints blevet beskrevet i detaljer [19]. Kort sagt, var mulige tilfælde af type 2-diabetes og MI identificeret ved kobling af den fjerde undersøgelse deltagerlisten til Universitetshospitalet i Nordnorge digital udledning diagnose registreringsdatabasen. Hospitalet journal blev derefter hentet til tilfælde validering. Desuden blev en systematisk manuel og elektronisk søgning på alle deltagere registreret med hjerte-kar-diagnosekoder udført. De T2DM og MI endepunkter var inkluderet indtil udgangen af ​​2011, men helt opdateret til slutningen af ​​2010. Oplysninger om forekomsten af ​​kræft og kræft placering blev hentet fra Cancerregisteret Norges opdateret indtil udgangen af ​​2010. Oplysninger om døden blev opnået fra dødsårsager Registry, og oplysninger om at flytte ud af Tromsø-området og udvandring fra Norge blev opnået fra den norske Justitskontor Vital Statistics opdateret indtil 18 januar 2013.

statistiske analyser

Fordeling af de kontinuerlige variabler blev evalueret for skævhed og kurtosis og visuel inspektion af histogrammer og fundet normal bortset triglycerider og HbA

1c, som blev normaliseret ved log transformation før anvendelse i de statistiske analyser. Antages det, at der lettest ville opdages forskelle mellem fænotyper mellem de tre homozygote varianter (1s /1s, 1f /1f, 2/2), disse blev primært sammenlignet ved anvendelse af ANOVA med Bonferroni korrektion for multiple test. Tendenser på tværs fænotyper (f.eks to homozygote fænotyper og deres tilsvarende heterozygote fænotype) blev evalueret med lineær regression med køn som kovariat.

Forholdet mellem endepunkterne (MI, T2DM, kræft, død) og DBP fænotype blev oprindeligt evalueret med Chi-square test, og efterfølgende med Cox regression med køn som kovariat. Observationen tid blev sat fra datoen for fremmøde i Tromsø 4, og derfor kun hændelse endepunkter blev inkluderet. Dem med endepunkter før Tromsø 4 blev udelukket fra analyserne. For disse analyser den foruddefinerede kontrol kohorten blev brugt som kontrol for individer med en bestemt effektparameter (tilfælde). Da denne kontrol kohorte tilfældigt blev udvalgt fra hele Tromsø 4 kohorte, det omfattede også et betydeligt antal patienter med en eller flere endpoints. Ved analyse af en given virkning, blev forsøgspersonerne i kontrolgruppen kohorte med den specifikke endpoint flyttet til sagen gruppen (som kun omfattede patienter med den specifikke endepunkt). Derfor er størrelsen af ​​kontrol kohorten varieres afhængig endpoint pågældende.

Dataene er vist som middel ± SD. Alle tests blev udført to-sidet, og en P-værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Etik

Det regionale udvalg for medicin og sundhed Etik, REK Nord godkendte undersøgelsen (REK Nord, henvisning 2010 /2913-4). Kun deltagere med gyldige skriftligt informeret samtykke blev inkluderet. Undersøgelsen blev registreret på ClinicalTrials.gov (NCT01395303).

Resultater

Genotypning blev udført i 12 029 forsøgspersoner, med succes i rs7041 i 11 834 individer, og for rs4588 i 11 762, der gør det muligt fænotypebestemmelse for DBP i 11 704 individer. Kendetegnene for de emner i relation til DBP fænotype er vist i tabel 1.

Når man sammenligner homozygote (1s /1s, 1f /1f, 2/2) ved hjælp af ANOVA med Bonferroni korrektion for flere analyser den 1f /1f havde signifikant lavere legemshøjde end 1s /1s (P = 0,004); 1s /1s havde signifikant lavere serum calcium end 1f /1f (P = 0,002) og 2/2 (P = 0,031); 1f /1f havde signifikant højere hofte omkreds og lavere talje /hofte ratio (HWR) end 2/2 (P 0,05); og 2/2 signifikant lavere serum 25 (OH) D end 1s /1s og 1f /1f (P 0,001). (tabel 1)

Hvis disse væsentlige forskelle mellem de homozygote fænotyper var reel og ikke blot skyldes tilfældigheder, ville man forvente, at de tilsvarende heterozygote ville have middelværdier i mellem; og at der ville være en betydelig lineære tendenser på tværs af fænotyper. Dette var tilfældet for højden (fænotyper 1f /1f, 1f /1s, 1s /1s, standardiserede beta (beta) 0,035, P 0,001), serum calcium (fænotyper 1f /1f, 1f /1s, 1s /1s; P – 0,039, P 0,01; fænotyper 1s /1s, 1s /2, 2/2, Ø = 0,026, P 0,05), hofte omkreds og HWR (fænotyper 1f /1f, 1f /2, 2/2; Ø = -0,78 (P 0,01) og β = 0,049 (P 0,05), henholdsvis), og for serum 25 (OH) D (fænotyper 1s /1S, 1s /2, 2/2 og 1f /1f, 1f /2 , 2/2; β = -0,131 (P 0,001) og β = -0,09 (P 0,001), henholdsvis). Da der var lidt flere kvinder i 1f /1f gruppe end de to andre grupper, blev køn indgår som kovariat i ovenstående lineære regressionsmodeller. Analyserne blev også gjort sex-specifikke og resultaterne er vist i tabel 2. I begge køn de statistisk signifikante forskelle varet i serum 25 (OH) D, i kvinder i højde og i mænd for serumcalcium (tabel 2). Med hensyn til højden hos kvinder, blev forskellen mellem den 1f /1f og de to andre homozygote grupper ses både hos kvinder over og under 50 år (data ikke vist).

