PLoS ONE: Escalation med Overdose Kontrol Brug Tid til Toksicitet for Cancer fase I kliniske forsøg

Abstrakt

Optrapning med overdosis kontrol (EWOC) er en Bayesian adaptiv fase I klinisk forsøg design, der producerer ensartede sekvenser af doser samtidig med at kontrollere sandsynligheden for, at patienter overdoseres. Men denne konstruktion ikke tager eksplicit hensyn til den tid, det tager for en patient at udstille dosisbegrænsende toksicitet (DLT), da forekomsten af ​​DLT konstateres inden for et forudbestemt tidsvindue. Modellerne til at estimere den maksimalt tolererede dosis (MTD), der anvender det præcise tidspunkt, hvor DLT forekommer forventes at være mere præcis end dem, hvor den variable af interesse er kategoriseret som tilstedeværelse eller fravær af DLT, idet oplysninger går tabt i processen med kategorisering af den variable. Vi udvikler en klasse af parametriske modeller for tid til toksicitetsdata for at estimere MTD effektivt, og præsentere omfattende simuleringer viser, at metoden har god design transporterende egenskaber i forhold til den oprindelige EWOC og en version af tid til begivenhed EWOC (TITE-EWOC ) som tildeler vægte for at tage højde for den tid, det tager for en patient at udstille DLT. Metoden er eksemplificeret ved en cancer fase I klinisk forsøg har vi designet med henblik på at vurdere MTD Veliparib (ABT-888) i kombination med faste doser af gemcitabin og intensitet moduleret stråleterapi i patienter med lokalt fremskreden, un-operérbar bugspytkirtelkræft.

Henvisning: Tighiouart M, Liu Y, Rogatko A (2014) Optrapning med Overdose Kontrol Brug Tid til Toksicitet for Cancer fase i kliniske forsøg. PLoS ONE 9 (3): e93070. doi: 10,1371 /journal.pone.0093070

Redaktør: Sam Eldabe, The James Cook University Hospital, England

Modtaget: Juli 29, 2013; Accepteret: 1 mar 2014; Udgivet: Marts 24, 2014

Copyright: © 2014 Tighiouart et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev delvist understøttet af National center for Research Resources, Grant UL1RR033176, og er nu på National center for Fremme Translationelle Sciences, Grant UL1TR000124 (MT og AR), Grant 5P01CA098912-05 (AR), P01DK046763 (AR), og 2R01CA108646 -07A1 (AR). Indholdet er alene forfatternes ansvar og repræsenterer ikke nødvendigvis de officielle synspunkter NIH. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft kliniske fase i studier udgør det første skridt i at undersøge sikkerheden af ​​potentielt lovende nye cytotoksiske eller biologiske lægemidler på mennesker. I disse undersøgelser er patienterne tilfaldet det sekventielt forsøg og dosen allokeret til den næste patient afhænger doserne og dosisbegrænsende toksicitet (DLT) status for alle tidligere behandlede patienter. Målet er at estimere et dosisniveau, der er forbundet med en forudbestemt niveau af DLT.

dosisfastsættelse udføres efter DLT status af patienterne under observation er løst. Dette sker inden for en cyklus af behandlingen, som typisk varer 3 til 6 uger. Målet dosis

γ

omtales som den maksimalt tolererede dosis (MTD), og defineres som den dosis, der forventes at producere DLT i en nærmere bestemt andel

θ

af patienter: (1,1 )

Flere statistiske metoder er blevet foreslået i litteraturen for at vælge MTD, se [1], [2], [3], [4] for en revision. En vigtig klasse af metoder, der producerer konsekvent sekvenser af doser er Bayesian adaptive designs, såsom den stadige revurdering metoden (CRM) forslag O’Quigley et al. [5] og dets ændringer [6], [7], [8], [9], [10], og optrapningen med overdosis kontrol (EWOC) metode beskrevet af Babb et al. [11], Zacks et al. [12], Tighiouart et al. [13], [14], [15], [16], og Tighiouart og Rogatko [17].

