PLoS ONE: Kliniske indikatorer for overlevelse for patienter med stadie IV kræft Jf Stråling Oncology

Abstrakt

Baggrund

Der er et presserende behov for en robust, klinisk anvendelig prædiktiv model for overlevelse i en heterogen gruppe af patienter med metastatisk cancer henvises til stråling onkologi.

Metoder

fra maj 2012 til august 2013 143 konsekutive patienter med stadie IV kræft blev prospektivt evalueret af en enkelt stråling onkolog. Vi analyserede efterfølgende effekten af ​​29 patient, laboratorie- og tumor-relaterede prognostiske faktorer på den samlede overlevelse ved hjælp af univariat analyse. Variabler, der var statistisk signifikant på univariat analyse blev indgået en multivariable Cox regression til at identificere uafhængige prædiktorer for samlede overlevelse.

Resultater

Den mediane samlede overlevelse var 5,5 måneder. Fire prognostiske faktorer signifikant forudsagt overlevelse på multivariabel analyse herunder ECOG performance status (0-1 vs. 2 vs. 3-4), antallet af aktive tumorer (1 til 5 vs. ≥6), albuminniveauer (≥3.4 vs. 2,4 til 3.3 vs.. . 2.4 og primær tumor websted (Breast, Nyre eller prostata vs. Andet) Risikogruppe lagdeling blev udført ved at tildele point for negative prognostiske faktorer resulterer i meget lave, lav, mellem og høj risiko grupper Den mediane overlevelse var 31,4 måneder for patienter meget lav risiko i forhold til 14,5 måneder for lav risiko, 4.1 måneder for mellemliggende risiko og 1,2 måneder for høj risiko (p 0,001).

konklusioner

Disse data tyder at en model, der finder performance status, omfanget af sygdom, primær tumor websted og serumalbumin repræsenterer en simpel model til præcist at forudsige overlevelse for patienter med stadie IV kræft, der er potentielle kandidater til strålebehandling

Henvisning:. Kao J Guld KD, Zarrili G, Copel E, Silverman AJ, Ramsaran SS, et al. (2015) Kliniske indikatorer for overlevelse for patienter med stadie IV kræft Henvist til Stråling Oncology. PLoS ONE 10 (4): e0124329. doi: 10,1371 /journal.pone.0124329

Academic Redaktør: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, UNITED STATES

Modtaget: Januar 20, 2015; Accepteret: 2. marts, 2015; Udgivet: 20. april, 2015

Copyright: © 2015 Kao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: For at sikre overholdelse med den eksisterende IRB godkendelsesbrev og HIPAA overholdelse for patienter, kan den fulde deidentified datasæt ikke gøres tilgængelige uden forudgående skriftlig godkendelse fra Good Samaritan Hospital Board Institutional Review. kan gøres Anmodninger om deidentified data til Dr. William Engellener, formand for Good Samaritan Hospital Board Medical Center Institutional Review

Finansiering:. Forfatteren (er) modtaget nogen specifik finansiering til dette arbejde

konkurrerende interesser: forfatterne har erklæret, at der ikke konkurrerende interesser findes

Introduktion

Ca. halvdelen af ​​kræftpatienter henvist til strålebehandling evaluering har stadie IV kræft [1]. En præcis estimering af den forventede levetid af patienter med metastatisk cancer forbliver en vanskelig udfordring for klinikere [2]. Ved brug af intuition og erfaring alene, klinikere systematisk overvurderer overlevelse hos patienter med uhelbredelig kræft [3,4]. Et mere præcist skøn over overlevelse kan reducere administrationen af ​​unødigt langvarige kurser af palliativ strålebehandling [5,6]. Omvendt er det vigtigt for klinikere at identificere en undergruppe af patienter med metastatisk kræft, der kan drage fordel af en forbedret lokal kontrol og sygdomsfri overlevelse med aggressiv lokal og systemisk terapi [7,8]. Derfor er der et klart behov for robuste modeller af forudsagt overlevelse i stadie IV kræft.

