PLoS ONE: Økonomiske Resultater af vedligeholdelse Gefitinib for lokalt avanceret /metastatisk ikke-småcellet lungekræft med ukendt EGFR mutationer: En Semi-Markov Model Analysis

Abstrakt

Baggrund

Vedligeholdelse gefitinib signifikant forlænget progressionsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med placebo hos patienter fra det østlige asiatiske med lokalt avanceret /metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC ) efter fire kemoterapeutiske cykler (21 dage pr cyklus) af første-line platinbaseret kombinationskemoterapi uden sygdomsprogression. Formålet med den aktuelle undersøgelse var at evaluere omkostningseffektiviteten af ​​vedligeholdelse gefitinib behandling efter fire kemoterapeutiske cyklus stand first-line platinbaseret kemoterapi til patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC med ukendte EGFR-mutationer, fra en kinesisk sundhedssystem perspektiv.

Metoder og Resultater

En semi-Markov model blev designet til at evaluere omkostningseffektiviteten af ​​vedligeholdelsen gefitinibs behandling. To-parametrisk Weibull og Log-logistisk fordeling blev monteret på PFS og samlet overlevelse kurver selvstændigt. Envejs og probabilistiske følsomhed analyser blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​modellen konstrueret. Basismodellen-case analyse foreslog, at vedligeholdelse gefitinib ville øge fordelene i en 1, 3, 6 eller 10-årig tidshorisont, med trinvis $ 184,829, $ 19,214, $ 19,328, og $ 21,308 per kvalitets-leveår (QALY) fik henholdsvis . Den mest følsomme indflydelsesrige variabel i cost-effectiveness analysen var nytten af ​​PFS plus udslæt efterfulgt af nytten af ​​PFS plus diarré, nytten af ​​progressive sygdomme, prisen på gefitinib, udgifter til opfølgende behandling i progressive overlevelse tilstand, og nytten af ​​PFS på oral behandling. Prisen på gefitinib er den mest betydningsfulde parameter, der kan reducere ekstraomkostninger pr QALY. Probabilistisk følsomhedsanalyse viste, at en omkostningseffektiv sandsynlighed for vedligeholdelse gefitinib var nul under viljen-til-pay (WTP) tærsklen på $ 16,349 (3 × per capita bruttonationalprodukt Kina). Følsomheden analyserer alle foreslog, at modellen var robust.

Konklusioner

Vedligeholdelse gefitinib efter første-line platinbaseret kemoterapi til patienter med lokalt avanceret /metastatisk NSCLC med ukendte EGFR-mutationer er ikke omkostningseffektiv effektiv. Nedsættelse af prisen på gefitinib kan være et privilegeret valg for at opfylde bredt behandlingsanmodninger i Kina

Henvisning:. Zeng X, Li J, Peng L, Wang Y, Tan C, Chen G, et al. (2014) Økonomiske Resultater af vedligeholdelse Gefitinib for lokalt avanceret /metastatisk ikke-småcellet lungekræft med ukendt EGFR mutationer: En Semi-Markov Model Analysis. PLoS ONE 9 (2): e88881. doi: 10,1371 /journal.pone.0088881

