Abstrakt
HOXB13
missense mutation G84E (rs138213197) er forbundet med øget risiko for prostatakræft, men det nuværende skøn over øget risiko har en bred konfidensinterval (bredde på 95% konfidensinterval (CI) 200 gange), så det punkt estimat af 20 gange øget risiko kunne være vildledende. Befolkning-baserede familie undersøgelser kan være mere informative til at anslå risikoen for sjældne varianter, derfor, vi screenet for mutationer i en australsk population-baserede serier af tidlig debut sager prostatacancer (probander). Vi fandt, at 19 ud af 1384 (1,4%) probander bar missense mutation, og af disse seks (32%) havde en familie historie af prostatakræft. Vi testede de 22 pårørende til luftfartsselskaber diagnosticeret 1998-2008 for hvem vi havde en DNA-prøve, og fundet syv flere luftfartsselskaber og en obligat luftfartsselskab. Den aldersspecifikke incidens for transportvirksomheder blev anslået til at være, i gennemsnit 16,4 (95% CI 2.5-107.2) gange, at for befolkningen over den tidsramme, hvor de pårørende var i fare før baseline. Vi derefter estimeret alder og fødsel år-specifik kumulative risiko for prostatakræft (penetrans) for luftfartsselskaber. For eksempel penetrans en upåvirket mandlig luftfartsselskab født i 1950 var 19% (95% CI 5-46%) ved alder 60 år, 44% (95% CI 18-74%) i en alder af 70 år og 60% (95 % CI 30-85%) ved alder 80 år. Vores undersøgelse har givet en population-baserede skøn over den gennemsnitlige risiko for prostatakræft for
HOXB13
missense mutation G84E luftfartsselskaber, der kan bruges til at vejlede klinisk praksis og forskning. Denne undersøgelse har også vist, at flertallet af arvelige prostatakræft grund af
HOXB13
missense mutation er “sporadisk” i den forstand, at ikke-valgte tilfælde med missense mutation typisk ikke rapporterer at have en familie historie af prostatakræft.
Henvisning: MacInnis RJ, Severi G, Baglietto L, Dowty JG, Jenkins MA, Southey MC, et al. (2013) Befolkning-Based Skøn over prostatakræft risiko for Bærere af
HOXB13
missense Mutation G84E. PLoS ONE 8 (2): e54727. doi: 10,1371 /journal.pone.0054727
Redaktør: Paolo Peterlongo, IFOM, Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, Italien
Modtaget: August 1, 2012; Accepteret: December 14, 2012; Publiceret: 15 feb 2013
Copyright: © 2013 MacInnis et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Arbejdet blev støttet i vid udstrækning af infrastruktur og grundlæggende finansiering fra Cancer Råd Victoria. Yderligere støtte blev leveret af Tattersall velgørende program, The Whitten Foundation, PricewaterhouseCoopers Australien velgørende program og ved tilskud fra National Health og Medical Research Council. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
HOXB13
missense mutation G84E (rs138213197) er blevet rapporteret at være forbundet med øget risiko for prostatakræft [1]. Den oprindelige undersøgelse identificerede 72 case bærere blandt 5083 testet, men kun én kontrol luftfartsselskab blandt 1401 afprøvet. Derfor deres punkt estimat af en 20 gange øget risiko var meget upræcis (bredde på 95% konfidensinterval (CI) 200 gange) og kunne være vildledende. En nyere papir rapporterede, at mutationen var omkring 8 gange mere udbredt i tilfælde med en familie historie af prostatakræft sammenlignet med kontroller; deres forhold er også meget upræcis som kun to kontroller var bærere [2]. Desuden kan man ikke fortolke denne sammenligning som en legitim estimat af øget risiko; se [3]. En anden nylig papir rapporterede en konventionel case-kontrol studie af 1.525 sager og 1.757 kontroller, der findes kun to kontrol bærere, og bredden af 95% konfidensintervallet for odds ratio estimatet på 5,8 var 20 gange [4]. Det vil sige, at estimere risikoen for sjældne varianter ved hjælp af case-kontrol studier er problematisk [5]. Kun en nyligt offentliggjort undersøgelse fra Sverige havde et rimeligt antal carrier kontroller (N = 24 og 37 for de to undersøgelsespopulationer rapporteret) at estimere risikoen [6].
