PLoS ONE: Værdien af ​​intraoperativ Near-Infrared Fluorescence Imaging baseret på en øget permeabilitet og Tilbageholdelse af indocyaningrøn: Feasibility og falsk-positive i kræft i æggestokkene

Abstrakt

Målsætning

I kræft i æggestokkene, to af de vigtigste prognostiske faktorer for overlevelse er fuldstændighed iscenesættelse og fuldstændigheden af ​​cytoreduktive kirurgi. Derfor intraoperativ visualisering af tumorlæsioner er af stor betydning. Prækliniske data allerede demonstreret tumor visualisering i en mus-model ved hjælp af nær-infrarødt (NIR) fluorescens billedbehandling og indocyaningrønt (ICG) som følge af forbedret permeabilitet og fastholdelse (EPR). Formålet med denne undersøgelse var at bestemme gennemførligheden af ​​intraoperative kræft i æggestokkene metastaser imaging hjælp NIR fluorescens billeddannelse og ICG i et klinisk miljø.

Metoder

Ti patienter mistænkt for kræft i æggestokkene planlagt til iscenesættelse eller cytoreduktive kirurgi blev inkluderet. Patienterne fik 20 mg ICG intravenøst ​​efter åbning af bughulen. Mini-FLARE NIR fluorescensimagografi system blev anvendt til at detektere NIR fluorescerende læsioner.

Resultater Salg

6 ud af 10 patienter havde ondartede sygdomme i æggestokkene eller æggeleder, hvoraf 2 havde metastatisk sygdom uden bækkenet. Otte metastatiske læsioner blev påvist i disse 2 patienter, som alle var NIR fluorescerende. Men 13 ikke-maligne læsioner var også NIR fluorescerende, hvilket resulterer i en falsk-positiv rate på 62%. Der var ingen signifikant forskel i tumor-til-baggrund-forhold mellem maligne og benigne læsioner (2,0 vs 2,0; P = 0,99).

Konklusioner

Dette er det første kliniske forsøg demonstrerer intraoperativ detektering af ovariecancer metastaser ved hjælp NIR fluorescensimagografi og ICG. Trods detektering af alle maligne læsioner, blev en høj falsk positiv rate observeret. Derfor NIR fluorescensimagografi ved anvendelse ICG baseret på EPR virkningen ikke er tilfredsstillende til påvisning af kræft i æggestokkene metastaser. Behovet for tumor-specifikke intraoperative agenter rester

Prøve registrering

ISRCTN Registry ISRCTN16945066

Henvisning:. Tummers QRJG, Hoogstins CES, Peters AAW, de Kroon CD, Trimbos JBMZ , van de Velde CJH, et al. (2015) Værdien af ​​intraoperativ Near-Infrared Fluorescence Imaging baseret på en øget permeabilitet og Tilbageholdelse af indocyaningrøn: Feasibility og falsk-positive i kræft i æggestokkene. PLoS ONE 10 (6): e0129766. doi: 10,1371 /journal.pone.0129766

Redaktør: Elda Tagliabue, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, ITALIEN

Modtaget: Marts 17, 2015; Accepteret: April 26, 2015; Udgivet: 25 juni 2015

Copyright: © 2015 Tummers et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle data underliggende resultaterne i denne undersøgelse er frit tilgængelige fra papiret og supplerende filer. Alle rå billeder lavet med Mini-FLARE imaging system er tilgængelige via LUMC Institutional Data Access for forskere, der opfylder kriterierne for adgang til fortrolige data. Læsere kan kontakte Dr. A.L. Vahrmeijer anmode om disse rå billeder

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet delvist af den hollandske Cancer Society tilskud UL2010-4732 og NIH tilskud R01-CA-115.296. Denne forskning blev udført inden for rammerne af CTMM, Center for Translationel Molekylær Medicin; projekt MUSIS (tilskud 030-202-04). Curadel, LLC ydet støtte i form af løn til forfatteren JVF, men havde ikke nogen ekstra rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. De specifikke roller disse forfattere er formuleret i afsnittet forfatter bidrag