Redaktør: Jörg D. Hoheisel, Deutsches Krebsforschungszentrum, Tyskland

Modtaget: November 9, 2013; Accepteret: 12 Januar 2014; Publiceret: 20 feb 2014

Copyright: © 2014 Zeng et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev finansieret af National Natural Science Foundation of China (No.81173028) (URL: https://www.nsfc.gov.cn/Portal0/default152.htm). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft, den mest almindeligt diagnosticeret form for cancer, er også den førende årsag til dødelighed kræft hos mænd [1]. Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) tegner sig for ca. 80% af alle tilfælde lungekræft, og de fleste patienter med NSCLC har lokalt avanceret /metastatisk sygdom, når de er diagnosticeret med carcinom [2], [3]. Platin-baserede kombinationsbehandlinger anbefales som første-line kemoterapi for uselekterede patienter med lokalt avanceret /metastaserende NSCLC [4], [5]. Men varigheden af ​​dem (4-6 kemoterapeutiske cyklusser, 21 dage pr cyklus) er begrænset af kumulative toksicitet, og responsrater (20% -35%) og median samlet overlevelse (7-12 måneder) er beskedne [6], [7]. På grundlag af tidligere undersøgelser, har bestræbelserne på at forbedre behandlingsresultater fokuseret på det specifikke mål at forlænge tumor respons, progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) med veltolereret vedligeholdelsesbehandling hos patienter, som har opnået tumor kontrol under første -line behandling [8] – [12]. På grund af disse forsøg og andre resultater, både erlotinib og pemetrexed (for patienter med andre end pladecellecarcinom histologier), er blevet godkendt af kliniske retningslinjer som en kategori 2A anbefaling til switch vedligeholdelsesbehandling og også blevet godkendt af FDA, i patienter uden sygdom progression efter 4-6 kemoterapeutiske cykler af første-linje-behandling [4], [13], [14].

I

The Lancet Oncology

nylig, Li Zhang et al, baseret på en dobbeltblindet randomiseret fase 3 forsøg, rapporterede, at vedligeholdelse gefitinib signifikant forlænget PFS sammenlignet med placebo hos patienter fra 27 centre i hele Kina med lokalt /metastatisk NSCLC, hvilket indikerer, at gefitinib bør betragtes som en vedligeholdelsesbehandling valg i det østlige asiatiske patienter [15] . Adskillige økonomiske undersøgelser blev udført af vedligeholdelsesbehandling [16] – [23]. To analyser konkluderede, at vedligeholdelse erlotinib er omkostningseffektiv versus bedste understøttende behandling for lokalt fremskreden /metastatisk NSCLC [16], [17]. Bortset fra undersøgelse af Greenhalgh et al [18], de 4 andre studier af vedligeholdelse pemetrexed viste, at den nye behandling ikke er omkostningseffektiv [19] – [22]. Evalueringen fra Zhu J et al, på grundlag af det kliniske forsøg, foreslog, at vedligeholdelse gefitinib terapi var omkostningseffektiv for lokalt avancerede /metastatisk NSCLC patienter med aktiverende EGFR-mutationer [23]. Men det er uklart, om den nye behandling er omkostningseffektiv i patienter med ukendt EGFR-mutationer efter første-line platinbaseret kombinationskemoterapi uden sygdomsprogression.

Formålet med den aktuelle undersøgelse var at evaluere lang sigt omkostningseffektivitet (10 årig tidshorisont) vedligeholdelse gefitinib behandling efter fire kemoterapeutiske cykler af stand first-line platinbaseret kemoterapi for lokalt avancerede /metastatisk NSCLC patienter med ukendt EGFR-mutationer, fra en kinesisk sundhedssystem perspektiv.

Materialer og metoder

Et tidligere konstrueret semi-Markov model blev brugt til at sammenligne den længe tern konsekvenser af vedligeholdelse gefitinib behandling versus placebo efter 4 kemoterapeutiske cykler af første-line platinbaseret kemoterapi for patienter med lokalt avanceret /metastaserende NSCLC [22], på grundlag af den dobbeltblinde randomiseret fase III studie fra Kina af Li Zhang et al [15]. Modellen sammen med to-parametrisk Weibull og Log-logistisk fordeling blev anvendt til at beregne de direkte medicinske omkostninger, leveår vundet (LYGs) og kvalitetsjusterede leveår (QALY) fik af praksis præsenteres i forsøget [15] . På grund af perspektivet af det kinesiske sundhedssystem, blev kun de direkte medicinske omkostninger i forbindelse med den praksis, anslået, herunder vedligeholdelse gefitinib terapi, behandling af større bivirkninger, rutinemæssig opfølgende behandling for patienter uden progression, opfølgning behandling for progressiv sygdom og terminal-fase omkostninger. Omkostninger i denne undersøgelse blev anslået i dollar (USD), svarende til 2011 forbrugerprisindekset og under forudsætning af en gennemsnitlig kurs på 1 USD til 6,45 Kinesiske Yuan (RMB). Hjælpeprogrammer til modellen blev afledt fra litteraturen. De fremtidige omkostninger og resultater blev diskonteret med 3% årligt i overensstemmelse med anmodningen fra Kina Retningslinjer for Lægemiddeløkonomi Evalueringer (version 8) [24].