Patienter med metastatisk cancer er heterogene og med undtagelse af performance status, har der ikke været ensartet aftale om prædiktorer for overlevelse [9 ]. Performance status alene kun tegner sig for mindre end halvdelen af ​​variationen i overlevelse observeret i terminale kræftpatienter [10]. En nylig gennemgang af den europæiske sammenslutning for palliativ pleje af publicerede studier har forsøgt at identificere gunstige og ugunstige undergrupper og viste, at prognostiske faktorer vurderet var meget variable [11]. Generelt performance status og kliniske tegn og symptomer på organsvigt, herunder dyspnø, dysfagi, vægttab, anoreksi og ændret mental status, var de stærkeste prædiktorer for overlevelse [11]. Selv om der endnu ikke er udbredt i stråling onkologi, den Palliativ ydeevne Scale Score øger performance status med mål for graden af ​​sygdom, egenomsorg, oral indtagelse og bevidsthedsniveau [12,13]. I de seneste studier, der undersøger patienter, der stadig var kandidater til anticancer-terapi, der var ekstra værdi i at indarbejde tumortype, omfanget af metastatisk sygdom og vælg laboratorieværdier for yderligere at forfine den prognostiske model [14,15].

Med mål at forbedre estimater for overlevelse blandt patienter med stadie IV kræft nævnt stråling onkologi, vi udførte en omfattende analyse, der systematisk evaluerer mulige kliniske, billedbehandling, laboratorie- og patologiske prædiktorer for overlevelse.

Materialer og Metoder

Inklusionskriterier

Denne undersøgelse omfattede konsekutive patienter over 18 år med metastatisk stadie IV solid tumor, der blev henvist til en enkelt læge i et stort fællesskab hospital-baserede stråling onkologi afdeling. Denne minimal risiko undersøgelse blev godkendt af Good Samaritan Hospital Board Institutional Review med afkald på informeret samtykke.

Dataindsamling

historie, fysisk undersøgelse, radiologiske undersøgelser, patologi og laboratorieforsøg blev dokumenteret ved gennemgang af elektronisk journal (EPIC). Bekræftelse af overlevelse blev udført ved gennemgang af seneste kontor besøg eller bekræftet aktivitet på hospitalet elektronisk journal. Bekræftelse af overlevelse status og dato for død blev udført ved hjælp af gennemgang af Social Security Død Index. Patienter, som blev tabt til opfølgning blev censureret i sidste klinik besøg

Følgende patientrelaterede faktorer blev indsamlet:. Alder, køn, race, ECOG performance score, vægttab, civilstand, Charlson komorbiditet score og symptomer (dyspnø, smerte, ændret mental status, symptomer på anoreksi /kakeksi syndrom) [1,9,16,17]. Ændret mental tilstand er defineret som ændring i hjernens funktion fra baseline herunder forvirring, døsighed, delirium, demens eller koma. Laboratorieundersøgelse inkluderet leukocyttallet, procentdel af lymfocytter, serumalbumin og total bilirubin [18,19,20]. Lactatdehydrogenase og CRP blev ikke rutinemæssigt udført ved vores institution. Følgende tumor relaterede faktorer blev analyseret: primær tumor site, histologi, metastaser site (s), antal aktive tumorer, antal involverede organer, sygdomsstatus (nyligt diagnosticeret med stadie IV vs forudgående diagnose af stadie IV kræft) og sygdomsfri interval 12 måneder [1,9]. Antal aktive tumorer blev kvantificeret ved at identificere tumorer måling 1 cm i korte akse på CT eller MR eller øget radiotracer aktivitet på PET eller knoglescanning. Oligometastases blev defineret som 1 til 5 aktive tumorer på hele kroppen imaging [21]. Bryst, prostata og nyre kræft er tidligere blevet forbundet med en bedre prognose hos patienter med metastatisk sygdom modtager strålebehandling [15,22]. Der var ingen manglende data med undtagelse af civilstand og laboratorieværdier i ≤20% af patientpopulationen.

Statistisk Metode

Statistisk analyse blev udført med Stata 8.0. Det primære resultat var samlet overlevelse, defineret som tiden fra indledende stråling onkologi høring til dødsdagen. Overlevelsesdata blev analyseret under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden og sammenfattet af median og 6-måneders overlevelse. Log-rank metode blev anvendt til at sammenligne virkningen af ​​patienten og tumorrelaterede variable på den samlede overlevelse. Kontinuerlige variabler blev kategoriseret i to eller tre klasser med cut punkter foreslået af litteraturgennemgang.