Konkurrerende interesser:. QRJG Tummers, CES Hoogstins, CD de Kroon, AAW Peters, JBMZ Trimbos, CJH van de Velde, AL Vahrmeijer og KN Gaarenstroom har ingen interessekonflikter eller finansielle forbindelser til at videregive. JV Frangioni: FLARE teknologi er ejet af Beth Israel Deaconess Medical Center, et universitetshospital fra Harvard Medical School. Dr. Frangioni er begyndt tre for-profit virksomheder, Curadel, Curadel ResVet Imaging, og Curadel kirurgiske Innovations, som har optioned FLARE teknologi til potentielle licens fra Beth Israel Deaconess Medical Center. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Kræft i æggestokkene har et verdensomspændende forekomst af 225.500 gør det til det 6. mest almindelige kræftform hos kvinder. Med 140,200 dødsfald på verdensplan om året, det har den højeste dødelighed blandt alle gynækologiske kræftformer [1-3]. Generelt kan ovariecancer klassificeres som tidlig fase (FIGO I til IIa) eller fremskreden (FIGO IIb til IV). Prognose og behandling er primært afhængige af denne klassifikation.

Tidligt stadium kræft i æggestokkene har en overlevelse på 75-100% fem år, med de vigtigste faktorer, der påvirker overlevelse være differentiering karakteren af ​​tumor og fuldstændigheden af ​​mellemstationer [ ,,,0],1]. Under kirurgisk iscenesættelse, opnås blinde biopsi prøver af foruddefinerede områder og biopsi prøver af formodede læsioner. Det primære formål med iscenesættelse procedure er at afgøre, om der er okkult metastatisk sygdom ikke primært ses med det blotte øje. Når ingen metastaser er til stede, resektion af den primære tumor er kan undgås behandling af valg og kemoterapi [4]. Når metastaser er til stede, er kirurgisk resektion suppleret med kemoterapi. Optimal mellemstation har vist sig at forbedre overlevelsen i lav stadium ovariecancer ved at skelne ægte tidligt stadium ovariecancer fra okkult tumorspredning, hvilket resulterer i mere fremskreden sygdom [4].

De fleste patienter (ca. 75% ) til stede med fremskreden sygdom [5]. Den vigtigste prognostiske faktor for samlet overlevelse i fremskredent stadium sygdommen er mængden af ​​residual tumor efter cytoreduktive kirurgi [6-8]. Derfor komplet cytoreduktion, defineret som ingen synlige residual tumor tilbage efter kirurgi eller optimal cytoreduktion, ikke konsekvent defineret som en maksimal diameter på residual tumor af 0-2 cm [5,9-11], er målet for fremskreden ovariecancer kirurgi .

for at opnå enten optimal stadieinddeling eller fuldstændig eller optimal cytoreduktion, visualisering af tumor læsioner er af stor betydning. Med billeddiagnostiske modaliteter såsom CT og MR, præoperativ identifikation og lokalisering af tumor læsioner er med rimelighed er muligt, men intraoperativ visualisering af tumorvæv kan være udfordrende.

Near-infrarød (NIR) fluorescens billeddannelse er en lovende teknik at hjælpe med tidstro intraoperativ identifikation af maligne læsioner [12]. Denne teknik gør brug af NIR fluorescerende lys (700-900 nm) udsendt af kontrastmidler efter excitation ved et billedbehandlingssystem stand til at opdage dette NIR fluorescerende signal. NIR fluorescens er relativt let og tilvejebringer tilstrækkelig kontrast grund af høj vævspenetration og lav autofluorescens [13].

I tumor identifikation, er det vigtigt, at kontrastmidler akkumulerer i tumorvæv enten aktivt eller passivt. Aktiv ophobning kan opnås ved at målrette ligander, der er overudtrykt på tumorvæv. Van Dam et al. var de første til at vise tumor identifikation ved anvendelse af et folat receptor alpha (FR-a) målsøgende middel [14]. I deres serie var de i stand til at identificere tumorvæv hos 3 patienter med FR-en positiv ovariecancer intraoperativt. Disse resultater er endnu ikke blevet reproduceret i andre undersøgelser under anvendelse af en FR-A eller forskellige målrettende midler,. En mulig årsag til dette kan være den dyre og tidskrævende karakter af udviklingen af ​​disse tumorspecifikke midler. Det er derfor af stor betydning at udnytte klinisk tilgængelige kontrastmidler, såsom indocyaningrøn (ICG) [15].

In vivo ICG binder til serumproteiner og derfor opfører sig som et makromolekyle i kredsløbet. Det er kendt, at makromolekyler akkumuleres i tumorvæv på grund af forøget vaskulær permeabilitet og reduceret dræning. Dette fænomen kaldes “forbedret permeabilitet og fastholdelse” (EPR) effekt og er blevet observeret i de fleste solide tumorer [16,17].