Effektivitet data blev stammede fra multicenter, dobbeltblindet, randomiseret klinisk forsøg [15], som er den eneste fase III-forsøg sammenlignet vedligeholdelse gefitinib behandling af patienter med lokalt avanceret /metastatisk NSCLC ifølge vores litteratursøgning. I korte, 296 patienter med histologisk eller cytologisk NSCLC i stadie IIIb eller IV mellem September 28, 2008 og 11. august 2009, som var 18 år eller ældre og havde en WHO performance status på 0-2 og mere end 12 uger forventet levetid efter færdiggørelse af fire kemoterapeutiske cyklus første-line platinbaseret kemoterapi uden sygdomsprogression, var berettiget til vedligeholdelse gefitinib eller placebo behandling (01:01 randomisering ratio). Egnede patienter fortsatte med at tage enten gefitinib (250 mg per dag) eller placebo oralt indtil sygdomsprogression, utålelig toksicitet, tilbagetrækning af samtykke, alvorlig manglende overholdelse af protokollen, eller dosis forsinkelse eller afbrydelse 14 dage. I denne rapport, var der 40, og 39 patienter blev anset kender EGFR mutation status i gefitinib gruppe og placebogruppen henholdsvis. Derfor var der 108 patienter og 109 patienter med ukendt EGFR-mutation modtaget vedligeholdelse gefitinib og placebobehandling separat. Det primære endpoint var progressionsfri overlevelse, og overlevelsen analyse viste, at median PFS for patienter med ukendt EGFR-mutation var 6,0 måneder i gefitinib gruppe og 2,7 måneder i placebogruppen (HR 0,40 [95% CI 0,29-0,54]; p 0,0001). Median OS var ikke signifikant forskellig mellem de to grupper (HR 0,84 [95% CI 0.62-1.14]; p = 0,26; median OS 18,7 måneder

vs

16,9 måneder). Forekomsten af ​​bivirkninger i gefitinib gruppe var hyppigere end i placebogruppen (80% vs. 53%). De kumulative sandsynligheder for alvorlige bivirkninger var 7% og 3% i de vedligeholdelse gefitinib og placebogruppen henholdsvis.

Modellen resultater blev præsenteret som omkostninger, LYGs og QALY, fra perspektivet af den kinesiske sundhedsvæsen . Følsomhedsanalyser af inputparametre med de høje /lave værdier og forskellige distributioner blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​modellen til en værdi af anbefalede vilje til betaling (WTP) tærsklen på $ 16,349 (3 × per capita bruttonationalproduktet, BNP ), baseret på omkostningseffektivitet retningslinjerne i Word (WHO) [25].

model struktur

Den forenklede model struktur blev vist i figur 1, som omfattede tre gensidigt udelukker sundhed hedder: PFS (entry tilstand); progressive overlevelse (PS tilstand), og død. Patienter flytter fra et land til et andet i løbet af hver Markov cyklus længde på 3 uger (korte nok til at afsløre alle klinisk relevante begivenheder) indtil tidshorisont afslutning af 10-året ( 95% patienter døde). To-parametrisk Weibull overlevelse og Log-logistisk fordeling analyser bruger R for Statistisk Computing-version 2.15.2 (R Foundation, Wien, Østrig) blev monteret på PFS og OS kurver henholdsvis på grundlag af overlevelsesdata udtrukket fra den offentliggjorte Kaplan Meier kurver [15], ved at bruge getdata Graph Digitizer software (version 2.24). Tabel 1 viser Weibull og Log-logistisk fordeling parametre model estimerede. De estimerede Weibull parametre anvendes til at måle tid-afhængighed overgangssandsynligheder fra PFS til PS tilstand, efter følgende formel: hvor λ definerer omfanget af distribution, γ giver formen, u er den Markov cyklus og t