For sjældne varianter, en population-baserede familie studie kan være mere informative [5]. At give præcise og upartiske skøn, er det vigtigt, at den resterende sygdom korrelation inden for familier er taget i betragtning. Manglende tilstrækkeligt justere for dette kan føre til opad biased penetrans estimater for sjældne, moderat risiko genotyper [7]. Den blandede model er en tilgang, der kan give mulighed for samtidige effekt af
HOXB13
missense mutation G84E og et polygen komponent. Vi har derfor, de anvendte familie kræft historier af en population-baserede serier af tidlig debut prostatakræft tilfælde (probander), markeret for familiens historie, at estimere fra en blandet model alder-specifikke kumulative risiko for prostatakræft (penetrans) for luftfartsselskaber.
Resultater og diskussion
af de 1.505 case probander identificeret, vi med succes genotype 1384 (92%). De genotypede og ikke-genotype case probander havde lignende gennemsnitlige alder ved diagnose (52,4 versus 52,1 år, henholdsvis). Vi fandt, at 19 (1,4%) tilfælde probander bar
HOXB13
G84E missense mutation. Tabel 1 viser deres stamtavle strukturer ved baseline og de kliniske detaljer er tilstrækkelige til at estimere penetrans. Seks case probander (32%) havde en familie historie af prostatakræft; tre havde en, og tre havde to, berørte pårørende. Yderligere 22 pårørende blev genotype, hvoraf syv var bærere. Af de ni berørte slægtninge, tre var bærere, en var en obligat bærer og de fem andre kunne ikke genotype. Der var fire upåvirkede carrier slægtninge (alderen 42, 58, 73 og 81 år).
aldersspecifikke incidens for transportvirksomheder blev anslået til at være i gennemsnit 16,4 (95% CI 2,5 til 107,2 ) gange for den australske befolkning. Der var ingen tegn på, at hazard ratio faldt med alderen (P = 0,7) eller fødselsår (P = 0,3), men vi havde lidt magt til at løse dette problem. Den anslåede penetrans for transportvirksomheder, ved antagelse varieres ved fødselsår; for eksempel den anslåede penetrans for en mandlig født i 1950 var 19% (95% CI 5-46%) ved alder 60 år, 44% (95% CI 18-74%) i en alder af 70 år og 60% (95% CI 30-85%) i en alder af 80 år (se figur 1 og tabel 2).
Den største styrke i vores undersøgelse er, at alle case probander blev udtaget fra en population-baserede kræft register, uanset deres familie historie prostatakræft. En anden styrke er, at vi har tilladt for resterende fænotype korrelation inden familier. Derfor vores estimater for penetrans er uvildig [7].
Vores undersøgelse blev fokuseret på tidlig debut sygdom, og prøveudtagning begrænset til probander diagnosticeret før de fylder 60 år. Derfor, hvis der er faktorer, der modificerer risikoen for transportvirksomheder, vil vores estimater være relevante for bærere beriget for disse faktorer. Det ville være interessant at foretage den samme undersøgelse ved hjælp probander diagnosticeret i en senere alder at se, om penetrans er lavere. Det vil også være af interesse at se, hvad der sker med disse familier i fremtiden, især da probanden brødre flytter ind i højere aldersgrupper risiko. En begrænsning af denne undersøgelse er unøjagtigheden af risikoestimater (dvs. brede konfidensintervaller), en konsekvens af det lille antal carrier probander og berørte slægtninge, og den begrænsede andel af pårørende med genotype oplysninger. Vores estimater af aldersspecifikke incidens for transportvirksomheder er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser, [1], [2], [4], [6]. Givet vi fandt ingen beviser, at hazard ratio afveg kalenderår, med det forbehold af begrænset magt til at gøre det, de forskellige penetrances afhængigt fødselsår er en konsekvens af de skiftende incidensrater løbet kalendertid, sandsynligvis på grund af ændringer i screening. Op til 50% af vores sager ville have været usandsynligt, at være kommet til klinisk opmærksomhed i mangel af PSA-test [8]. Større familie undersøgelser af sager med en bredere vifte af alder ved diagnose er nødvendig for at opnå mere præcise penetrans skøn. Det er også et åbent spørgsmål, om denne penetrans estimat gælder for andre mutationer i
HOXB13
gen.
Vores undersøgelse har givet et skøn over den kumulative risiko for prostatakræft for
HOXB13
missense mutation G84E luftfartsselskaber, der kan bruges til at vejlede klinisk praksis og forskning. Denne undersøgelse har også vist, at i lighed med højrisiko-mutationer i andre kræft modtagelighed gener, de fleste arvelige prostatakræft grund af
HOXB13
missense mutation er “sporadisk” i den forstand, at ikke-valgte tilfælde med missense mutation typisk ikke rapporterer at have en familie historie af prostatakræft [9].