Kliniske feasibility forsøg med denne effekt med ICG i brystkræftpatienter i en præ -operative diagnostisk indstilling og i mavecancerpatienter under endoskopisk kirurgi viste, at det var muligt at skelne tumor fra omgivende væv [18-23]. Desuden Kosaka et al. [24] detekteret lille ovarie (1-2 mm i størrelse) cancer implantater under anvendelse NIR fluorescerende billeddannelse efter intravenøs (IV) indgivelse af ICG i en musemodel. Patofysiologisk heterogenitet af faste tumorer, for eksempler i størrelse, nærvær af nekrose eller tilstedeværelse af vaskulære mediatorer kan påvirke akkumulering af makromolekyler i tumorvæv [25,26]. Det er derfor ikke klart, om alle prækliniske resultater kan oversættes til klinikken.

uforædlede formål den aktuelle undersøgelse var at bestemme muligheden for kræft i æggestokkene metastaser påvisning ved ICG og NIR fluorescens billeddannelse i et klinisk miljø. Sekundært formål var at vurdere overensstemmelse mellem fluorescens signal og tumor status på histopatologi. Desuden søgte vi at bestemme, om en tilstrækkelig tumor-til-baggrund-forhold (TBR), baseret på EPR effekt kunne opnås til at skelne mellem maligne og ikke-maligne væv.

Materialer og metoder

Tracer forberedelse

ICG var forberedt på operationsstuen efter klargøring anvisninger institutionelle apotek. ICG (25 mg hætteglas, købt fra Pulsion Medical Systems München, Tyskland) blev fortyndet i 10 cc sterilt vand til injektion til at give en 2,5 mg /ml (3,2 mM) stamopløsning.

Klinisk forsøg

undersøgelsen protokol (S1 og S2 protokoller) blev godkendt af den lokale Medical Ethics Committee for Leiden University Medical center (LUMC) på 27-06-2012 og blev udført i overensstemmelse med de etiske standarder i Helsingfors-erklæringen af ​​1975 . på grund af administrationsbygninger fejl blev trail registrering udført efter studiestart (dato retssag registrering 2014/11/09, ISRCTN16945066) den. Denne ikke-randomiseret studie klæber til Transparent Indberetning af Evalueringer med Ikke-Randomiseret designs (TREND) retningslinjer (S1 TREND Tjekliste). Forfatterne bekræfter, at alle igangværende og relaterede forsøg for dette indgreb er registreret. Fordi denne undersøgelse blev oprettet som forundersøgelse, kunne ingen formel stikprøve beregnes. Bestemmelse af gennemførlighed var forventet efter optagelsen af ​​15 patienter. I tilfælde sås tilsyneladende ikke-gennemførlighed, tidligere afslutning af undersøgelsen kunne udføres.

Til sidst, ti patienter på afdelingen for Gynækologisk Onkologi af LUMC mellem 14 oktober 2012 og 11. december 2013 mistænkt for enten tidligt stadium kræft i æggestokkene planlagt til at gennemgå iscenesættelse kirurgi eller af fremskreden ovariecancer planlagt til at gennemgå cytoreduktive kirurgi, blev inkluderet. Alle kirurgiske procedurer blev udført ved laparotomi gennem en midtlinie abdominal incision. Alle patienter gav skriftligt informeret samtykke. Eksklusionskriterier var graviditet, svær nyreinsufficiens (GFR 55 ml /min /1,73 m

2), eller en allergi over for jod eller ICG

I operationsstuen, efter åbning af bughulen. , 20 mg ICG blev administreret intravenøst ​​som enkelt bolus af narkoselægen. Den gennemsnitlige tid mellem indgivelse af ICG og billeddannelse af den første læsion var 37 minutter. Den sidste læsion blev afbildet i gennemsnit 141 minutter efter administration af ICG. Først det kirurgiske område blev søgt efter metastaser synlige med det blotte øje. Efter resektion af den primære tumor, uterus og ovarier blev Mini flare anvendes til at identificere NIR fluorescerende signaler. Når der blev observeret en fluorescerende signal, kirurgen udført en biopsi eller resektion af fluorescerende væv, medmindre dette ville bringe patientens helbred eller succes for kirurgi. I tilfælde af ikke-fluorescens, blev kun makroskopisk mistænkt læsioner resekteres. Operativt fjernede prøver blev markeret som fluorescerende eller ikke-fluorescerende og blev rutinemæssigt undersøgt af en patolog for tilstedeværelsen af ​​maligne celler.