En begrænsning med dette design er, at toksiciteten resultatet er kodet som en binær variabel, tilstedeværelse eller fravær af DLT. For forsøg, hvor længden af ​​en cyklus af terapi er to måneder eller længere som i behandlinger med strålebehandling, kan samlet retssag varighed være meget lang gøre retssagen praktisk taget ikke-gennemførlig. Denne begrænsning motiveret udviklingen af ​​modeller til at estimere MTD at tage hensyn til den mængde tid patienter er under observation ved nye patienter er ved at deltage i forsøget. Cheung og Chappell [18] udvidet CRM til at tillade sent debuterende toksicitet. Deres fremgangsmåde var at tildele vægte til at redegøre for den tid, det tager for en patient at udstille DLT. En lignende fremgangsmåde blev tilpasset til EWOC af Mauguen et al. [19]. De viste, at den foreskrevne driftstilstand karakteristika EWOC med hensyn til sikkerhed og MTD anbefaling blev opretholdt, mens længden af ​​forsøget blev reduceret sammenlignet med EWOC. Disse tilgange antager, at vægtene er lineær funktion af tid til at følge op med værdi svarende til 1, hvis en patient oplever DLT. Dette indebærer, at patienter, der oplever DLT ved

forskellige

tidspunkter vil bidrage

samme

information til Likelihoodfunktionen.

I dette papir, udvikler vi en klasse af adaptive Bayesian modeller, der tager højde for ikke blot status DLT under observation vinduet, men også den tid det tager for patienten at udstille DLT. Disse designs forventes at være mere effektive, når estimering af MTD da mere information bliver indsamlet og anvendt i forsøget. Design transporterende egenskaber studeres ved hjælp af omfattende simuleringer og er i forhold til to versioner af EWOC og tid til begivenhed EWOC (TITE-EWOC) er beskrevet i [19].

Metoder

I dette afsnit, vi beskriver vores design ved at antage, at risikoen for DLT given dosis følger en Cox proportional hazards model [20]. Designet betegnes EWOC-PH.

2.1 EWOC-PH

Lad

T

1,

T

2, … ,

T

n

være positivt absolut kontinuerte stokastiske variable, der repræsenterer tid til DLT. Antag, at hver patient observeres op til tiden

τ

efter at han eller hun får behandling. I praksis

τ

er normalt lig med en cyklus af behandlingen, svarende til 3 eller 4 uger siden drug administration eller endnu længere tid for behandlinger, der involverer stråling. Lad

D

n

= {(

Y

Jeg

,

x

Jeg

,

δ

jeg

),

jeg

= 1, …,

n

} være de observerede data, hvor

Y

jeg

= min (

T

i

,

τ

),

x

jeg

er den dosis, afsat til patient

jeg

, og

δ

jeg

=

jeg

(

T

jeg

≤

τ

). Med andre ord, hvis

δ

jeg

= 1, vi observere en DLT inden observation vinduet, ellers bliver tid til DLT censureret på tidspunkt

τ

. Bemærk, at her, vi antager, at DLT status for alle patienter kan løses ved udgangen af ​​terapiforløb. Metoden er lige så anvendelig til det tilfælde, hvor censurering indtræffer før tid

τ

. For eksempel er det tid til DLT censureret før tiden

τ

hvis en patient er taget ud af undersøgelsen på grund af sygdomsprogression eller hvis en patient udviser en alvorlig bivirkning ikke tilskrives behandlingen. Efter den klassiske definition af MTD hvor DLT resultatvariabel er binært givet i (1.1), definerer vi MTD

γ

som den dosis, ved hvilken en andel

θ

af patienterne udviser DLT under observation vinduet [0,

τ

], dvs. (2.1)

den valgte for målet sandsynlighed værdi

θ

afhænger af arten og klinisk administration af DLT; det er sat relativt højt, når DLT er en forbigående, korrigerbare eller ikke-fatal tilstand, og lav, når det er dødelig eller livstruende. Antag, at dosisniveauer i forsøget vælges i intervallet [

X

min,

X

max].

2.1.1. . Sandsynligheden

Vi modellere risikoen for DLT given dosis

h

(

t