u angiver, at t beregnes som heltal multipla af cykluslængde på modellen. De overgangssandsynligheder dødens på nuværende t på grund af følgende formel: hvor θ og κ er theta og kappa fra de estimerede log-logistisk parametre, indikationer på u og t

u er den samme som ovenfor

medicinske omkostninger og hjælpeprogrammer

Medicinske omkostninger for hver strategi (tabel 2), ud fra perspektivet af kinesisk sundhedssystem, var baseret på at skitsere nuværende praksis [15], som afspejlede effektiviteten af ​​vedligeholdelse gefitinib behandling i kinesiske patienter med lokalt avanceret /metastatisk NSCLC. Direkte medicinske omkostninger i forbindelse med praksis blev anslået, herunder vedligeholdelse gefitinib terapi, behandling af større bivirkninger, rutinemæssig opfølgende behandling for patienter uden progression, opfølgning behandling i PS stat og terminal-fase omkostninger. Priserne på gefitinib blev opfølgende behandling omkostninger i PS stat og terminal-fase omkostninger opnået fra vores tidligere undersøgelse, hvor vi har beregnet udgifter til sundhedsvæsenet er forbundet med de tids- og sundhedsmæssige status-relaterede behandling ressourcer, fremskreden NSCLC kan forudse baseret på data sundhed udgifterne for 253 tilfælde af fremskreden NSCLC registreret på det andet Xiangya Hospital Central South University i Kina mellem 2006 og 2010 [26]. De samlede årlige udgifter til lægebehandling for patienter i enten PFS eller PS tilstand og månedlige udgifter til sundhedsvæsenet akkumuleret i løbet af de terminal 3 måneder, blev vurderet og evalueret ved brug 95% konfidensintervaller gennem bootstrapping med R-softwaren (version 2.14.0, R Foundation, Wien, Østrig) [26]. Ifølge Gefitinib Patienter Assistance Program af den farmaceutiske producent i Kina, NSCLC patienter får donationer af gefitinib efter seks måneders behandling [23]. seks måneder blev derfor anvendt til at beregne den samlede pris for vedligeholdelse lægemidlet. Rutinemæssig opfølgende omkostninger behandling for patienter uden progression, herunder CT-scanning, læge besøg, og andre undersøgelser og narkotika, stammer fra litteraturen af ​​Wu B et al [27]. Baseret på ekspertudtalelse, kun diarré og andre grad 3/4 bivirkninger blev anset for at anslå udgifterne til behandling-associeret toksicitet. Derfor enhedsomkostningerne af diarré behandlet og lever beskyttet blev ganget med offentliggjorte priser for tilsvarende arrangementer for at befolke den model, analyse (vi overtog patienter med grad 3/4 alaninaminotransferase, aspartataminotransferase eller aminotransferaser forhøjet bør modtage behandling af lever beskyttet). Omkostningerne ved diarré og lever beskyttet enhed blev anslået i henhold til lokale afgifter i Kina.

Sundhed state nytte værdier PFS og PS stater præsenteret i tabel 2 blev afledt af den publicerede litteratur ved Nafees et al , der vurderede livskvalitet ved hjælp af visuel analog skala og standard gamble interview i 100 deltagere, på grundlag af de sundhedsmæssige tilstand beskrivelser, der blev udviklet efter runder af dybdegående interviews med onkologer, onkologi specialsygeplejersker og psykometriske eksperter [28]. Ifølge litteraturen, diarré og udslæt rapporteret i forsøget, var signifikant forbundet med forsyningsselskaberne værdier PFS [15], [28]. Derfor vi beregnet brugsværdien i PFS baseret på den offentliggjorte andel af de utilsigtede hændelser (diarré og udslæt) [15] og brugsværdi af PFS på oral behandling (0,67), PFS plus udslæt (0,62), og PFS plus diarré (0,61 ) [28]. Nytten af ​​PS tilstand var 0,47 (interval, fra 0,19 til 0,56) og blev brugt i begge arme.