Materialer og metoder
Etik erklæring
undersøgelsen protokollen blev godkendt af human Research Ethics Committee af Cancer Råd Victoria. Alle deltagere forudsat skriftligt samtykke til at deltage i undersøgelsen.
Deltagere
Mellem 1998 og 2008, alle mennesker med histopatologisk bekræftede carcinoma i prostata blev identificeret selvom befolkningen-komplette victorianske Cancerregisteret. Rekruttering omfattede alle mænd yngre end 55 år på diagnose, men den øvre aldersgrænse varieret over tid i henhold til tilgængelige numre, med kvoter bliver fyldt med tilfældigt prøveudtagning yderligere tilfælde i alderen fra 55 til 59 år. Samlet set nærmede 68% af de støtteberettigede mænd deltog i undersøgelsen.
Sager blev sendt spørgeskemaer, hvor de blev bedt om at identificere, og give en detaljeret kræft historie for, deres første- og andengrads slægtninge. blev gjort ihærdige anstrengelser for at kontrollere indberettede prostatakræft diagnoser ved brug af flere kilder, herunder kræft rapporteret af pårørende, patologi rapporter, journaler og dødsattester. Alle probander og udvalgte pårørende blev bedt om at give en blodprøve til DNA-analyse.
Genotypning
Alle probander der doneret en blodprøve blev genotypebestemmes for
HOXB13
missense mutation G84E (rs138213197). For de identificerede bærere blev alle slægtninge fra hvem en blodprøve var blevet opnået også genotype for denne missense mutation. Genotypebestemmelse blev udført med TaqMan assay (Applied Biosystems) under anvendelse af en 384 brønd format på en LightCycler480, og data blev fortolket ved anvendelse LightCycler480 1.5.0 software (Roche Diagnostics, Castle Hill, Australien). DNA indeholdt pladerne 31 (1,7%) blinde dublerede DNA-prøver og 6 negative kontrol (blind) brønde pr brønds plade 384, der har returneret høj kvalitet genotypebestemmelse foranstaltninger (i overensstemmelse genotype-opkald og ingen tegn på kontaminering). Alle identificerede bærere blev bekræftet ved Sanger sekventering hjælp BigDye V.3.1 kemi (Applied Biosystems) og kromatogrammer visualiseret ved hjælp kulørtheder (URL: http: //www.technelysium.com.au/chromas.html)
Statistiske. metoder
Prostatakræft incidens
λ
jeg
(
t
) til individuel
jeg på
alder
t
blev antaget til at afhænge af den underliggende genotype gennem en model af formen
λ
jeg
(
t
) =
λ
0
(
t
) exp (
G
jeg
(
t
) +
P
jeg
) hvor
λ
0
(
t
) er den alders- og fødselskohorte-specifik population forekomst i en alder
t
,
G
jeg
(
t
) er loggen relative risiko svarende til
HOXB13
missense mutation G84E carrier status individuel
jeg på
alder
t
, og
P
i
er det polygenisk komponent, der antages at være normalfordelt med middelværdi 0 og varians
σ
P
2. Den polygenisk komponent tilnærmes ved den hypergeometriske polygenisk model [10].
σ
P
blev fastsat til lige 2.01 baseret på en tidligere adskillelse analyse [11]. Femårige aldersspecifikke population incidenser for 1982-2008 i Australien blev opnået fra AIHW [12] og glattede ved hjælp af lokalt vægtede regression teknikker [13].
I betragtning probander blev udtaget uafhængigt af familiens kræft historie, for både penetrans og HR-analyser, vi justeret for konstatering af konditionering sandsynligheden for hver stamtavle på probanden s
HOXB13
missense mutation G84E carrier status, prostatakræft status, og alder ved diagnose. Vi inkluderede alle første- og andengrads slægtninge, der var konstateret, uanset påvirkede status
Stamtavle analyser blev udført med programmet MENDEL [14].; alle andre beregninger blev udført i Stata 11.
Tak
Vi udtrykker vores taknemmelighed til undersøgelsens deltagere og også til de mange Urologer, sygeplejersker og histopathologists der lettes rekruttering og indsamling af patient og tumor information. Vi vil også gerne takke andre ansatte fra Cancer Råd Victoria og The University of Melbourne, der har bidraget til forskellige aspekter af dette arbejde; Melisa Bagnato og Darryl Beatty (projekt og data management), Charmaine Smith (biorepository), Fleur Hammet (genotypebestemmelse), Maryam Mahmoodi (genotypebestemmelse), Helen Tsimliklis (DNA forberedelse).
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.