intraoperativ nærinfrarøde fluorescensafbildning

Intraoperative billeddannende procedurer blev udført under anvendelse af Mini -fluorescens-Assisted resektion og Exploration (Mini-fLARE) billede-guidet kirurgi systemet, som beskrevet tidligere [27]. Kort beskrevet består systemet af 2 bølgelængde isolerede lyskilder: et “hvidt” lyskilde, generere 26.600 lx fra 400 til 650 nm lys, og en “nær-infrarødt” lyskilde, generere 1,08 mW /kom af ≈ 760 nm lys. Color video og NIR fluorescens billeder samtidigt erhverves og vises i realtid ved hjælp brugerdefinerede optik og software, der adskiller farven video og NIR fluorescens billeder. En pseudo-farvet (limegrøn) fusioneret billede af farven video og NIR fluorescens billeder vises også. Billedtromlen hoved er fastgjort til en fleksibel svanehals arm, der tillader positionering af den billeddannende hovedet ved ekstreme vinkler næsten overalt over operationsfeltet. For intraoperativ brug, er den billeddannende hoved og billedbehandlingssystem pole stå pakket ind i et sterilt skjold og drapere (Medicinsk Teknik Inc., Tucson, AZ).

Statistisk analyse

For statistisk analyse, SPSS blev anvendt statistisk programpakke (Version 20,0, Chicago, IL). TBR’er blev beregnet ved at dividere det fluorescerende signal af tumoren ved fluorescerende signal af omgivende væv. Patientens alder blev rapporteret i median, blev standardafvigelse (SD), og rækkevidde, og TBR rapporteret i middel, SD, og ​​rækkevidde. At sammenligne patientens karakteristika, blev uafhængige prøver t-test og chi-square test, der anvendes. At sammenligne TBR og baggrund signalet mellem maligne og benigne læsioner, blev uafhængige prøver t-test anvendes. P 0,05 blev betragtet som signifikant.

Resultater

Patient karakteristika

Ti patienter blev inkluderet i denne undersøgelse. Figur 1 viser CONSORT flowdiagram til indskrivning af patienter. Median alder var 58 år (spændvidde 42-74). Tabel 1 viser patientkarakteristika. Syv patienter gennemgik en mellemstation procedure (70%), og 3 patienter gennemgik en debulking procedure (30%) Alle iscenesættelse og debulking procedurer var offentlige udbud.

Histologisk vurdering fra patolog af resektion læsioner stadfæstet følgende diagnose: 6 patienter blev diagnosticeret med enten ovariecancer (5) eller kræft i æggelederen (1), hvoraf de følgende undertyper blev diagnosticeret: serøs (3), klar-celle (1), endometrioide ( 1), blandet (1); én patient blev diagnosticeret med endometriecancer (endometriod type); og 3 patienter havde benigne tumorer i æggestokkene. En oversigt over de endelige histologiske diagnoser og FIGO stadie er givet i tabel 1.

metastaselæsioner

2 ud af de 6 patienter med maligne sygdomme i æggestokkene eller æggeleder, led af histologisk påvist metastatisk sygdom (patienter # 4 og # 5). I alt 8 metastatiske læsioner, bekræftet af patolog, blev fundet i disse 2 patienter (4 læsioner i både # 4 og # 5). Læsioner blev lokaliseret ved posen ifølge Douglas (N = 3), blære bughinde (N = 2), para iliacal lymphnodes (N = 2) og omentum (N = 1).

NIR fluorescensimagografi

i alt 21 fluorescerende læsioner blev identificeret. Fig 2A viser et eksempel på en klinisk mistænkt læsion, som var NIR fluorescerende. Denne læsion var anatomisk placeret ved siden af ​​højre hofte vene. Figur 2B viser de

ex vivo

billeder af den samme NIR fluorescerende læsion. Denne læsion blev fundet histologisk at være en metastase af serøs adenocarcinom i æggestokken. Fig 3A og 3B viser 2 NIR fluorescerende læsioner beliggende i større omentum af den samme patient som præsenteret i figur 2, begge indeholdende serøs adenokarcinom. Alle 8 histologisk bevist maligne metastatiske læsioner var NIR fluorescerende, så påvisning af metastatiske læsioner af kræft i æggestokkene med ICG havde en følsomhed på 100% i denne undersøgelse (tabel 2). Specificiteten af ​​NIR fluorescens billeddannelse kunne ikke beregnes, da læsioner, der var hverken klinisk mistanke eller fluorescerende blev ikke resekteres.