Følsomhedsanalyse

Hver nøgleparameter var udstyret høje /lave værdier og specifikke mønster af distribution i vores model (tabel 2) for at afspejle en betydelig usikkerhed af input parametre ved hjælp ensrettet og probabilistiske følsomhedsanalyser (PSA). Mange områder blev afledt fra offentliggjorte rapporter [26] – [28]; Prisen på gefitinib blev reduceret 20%, og fikseret i PSA, fordi det er et mærkenavn narkotika; omkostninger ved utilsigtede hændelser blev estimeret ved lokale afgifter i Kina; sandsynligheder for utilsigtede hændelser blev varieret med ± 30%. Lognormal distributioner blev valgt for alle input-omkostninger med undtagelse af gefitinib (fastsat i PSA); beta distributioner blev valgt til nytteværdier og sandsynligheder for utilsigtede hændelser; bivariate normalfordelinger blev vedtaget for Weibull og Log-logistiske parametre; diskontoen med høje /lave værdier blev fastsat i PSA, i overensstemmelse med anmodningen fra Kina Retningslinjer for Lægemiddeløkonomi Evalueringer (Version 8) [24]. Den WTP grænse på 3 × per capita BNP ($ 16,349 /QALY) blev anvendt. En tornado diagram og en trinvis omkostningseffektivitet scatter plot blev udviklet til at skildre resultaterne af envejs følsomhedsanalyser (OSA) og PSA.

Resultater

Base Case Model Analysis

Log-logistiske og to parametre Weibull model matchede overlevelseskurverne for det kliniske forsøg af Zhang L et al [15] tilfredsstillende (figur 2). Gyldigheden af ​​den simulerede overlevelseskurver hale ud over den observerede tidshorisont klinisk forsøg blev udført ved at sammenligne 5 år samlede overlevelsesraten beregnet ud fra den nuværende fordeling modeller for placebo arm (5,7%) til data fra Surveillance, Epidemiologi og End Results (SEER) Program, der viser, at 5-års overlevelse af fjerne lungekræftpatienter er 3,9% [29], og stedet for https://lungcancer.about.com/, som viser, at 5-års overlevelsesraten for metastatisk NSCLC er desværre mindre end 10%. Base tilfælde model analyser i forskellige tidshorisont er vist i tabel 3, som foreslog, at vedligeholdelse gefitinib behandling efter fire kemoterapeutiske cykler af stand first-line platinbaseret kemoterapi til patienter med lokalt fremskreden /metastatisk NSCLC patienter vil øge effektiviteten i en 1- , 3, 6, eller 10-årig tidshorisont, med trinvise QALY vundet af 0,0233, 0,1462, 0,2699 og 0,3496. Meromkostninger per QALY for ny terapi sammenlignet med placebo var $ 184,828, $ 19,214, $ 19,328 og $ 21,308, henholdsvis på 1, 3, 6 og 10 år.

De oprindelige kurver fra det kliniske forsøg er vist, sammen med Weibull og Log-logistisk model estimeret til progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse separat.

en-vejs Følsomhedsanalyse

resultatet af envejs følsomhedsanalyser af vigtige befolkede variabler (vises i tabel 2) blev afbildet i en tornado diagram (figur 3) for at vise indflydelsen med hensyn til den inkrementelle omkostningseffektivitet (ICER), hvilket betyder ekstraomkostninger pr QALY opnået i aktuelle undersøgelse. Nytten af ​​PFS plus udslæt påvirket yderste på ICER. De andre følsomme variabler indgår nytten af ​​PFS plus diarré, nytten af ​​progressive sygdomme, prisen på gefitinib, udgifter til opfølgende behandling i PS tilstand, og nytten af ​​PFS på oral behandling. Alle disse variabler ikke ført til en ICER fortryllende af WTP tærsklen på $ 16,349 per QALY (3 × per capita BNP i Kina). Ingen af ​​de andre parametre ændret betydeligt ICER

PFS = progressionsfri overlevelse.; GE = gefitinib; PL = placebo; QALY = kvalitetsjusterede leveår.