Kliniske endepunkter

antallet af forsøgspersoner med hændelsen endpoints MI, T2DM, kræft (herunder undertyper kolorektal, lunge-, bryst- og prostatakræft) og død er vist i tabel 3. Brug den samme fremgangsmåde som for de kontinuerlige variabler og sammenligne tre homozygote fænotyper, de var signifikant forskellige med hensyn til det samlede antal af kræft (Chi-square test, P = 0,024), men ikke med hensyn til MI, T2DM eller død. Er antallet af al kræft var således bemærkelsesværdigt lavere i 1f /1f gruppe end de to andre homozygote grupper. For at udforske dette yderligere, de 1f /1f, 1s /1s, 2/2 grupper, den 1f /1f, 1f /2, 2/2 grupper, de 1f /1f, 1f /1s, 1s /1s grupper, 1s /1s, 1s /2, 2/2 grupper samt tre allel score grupperne defineret ved en “beskyttelse” score (0-2) baseret på antallet af 1f alleler (under antagelse af en cancer beskyttende virkning af denne allel), blev sammenlignet med Cox regression herunder køn som kovariat. I analysen af ​​allelen score gruppen, personer med to 1f alleler havde en 23% reduceret forekomst af kræft sammenlignet med referencegruppen uden 1f allel (hazard ratio 0,77, 95% CI 0,62-0,95, P = 0,016); inden for gruppen med kun homozygot Fænotypers DBP den 1f /1f homozygot havde en 26% reduceret risiko i forhold til 2/2 (ref) homozygot (hazard ratio 0,74, 95% CI 0,59-0,93, P = 0,008); inden for 1f /1f, 1f /1s, 1s /1s grupper DBP fænotype 1f /1f havde en 23% reduceret risiko i forhold til henvisningen fænotype 1s /1s (hazard ratio 0,77, 95% CI 0,69-0,85, P = 0,016 ); mens de andre sammenligninger viste ikke statistisk signifikante forskelle (tabel 4).

Diskussion

I den foreliggende undersøgelse har vi fundet signifikante relationer mellem DBP fænotype og legemshøjde, hofte omkreds, serum calcium, serum 25 (OH) D og forekomsten af ​​kræft, mens ingen signifikante associationer blev fundet med MI, T2DM, død og CVD risikofaktorer body mass index (BMI), lipider, blodtryk og HbA

1c.

Vi målte totale og ikke ioniseret eller albumin justeres calcium, således, foreningen med serumcalcium kunne simpelthen skyldes co-variation med serumalbumin, eftersom generne for DBP og albumin er tæt sammen [ ,,,0],22]. Associationen med højden blev fundet i kun kvinder, med en forskel på ~ 1 cm mellem dem med 1f /1f fænotype og de andre to homozygote fænotyper. Denne forskel blev set i både unge og ældre kvinder, og er en betydelig højdeforskel som virkningen størrelsen af ​​de enkelte SNPs forbundet med højden varierer fra 0,2 til 0,5 cm pr allel i de fleste analyser [23]. I betragtning af sammenhængen mellem D-vitamin og skelet sundhed denne effekt er biologisk plausibelt, og, hvis bekræftet i andre undersøgelser, kunne give vigtige biologiske oplysninger, da legemshøjde er blevet forbundet med flere kræftformer [24], CVD [25], samt dødelighed [ ,,,0],26].

Sammenhængen med serum 25 (OH) D var som beskrevet af andre [27] med gennemsnitlige niveauer for de DBP fænotyper spænder fra 46,9 til 55,4 nmol /l. Der var imidlertid ingen forbindelser mellem DBP fænotyper og serum-PTH, som er en forholdsvis følsom parameter for vitamin Ds biologisk virkning. Der var heller ikke nogen forbindelse med risikofaktorer forbundet med serum 25 (OH) D som BMI, blodtryk, lipider og HbA

1c, muligvis fordi disse relationer er ikke kausale, eller forskelle i serum 25 (OH) D niveauer mellem DBP fænotyper var for lille til at have klinisk betydning, eller blev opvejet af tilsvarende forskelle i bindende koefficienter for 25 (OH) D. Således 1s /1s og 1f /1f fænotyper, som havde den højeste serum 25 (OH) D niveauer, har bindende koefficienter for 25 (OH) D på 6 x 10

8 og 11,2 x 10

8, henholdsvis, mens fænotypen 2/2, der har den laveste gennemsnitlige serum 25 (OH) D-niveau, har en bindende koefficient på kun 3,6 x 10

8 [5]. Følgelig kan den frie fraktion af 25 (OH) D, der er blevet foreslået at være det biologisk aktive on [4], må ikke afvige meget mellem DBP fænotyper.