A. Identifikation af kræft i æggestokkene metastaser placeret i en lymfeknude siden af ​​højre hofte vene (pil) ved hjælp af NIR fluorescensafbildning. Læsionen blev fundet histologisk at være en metastase af serøs adenocarcinom. B.

Ex vivo

billeddannelse af de samme kræft i æggestokkene metastaser placeret i en lymfeknude siden af ​​højre hofte vene (pil).

A. Identifikation af 2 ovariecancer metastaser placeret i større omentum (pil og stiplet pil) ved hjælp af NIR-fluorescens billeddannelse. B. Imaging af de samme to NIR fluorescerende læsioner fjernet fra omentum (pil og stiplet pil). Begge læsioner blev fundet histologisk at være metastaser af serøs adenokarcinom.

Klinisk ingen af ​​disse 8 maligne og fluorescerende læsioner havde en godartet udseende, derfor er brugen af ​​NIR fluorescens førte ikke til påvisning af ellers uopdaget maligne læsioner. Derudover 13, på histologisk vurdering, ikke-maligne læsioner var også NIR fluorescerende, hvilket resulterer i en falsk-positive rate på 62% (tabel 2). Af disse læsioner, blev to klinisk karakteriseret som ondartede, 6 som mistænkelig for malignitet, og 5, som ikke mistænkeligt for malignitet. Figur 4 viser et eksempel på et NIR fluorescerende læsion, som viste sig at være histologisk godartet, således en falsk-positiv læsion. Denne særlige læsion var en forkalket lymfeknude. Lokaliseringen, kliniske udseende, patologi, og TBR for hver falsk-positive læsion er anført i tabel 3. Globalt disse falsk positive læsioner kan inddeles i to grupper: normalt væv (n = 10) og væv med reaktive ændringer (N = 3).

A. Identifikation af en NIR fluorescerende læsion placeret i mesenteriet af tarmen. Læsionen blev klassificeret klinisk som en metastase, men blev fundet histologisk at være en forkalket lymfeknude.

Middel TBR af de fluorescerende læsioner var 2,0 ± 0,6. Der var ingen signifikant forskel i TBR mellem histologisk bekræftet maligne og benigne læsioner (2,0 vs 2,0, P = 0,99). Selvom tallene er små, inden for gruppen af ​​falsk positive læsioner en betydelig forskel i TBR (P = 0,003) fandtes mellem histologisk normal (1,7 ± 0,4) og reaktiv væv (2,7 ± 0,2).

Ingen bivirkninger i forbindelse med brug af ICG eller NIR fluorescens billeddannelse blev set.

diskussion

i denne forundersøgelse vi undersøgte brugen af ​​NIR fluorescens billeddannelse med klinisk tilgængelige, ikke-målrettede fluorescerende sporstof ICG i kræft i æggestokkene patienter, som gennemgik en kirurgisk iscenesættelse procedure eller cytoreduktive kirurgi. Maligne metastaselæsioner var til stede i kun 2 ud af 10 patienter, men vi fandt, at 100% af disse histologisk påvist maligne læsioner var fluorescerende med denne teknik. Der var imidlertid også en høj falsk-positiv rate på 62%.

I cytoreduktive kirurgi, er målet at fjerne så meget tumor som muligt, sigter mod fuldstændig (ingen tumor synlig efter kirurgi) eller leastwise optimal cytoreduktion (residual tumor maksimeret til 10 mm), fordi mængden af ​​residual tumor er en af ​​de vigtigste prognostiske faktorer for overlevelse i stadie patienter avancerede. Van Dam et al. [14] allerede viste, at med anvendelse af fluorescens billeddannelse under anvendelse af et folat receptor alpha målretning probe (der er over-udtrykt i 90-95% af patienter med ovariecancer), var det muligt at identificere flere tumoraflejringerne end med det blotte øje. I vores undersøgelse kunne vi ikke påvise en sådan en merværdi NIR fluorescens ved hjælp af den ikke-specifikke agent ICG, fordi alle de fluorescerende, histologisk maligne læsioner blev identificeret med det blotte øje.