Probabilistic Følsomhedsanalyse

Trinvis omkostningseffektivitet scatter plot af 1000 simuleringer (figur 4), viste en nul sandsynlighed møde WTP tærsklen på $ 16,349 /QALY. Hvis WTP var $ 21,323 (per capita BNP: $ 7108), mere 50% af lokalt avanceret /metastatisk NSCLC, med vedligeholdelse gefitinib behandling efter fire cyklusser af første-line platinbaseret kombinationskemoterapi uden sygdomsprogression, kunne opnå omkostningseffektiv effektivitet. Acceptkriterier kurver (figur 5) foreslog, at omkostningseffektiviteten sandsynlighed for vedligeholdelse gefitinib terapi steg med stigende tærskler for WTP, og omkring $ 17,700 til $ 26,300 var følsomheden rækkevidde. Hos WTPs $ 26,300, næsten alle tilfælde kunne opnå omkostningseffektivitet

WTP = villighed til at betale.; QALY = kvalitetsjusterede leveår.

QALY = kvalitetsjusterede leveår.

Diskussion

Vedligeholdelse gefitinib terapi har vist sig at forlænge PFS signifikant end placebo for patienter med lokalt avanceret /metastatisk NSCLC efter 4 kemoterapeutiske cykler af første-line platinbaseret kombinationskemoterapi uden sygdomsprogression baseret på en kinesisk fase III forsøg i 27 centre [15]. Men er nødvendigt at blive betragtet, før det er almindeligt anvendt til de rette patienter dens økonomiske konsekvenser, især for Kina, hvor befolkningen er . 1,3 milliarder og sundhedsvæsenet ressourcer er i alvorlig mangel [30]

beslutninger ressourceallokering i sundhedsvæsenet er udbredt baseret på resultater fra økonomiske vurderinger. Men fra kliniske forsøg, er det vanskeligt at indsamle nok finansielle data for økonomisk evaluering [27]. Således matematiske modeller, der kan estimere langsigtede omkostningseffektiviteten af ​​alternative strategier, er en hjælpsom teknik til at støtte økonomiske analyser af sundhedsvæsenet ressource ulitization [26], [27]. I aktuelle undersøgelse blev en semi-Markov model sammen med to-parametrisk Weibull og Log-logistisk fordeling anvendes til måling af tid-afhængighed overgangssandsynligheder og beregning af de direkte udgifter til lægebehandling, LYGs og QALY vundet af praksis præsenteres i forsøget [15 ].

En omkostningseffektiviteten evaluering blev udført for at analyse den økonomiske virkning af vedligeholdelse gefitinib terapi for patienter med lokalt fremskreden /metastatisk NSCLC med ukendte EGFR-mutationer. Base case analyser af 1-, 3-, 6- og 10-årig tidshorisont viste en ugunstig ICER på $ 184,829, $ 19,214, $ 19,328, og $ 21,308 per QALY vundet henholdsvis. OSA og PSA alle afslørede, at den model, vi anvendte var robust over resultaterne. Monte Carlo simuleringer af 1.000 sager foreslog, at alle icers til vedligeholdelse gefitinib terapi var højere end den anbefalede WTP tærskel (3 × per capita BNP) omkostningseffektivitet retningslinjer fra Word (WHO). Der er 31 provins-niveau administrative enheder i kinesiske fastland, den per capita BNP, der adskiller sig væsentligt. I 2011, for eksempel, det varierede fra $ 2495 i Guizhou-provinsen til $ 13,392 i Tianjin byen [31]. Ifølge den anbefalede grænse på WHO [25], den WTP tærskel, forskellige provins-niveau administrative enheder, forlænget fra $ 7485 (3 x 2495 $) til $ 40,176 (3 x $ 13,392) per QALY vundet, hvilket oversteg følsomheden rækkevidde WTP (omkring $ 17,700 til $ 26,300) opnået fra PSA af den aktuelle undersøgelse. Naturligvis lokale myndigheder kunne tage fuldt hensyn dækker vedligeholdelse gefitinib behandling efter første-line platinbaseret kemoterapi for lokalt avanceret /metastatisk NSCLC med ukendte EGFR mutationer i overensstemmelse med den lokale økonomiske udvikling niveau. Omkostningseffektiv sandsynlighed for forskellige økonomiske niveau provinser, der vises i tabel 4, kunne levere tilgængelige oplysninger om lokale regeringer, når gefitinib er godkendt af de lokale regeringers finansiering før den har adgang til mappen af ​​lægemidler til nationale grundlæggende sygesikring i Kina.