Det vigtigste fund i undersøgelsen var associering mellem DBP fænotyper og cancer, hvor 1f variant syntes at have en cancer beskyttende virkning. Dette blev vist både ved brug af en allel score, når man sammenligner de tre homozygote fænotyper, og når man sammenligner 1f /1f, 1s /1s og deres tilsvarende heterozygote fænotype. Effekten var betydelig med en reduktion i forekomsten af ​​kræft relateret til 1f allel ~ 25%.

I teorien kan denne relation være medieret af virkningen af ​​DBP på vitamin D-metabolisme, da der er en række indikationer, der D-vitamin kan spille en rolle i carcinogenese; både fra observationsstudier, hvor højere serum 25 (OH) D niveauer er forbundet med lavere forekomst af kræft samt en bedre prognose, når diagnosticeret [28]; fra in vitro-forsøg, hvor 1,25 (OH)

2D modulerer malign celleproliferation [29]; og for nylig selv fra en Mendelsk randomisering analyse, hvor individer med SNPs forbundet med lav serum 25 (OH) D niveauer havde højere kræft dødelighed [30]. Men en effekt på forebyggelse af kræft ved D-vitamin har hidtil ikke overbevisende påvist, i interventionsstudier [31], og en årsagssammenhæng mellem D-vitaminmangel og kræft stadig mangler at blive bevist. Da den 1f /1f fænotype havde den højeste bindende koefficient for 25 (OH) D, 1f /1f var nok ikke den fænotype med de højeste niveauer af frie eller biotilgængelige vitamin D metabolitter. Men vitamin D-metabolitter ikke kun ind i cellerne i deres frie form. I de proximale tubuliceller der er endocytiske receptorer, megalin og cubilin, at opsuge DBP-vitamin D-kompleks til efterfølgende intracellulær omdannelse af 25 (OH) D til 1,25 (OH)

2D [32]. I teorien effekten af ​​denne absorption kunne afhænge af DBP fænotype, og hvis disse eller lignende receptor er til stede i andet end tubuliceller [33], dette kunne forklare forskelle relateret til DBP fænotyper.

En alternativ forklaring på relation til kræft kunne være makrofagen-aktiverende virkning af delvist deglycosyleret DBP (DBP-MAF) [34, 35]. Denne forbindelse kan inhibere proliferation af cancerceller som blev vist i en undersøgelse af Thyer et al. hvor DBP-MAF-stimulerede makrofager fandtes at angribe humane brystcancerceller, inducerer deres apoptose og i sidste ende phagocytize dem [36]. Og desuden, og yderst relevante for vores undersøgelse, Nagasawa et al. har fundet aktiviteten af ​​DBP-MAF at være højest i 1f /1f fænotype [14], den fænotype, i vores undersøgelse viste sig at være kræft beskyttende.

Sammenhængen mellem DBP fænotyper (eller enkelte SNPs i

GC

gen) og kræft er for nylig blevet revideret af Speeckaert et al. og af Malik et al. [15, 16]. Selv om flere signifikante sammenhænge er blevet rapporteret, synes der ikke at være nogen konsekvent mønster som illustreret ved forhøjet risiko for gastrointestinal cancer associeret med 2/2 fænotypen [37], hvorimod denne fænotype syntes at have en beskyttende virkning med hensyn til brystkræft [38] .

Ud over kræft vi også vurderet forholdet mellem DBP fænotyper og MI, T2DM og død, uden at finde nogen væsentlige foreninger. Selv om sådanne relationer ikke kan udelukkes, er det, i betragtning af det store antal personer med endpoints i vores undersøgelse, meget usandsynligt, at klinisk vigtige relationer var forpasset.

Vores undersøgelse har flere svagheder. Vi har ikke måle serum DBP niveauer, som er blevet rapporteret til at være forskellige i forhold til DBP fænotype [39], og heller ikke gjorde vi evaluere effekten af ​​DBP fænotyper i kombination med andre genetiske eller miljømæssige faktorer, som kunne have oplyst yderligere effekter [40 ]. Vi har ikke måle den frie fraktion af serum 25 (OH) D, som kunne have været af betydning for vurdering kræftrisiko og D-vitamin, og heller ikke kunne vi beregne denne gratis fraktion som vi ikke måle serum DBP. Vores undersøgelse har også styrker; Vi havde en stor undersøgelse kohorte og havde omhyggeligt indsamlet og kontrolleret kliniske endpoints. Og vigtigst, vores fund af en cancer beskyttende effekt af fænotype 1f /1f kunne have en plausibel biologisk forklaring af effekten på makrofag aktivering af DBP-MAF sammensatte.

Som konklusion, vi har fundet DBP fænotype 1f /1f at være forbundet med en nedsat risiko for kræft. Hvis dette bekræftes i andre undersøgelser, kunne bestemmelse af DBP fænotype vise sig at være af klinisk betydning.

Tak

Vi står i gæld til National Health Screening service for deres deltagelse i indsamling af data i Tromsø Study.