For at justere for effekten af ​​multiple sammenligninger, variabler, der var signifikant på p-værdi på 0,02 efter univariat analyse blev indgået en Cox multivariabel analyse. Den proportionale farer antagelse blev grafisk kontrolleret ved at undersøge log [-log (sandsynlighed)] plot over tid. For at bestemme den prognostiske værdi af hver kovariat i den endelige model, blev en lineær regression udført på 6 måneders overlevelse. Andelen af ​​variabilitet i observerede overlevelse, der blev forklaret af prsedikativ model blev målt ved multiple korrelationskoefficient R

2.

Resultater

Patient-Specific prognostiske faktorer

Mellem maj 2012 til september 2013 blev 143 patienter med fjernmetastaser henvises til stråling onkologi evaluering med 57% indlæggelse konsultationer og 43% ambulante konsultationer. Den gennemsnitlige overlevelse var 5,5 måneder. Den mediane follow-up for overlevende patienter var 19,1 måneder (interval 0,5 til 32,1 måneder). Gennemsnitsalderen var 67 år +/- 13 år (spændvidde 33-97). Kvinder udgjorde 59% af patientpopulationen og størstedelen af ​​patienterne var hvide (80%). Med hensyn til performance status, 29% var ECOG 0-1, 32% var ECOG 2 og 40% var ECOG 3-4. Forekomsten af ​​moderat til svær dyspnø var 15% og forekomsten af ​​moderat til svær smerte var 48%. Ændret mental tilstand blev observeret i 14%, omfattende komorbiditet blev bemærket i 8% og betydeligt vægttab, anoreksi eller dysfagi blev noteret i 34% (Tabel 1).

Vi udførte univariat analyse af effekten patientfaktorer på overlevelse. Køn, race, dyspnø, smerte og serum bilirubin ikke forudsige overlevelse. Ni faktorer stærkt forudsagt kort overlevelse, herunder alder ≥80, ECOG 3-4, ikke er gift status, ændret mental status, Charlson komorbiditet score ≥4, vægttab, anoreksi eller dysfagi, hvide blodlegemer 11, procent lymfocytter 12 %, serumalbumin 2,4-3,3 og serumalbumin. 2,4

tumor-specifikke prognostiske faktorer

De mest almindelige primære tumor steder var lunge (45%), bryst (13%), colorektal (10%), prostata (6%), endometrial (5%), nyre (4%) og gastroøsofageal (4%). Hovedparten af ​​tumorer var adenocarcinom (57%) efterfulgt af småcellet carcinom (11%) og pladecellecarcinom (8%). En fjerdedel af patienterne (25%) havde 1 til 5 aktive tumorer og 29% havde kun 1 involverede organ. Cerebrale metastaser var til stede i 40% af patienterne, 50% havde knoglemetastaser, 20% havde levermetastaser, 47% havde lunge eller pleurale metastaser, 39% havde fjernt lymfeknuder, 10% havde adrenale metastaser, 8% af patienterne havde rygmarv kompression eller involvering, 5% havde hud eller muskler metastaser og 9% havde abdominal carcinomitosis eller serosa /oment metastaser.

resultaterne af univariat analyse af tumor faktorer er anført i tabel 2. Nydiagnosticeret kræft og tid fra første diagnose af cancer ikke forudsige for overlevelse mens tumorstørrelse var en relativt svag forudsiger af overlevelse (p = 0,02). Bryst, prostata og nyre primær tumor, adenocarcinom, 1 til 5 aktive tumorer, enkelt involveret orgel og fravær af lever eller rygmarven involvering var forbundet med længere overlevelse. Bone kun Metastaser svagt forudsagt overlevelse (p = 0,03).

Multivariable Analyse

Blandt 16 variabler, der var betydelig på univariat analyse, 4 fortsat betydelig på Cox multivariable analyse (tabel 3) . De stærkeste prædiktorer for længere overlevelse var ECOG performance status fra 0 til 1 (HR 1,95), færre end 6 aktive tumorer (HR 2,70), gunstige primær tumor (HR 3.33) og normalt serum albumin (HR 2,09). Der var en tendens til forbedret overlevelse med normal mental status og adenocarcinom histologi, selv om disse kovariater ikke nåede statistisk signifikans.