Et antal forskellige overlevelses modeller, såsom Weibull, Eksponentiel, Log-logistisk, Gompertz, et al, kan anvendes til at udføre ekstrapolation efter de observerede forsøgsdata [32]. Det er derfor meget vigtigt at vælge den berettigede ekstrapolation tilgang, for at sikre de tilknyttede resultater af økonomisk analyse tillid til at beslutningstagerne. I den aktuelle undersøgelse, efter at afvigelse oplysninger kriteriet test (rapporteret af Jackson et al [33] til alternative modeller indført ved Latimer [32], valgte vi Weibull og Log-logistisk for PFS og OS henholdsvis stedet for Weibull for at ekstrapolere både PFS og OS kurver ligesom den tidligere undersøgelse, som Zhu J et al [23]. Desuden er en fare ration (HR) af PFS blev påført udlede PFS kurven for den gefitinib strategi i den tidligere undersøgelse [23]. Latimer, men i gensendte publiceret, påpegede, at HR anvendes, kan forårsage forspænding på grund af kravet om de forudsætninger, det vil sige, HR var fra en beslægtet model og var konstant over tid [34]. naturligvis bias bør overvejes, især hvis HR konsekvenser resultaterne markant. desværre HR af PFS var en af ​​de to mest indflydelsesrige parametre på grundlag af en-vejs følsomhedsanalyser udført af Zhu J et al [23]. i betragtning af de ovennævnte tilfælde, uafhængig parametrisk modeller blev monteret på både kontrol og forsøgsgrupper i vores undersøgelse.

Utility af PFS spillet en stor rolle i resultaterne ikke blot i gensendte undersøgelse [23], men også i den aktuelle undersøgelse. Nafees et al [28] revideret, at alle toksiciteter (diarré, udslæt, kvalme og opkastning, neutropeni, træthed, og hårtab) var relateret til at trække nytte markant ned. Af de toksiciteter, blev udslæt og diarré i forbindelse med vedligeholdelse gefitinib strategi som rapporteret det kliniske forsøg [15]. For højere nøjagtighed, vi vægtet nytten af ​​PFS efter risikoen for udslæt og diarré, som blev vist i tabel 2.

I særligt, et point afsløret af envejs følsomhedsanalyse (figur 3), bør fremhæves, at prisen på gefitinib ville være den mest betydningsfulde parameter, der kan reducere ICER. Med gefitinib prisnedsættelse på 20% rabat, det ICER faldt til $ 16,731 per QALY vundet, hvilket er meget tæt på WTP tærsklen på $ 16,349 per QALY. Derfor, hvis prisen på gefitinib falder . 20%, vedligeholdelse gefitinib behandling efter standard kemoterapi i patienter med lokalt fremskreden /metastatisk NSCLC kan være en omkostningseffektiviteten strategi

Der er nogle begrænsninger i den foreliggende undersøgelse. Først ved hjælp af Weibull og Log-logistisk fordeling at ekstrapolere overlevelseskurverne ud over den tid omfanget af forsøget var en uundgåelig begrænsning af denne proces. Der er ikke nok overlevelse data, leveret af de korte opfølgning af det kliniske forsøg, at sammenligne de langsigtede resultater anslået af modellen. Vores resultater bør ajourføres, når langsigtede overlevelsesdata er tilgængelige. En anden vigtig begrænsning er, at forsyningsselskaberne vægt parametre stammer fra den publicerede litteratur, som kan afvige fra kinesiske patienternes træk. Det er en uundgåelig begrænsning af den aktuelle analyse, fordi forsyningsselskaber data er endnu ikke tilgængelige for Kina. Heldigvis udtalelser fra kinesiske onkologer foreslog, at livskvaliteten for lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC patienter i Kina ikke bør være af væsentlig forskel fra udlandet patienter. Endelig fordi der ikke er head-to-head klinisk forsøg sammenligner vedligeholdelse gefitinib med andre vedligeholdelse lægemidler (f.eks erlotinib) efter standard kemoterapi af fire kemoterapeutiske cykler, har vi ikke foretaget en analyse af omkostningseffektiviteten af ​​gefitinib i sammenligning med andre vedligeholdelse behandlingsformer. Salg

Selvom de nuværende estimater stammede fra blot én undersøgelse, som også er den eneste fase III-forsøg sammenlignet vedligeholdelse gefitinib behandling af patienter med lokalt avanceret /metastatisk NSCLC ifølge vores litteratursøgning, mener vi, at analysen af vores undersøgelse, baseret på en aktuel kinesisk fase III forsøg og forsvarlig ekstrapolation tilgang, kan give vigtige referenceoplysninger til beslutningstagere i Kina. Først og fremmest, det kliniske studie i sig selv er et multicenter, dobbeltblindet, randomiseret, kontrolleret-forsøg (RCT), som repræsenterer de bedste foreliggende oplysninger, og anses for at være den mest accepterede videnskabelige metode til bestemmelse af fordelen af ​​et lægemiddel eller et terapeutisk procedure. For det andet, synes analysemetoden anvendt i vores undersøgelse var pålidelige og almindeligt anvendt i økonomiske evalueringer, især inden for medicinsk og sundhedspleje. Derudover Log-logistiske og to parametre Weibull model matches overlevelseskurverne for det kliniske forsøg tilfredsstillende (figur 2), hvilket viser, at modellen konstruerede vi kan spejle effektivitet for forsøget prisværdigt. Og så, direkte medicinske omkostninger i forbindelse med hver strategi blev anslået, herunder vedligeholdelse gefitinib terapi, behandling af større bivirkninger, rutinemæssig opfølgende behandling for patienter uden progression, opfølgning behandling i PS stat og terminal-fase omkostninger. Selv om omkostningerne stammer fra vores tidligere undersøgelse [26], den publicerede litteratur [27] eller skøn i henhold til lokale afgifter baseret på ekspertudtalelser, alle af dem stammede fra en kinesisk sundhedssystem perspektiv, samt i betragtning af patienter med fremskreden NSCLC, som gentog formålet med den aktuelle undersøgelse. Sidst men ikke mindst, for at afspejle betydelig usikkerhed af input-parametre, den følsomhedsanalyser (herunder OSA og PSA) blev udført for hver tast parameter, og alle følsomhedsanalyser afsløret, at den model, vi anvendte var robust over resultaterne.

Som konklusion, i henhold til den anbefalede WTP tærskel (3 × per capita BNP) omkostningseffektivitet retningslinjer fra WHO, vedligeholdelse gefitinib behandling efter standard kemoterapi af fire kemoterapeutiske cykler i lokalt avancerede /metastatisk NSCLC patienter med ukendt EGFR-mutationer er sandsynligvis ikke omkostningseffektivt for kinesiske fastland, fra det kinesiske sundhedssystem perspektiv. Lokale myndigheder, med forskellige økonomiske plan dog kunne tage fuldt hensyn dækker vedligeholdelse gefitinib behandling. Fordi for rige regioner (per-capita BNP $ 8767), den nye strategi synes at være en rimelig mulighed, og hvis BNP per capita varierer fra $ 5900 til $ 8767, kan vedligeholdelsesbehandling være gunstig i forhold til forskellige omkostnings- effektive sandsynligheder. Faldende pris gefitinib, den mest betydningsfulde parameter, der kan reducere ICER, bør betragtes som en privilegeret faktor for at opfylde bredt behandlingsanmodninger i Kina.

Tak

Prof. L.B. Peng og J. H. Li er garanter for den overordnede indhold. Forfatterne kraftigt takker mange klinikere og data ledere, der har optaget de oprindelige data flittigt medicin gennem årene. Især de takker Ouyang Lihui, Wang Siying, Zhao Ziying og Qiu Zhenhua for deres hjælp i dataindsamlingen og værdifulde diskussioner og råd.