Udvikling af en prædiktiv model

For at opnå en sammensat score, vi indarbejdet variabler, der var statistisk signifikant på Cox multivariable analyse i logistisk regression til at forudsige 6 måneders overlevelse (tabel 4). Evaluering af regression koefficient for hver kovariat informeret vægtning af den endelige model. Den relative størrelse af regressionskoefficienter foreslog, at de to kovariater med 2 undergrupper (antallet af aktive tumorer og gunstige primær tumor stedet) skal vejes lige tildele 1 point for en ugunstig risikofaktor. For de to kovariater med 3 undergrupper (ECOG performance status og serumalbumin), ECOG performance status havde to gange vægten af ​​albumin. Derfor blev 1 point tildelt for ECOG 2 blev 2 point tildelt for ECOG 3 til 4, 0,5 point for serumalbumin 2.4 til 3.3 og 1 point for serumalbumin 2.4. Gunstige kovariater blev tildelt 0 point.

Ydelse af prædiktiv model

Sammensatte scoringer varierede fra 0 til 5. Sammensatte scoringer blev brugt til at klassificere patienter i 4 grupper med klart adskilte median overlevelse (tabel 5). Der var en meget lav risiko kohorte med en sammensat score fra 0 til 1 havde en median overlevelse på 31,4 måneder (95% konfidensinterval 15,5 måneder ikke har nået). Den lave risiko kohorte med en sammensat score på 1,5 til 2 havde en median overlevelse på 14,5 måneder (95% konfidensinterval 8,0 til 21,4 måneder). Den mellemliggende risikogruppe havde en sammensat score på 2,5 til 3,5 havde en median overlevelse på 4,1 måneder (95% konfidensinterval 2,6 til 5,7 måneder). Den højrisikogruppe havde en sammensat score på 4 til 5 og havde en median overlevelse på 1,2 måneder (95% konfidensinterval 0,7 til 1,5 måneder). Risikogruppe kraftigt forudsagde samlede overlevelse med ap værdi. 0,001 (figur 1)

patienter Meget lav risiko har en risiko score på 0 til 1. patienter Lav risiko har en risiko score på 1,5 til 2. Intermediate risiko patienter har en risiko score på 2,5 til 3,5. risiko patinets Høje har en risiko score på ≥4. Patienterne får 1 point for serumalbumin 2,4, ECOG performance status 2, ≥6 aktive tumorer eller primære sted andet end bryst, nyre eller prostata. Patienterne får 2 point for ECOG performance status 3 til 4 og 0,5 point til serumalbumin 2,4-3,3.

Sammenligning af faktiske overlevelse med forudsagt overlevelse gav en R

2 værdi på 0,50 sammenlignet med 0,34 for ECOG performance status alene, 0,15 serumalbumin, 0,11 for antallet af aktive tumorer og primær tumor site.

diskussion

efter en omfattende gennemgang af nutidige patienter evalueret i et hospital-baseret stråling onkologi center, vi identificeret adskillige prædiktorer for overlevelse på univariate og multivariate analyse. Vigtigt er det, vi identificeret temmelig fælles centrale undergrupper af patienter med en median overlevelse på mindre end 2 måneder, herunder age≥80, ECOG 3-4, lymfopeni og symptomer på anoreksi /kakeksi syndrom. Endvidere identificerede vi mindre almindelige undergrupper af patienter med median overlevelse på mindre end 2 måneder, herunder ændret mental status, Charlson komorbiditet score ≥4, serumalbumin 2,4, forhøjet bilirubin, spiserør /mave /pancreas eller ukendt primær tumor, dårligt differentieret karcinom og rygmarv kompression. For eksempel kan en patient med ECOG 3-4 og ≥6 aktive tumorer har en alvorlig prognose med en median overlevelse på 1,2 måneder og overlevelse ud over 6 måneder er meget usandsynlig. risiko patienter Ugunstige kan bedst betegnes som langt fremskreden metastatisk sygdom.

Omvendt disse data bekræfter, at oligometastases er ikke ualmindelige, som repræsenterer 25% af fase IV patienter henvist for stråling onkologi [23]. Patienter med ECOG 0-1, bryst eller nyrekræft, 1 til 5 aktive tumorer og enkelt organ involvering var forbundet med median overlevelse på mere end 12 måneder. Sammen med nyligt offentliggjorte biologiske og genetiske undersøgelser, understøtter disse data opfattelsen af, at patienter med oligometastases er en særskilt undergruppe af trin IV kræft, der kan have forlænget sygdomsfri overlevelse [24]. Nyere forskning tyder på, at stereotaktisk krop strålebehandling med eller uden samtidig systemisk terapi rummer lovende for yderligere at forbedre progressionsfri overlevelse med en acceptabel toksicitet profil for udvalgte patienter med oligometastases [21,25,26].

I vores undersøgelse, vi identificeret 4 kraftige prædiktorer for overlevelse på multivariabel analyse. I overensstemmelse med tidligere undersøgelser, ECOG performance status var en stærk prædiktor for overlevelse, men kun udgør en brøkdel af observerede overlevelse. Antal af tumorer var også en stærk indikator for overlevelse, som også indgår i den palliative ydeevne Scale Scores [12]. Anoreksi /kakeksi syndrom er en stærk indikator for terminal cancer. I denne undersøgelse lavt serumalbumin stærkt forudsagt for kort overlevelse. Noget overraskende var, at hjernemetastaser ikke kraftigt påvirke overlevelse. I vores serie, 27% af patienter med hjernemetastaser overlevede over 12 måneder. Der har været stigende interesse i at reducere den sene toksicitet hele hjernen strålebehandling i langsigtede overlevende hjernemetastaser [27]. Men da kun 41% af hjernemetastaser overlever 6 måneder, omhyggelig udvælgelse hjælp kriterier såsom ECOG 0-2, begrænset extrakraniel sygdom, ingen vægttab og ingen ændret mental status for kirurgi og /eller stereotaktisk strålebehandling.

gruppen fra Toronto-Sunnybrook Regional cancer Center har udgivet skelsættende studier af prognostiske faktorer for en stor population af patienter med stadie IV kræft nævnt en palliativ strålebehandling tjeneste [15]. Med det mål at enkelhed, de påviste, at brystcancer, bone kun metastaser og KPS≥70 var forbundet med forbedret overlevelse. forfatterne erkendte dog, at deres statistisk signifikant model forklarede mindre end 30% af den observerede variabilitet. En anden undersøgelse fra University of Minnesota identificeret status præstation som den stærkeste prædiktor for overlevelse med nogle bidrag fra primære site og ensomt metastaser til længere overlevende ≥8 måneder [28]. I vores analyse, patienter med enten primær bryst, prostata eller nyre primære tumorer havde bedre overlevelse end andre primære tumorer. Den nyligt offentliggjorte TEACHH model fra Harvard Medical School suppleret primære site og performance status med tidligere kemoterapi, før indlæggelse og levermetastaser men inkluderer ikke laboratorieværdier, vægttab eller kliniske symptomer [29].

Sandsynlige forklaringer på varians i prognostiske faktorer identificeret i studier af stadie IV sygdom omfatter de forskellige patientgrupper og signifikante forskelle i parametre indsamlet. Nogle undersøgelser fokuseret kun på langt fremme hospice eller palliative patienter, undertrykte bidrag tumor egenskaber [30,31]. Prognostiske faktorer identificeret blandt hospitalsindlagte kræftpatienter stadie IV er måske ikke generaliseres til ambulante patienter, der har tendens til at have en bedre funktion og højere aktivitetsniveau [14,29,30]. En unik styrken af ​​denne undersøgelse er, at patienterne i denne undersøgelse ensartet blev vurderet ved en enkelt læge i stedet for aggregerede data fra flere udbydere. Derfor er vores database evalueret mere klinisk relevante parametre end tidligere indsats på området for overlevelse prognosticering i stråling onkologi. Vores prædiktiv model havde en robust R

2 koefficient på 0,50, som i væsentlig grad var højere end performance status alene eller den publicerede tre variable Toronto model på 0,23 [15]. Potentielle svagheder af denne undersøgelse er det retrospektivt studie design, heterogen patientpopulation og den relativt lave andel af begivenheder til variabler analyseres. Multi-institutionelle prospektiv validering af denne model i forhold til konkurrerende modeller, såsom Toronto og Harvard-modeller er i gang. Desuden bør udøvelse af forskellige prædiktive modeller afprøves i specifikke primære tumortyper, specifikke metastatiske steder og bør omfatte yderligere biomarkører, herunder genomik. Yderligere anvendelse og udvikling af prædiktive modeller kan tillade klinikere bedre skræddersy støttende pleje og behandling af patienter med stadie IV kræft.