Behandling beslutninger i tidligt stadie æggestokkene cancerpatienter, fx med hensyn adjuvans kemoterapi, er baseret på tilstedeværelsen af ​​okkulte metastaser og sygdommens omfang fundet under kirurgiske mellemstationer procedurer. Hvis iscenesættelse ikke er gjort ordentligt, kan dette føre til under behandlingen af ​​patienten. Det har vist sig, at fuldstændigheden af ​​kirurgisk iscenesættelse er en uafhængig prognostisk faktor for samlet overlevelse hos patienter tidligt stadie [4]. Hvis anvendelsen af ​​NIR fluorescens billeddannelse fører til mere nøjagtig påvisning af (okkulte) kræft i æggestokkene metastaser, kan flere patienter være optimalt iscenesat, muligvis kan føre til en bedre beslutning behandling beslutningstagning og samlet overlevelse. I ingen af ​​de 3 patienter med tidlig fase æggestokkene eller æggeleder cancer, som gennemgik en mellemstation procedure i denne undersøgelse blev metastatisk sygdom fundet. Derfor kunne ingen merværdi NIR fluorescens billeddannelse påvises i denne undersøgelse med ICG. blev observeret i alt 13 fluorescerende læsioner i de 7 patienter, der gennemgår kirurgisk iscenesættelse. På patologisk undersøgelse, alle 13 læsioner var godartede og dermed falsk-positive. Afslutningsvis NIR fluorescens billeddannelse kunne ikke demonstrere en merværdi i mellemstationer procedurer, fordi ingen ellers uopdaget metastatisk sygdom kunne findes, men førte i resektion af ikke-maligne læsioner.

tilsigtede virkning af NIR fluorescens billeddannelse med ICG var baseret på EPR effekt. På grund af tumor-induceret angiogenese, faste tumorer udviser utætte og umodne kar. På grund af denne makromolekyler kan trænge gennem karrene og i tumorvæv, hvor de tilbageholdes på grund af forringet lymfedræning [16]. ICG er ikke et makromolekyle, men opfører sig som en efter binding til serumproteiner. Dette, kombineret med den hurtige clearance fra cirkulationen, gør ICG en potentielt god probe for NIR fluorescensafbildning af faste tumorer. Denne teori har vist sig at være sandt for gastrisk og brystkræft [18-23]. Men det skal bemærkes, at alle forsøg i brystkræftpatienter blev udført i en præoperativ diagnose indstilling og resultater kan afvige fra intraoperativ brug af ICG.

Det store antal falske positiver fundet i denne undersøgelse kan skyldes manglende specificitet af EPR effekt. Det er kendt, at EPR virkningen påvirkes af flere faktorer, såsom størrelse, tilstedeværelsen af ​​nekrose, tumortype, tilstedeværelsen af ​​vaskulære mediatorer, såsom bradykinin eller prostaglandiner, og placering (herunder primær tumor vs metastatisk læsion) af læsionen. Desuden reaktive processer og kræft har paralleller i patofysiologiske veje og i vaskulære mediatorer. Det har vist sig, at EPR effekt forekommer også i inflammatoriske læsioner [25,28,29]. Dette er i overensstemmelse med en del af de falsk positive læsioner er identificeret i den aktuelle undersøgelse. Især da EPR effekt i reaktiv væv er mere fremtrædende nuværende timer efter injektion (sammenfaldende med vores imaging vindue) versus dage til uger efter injektion i tumorvæv [26].

Flere undersøgelser beskriver intraoperativ identifikation af solide tumorer hjælp klinisk tilgængelige, ikke-målrettede fluorescerende prober som ICG og methylenblåt (MB). Disse undersøgelser rapporterer højere TBR’er end fundet i den aktuelle undersøgelse. For eksempel, billeddannelse af kolorektale levermetastaser bruger ICG (TBR 7.0) [30], parathyroideaadenomer hjælp MB (6.1) [31] og brystkræft ved hjælp af MB (2.4) [32] alle viste højere TBR’er end den observerede 2.0. En mulig forklaring på dette er, at i disse undersøgelser andre mekanismer forårsager ophobning af den fluorescerende probe i eller omkring tumorvæv spillede en rolle ud over den mulige EPR effekt. Den EPR effekt på eget måske ikke tilstrækkelig i at yde høj nok TBR’er for tumor billeddannelse. Endelig er den gennemsnitlige TBR af falsk-positive, godartede læsioner var lige så høj som den gennemsnitlige TBR af sande positive maligne læsioner, mens den gennemsnitlige TBR af reaktive godartede læsioner var endnu højere end for maligne læsioner. Denne mangel på diskriminerende magt gør NIR fluorescens billeddannelse baseret på EPR effekt uegnet til videre klinisk implementering i kræft i æggestokkene.

Konklusioner

Dette er den første kliniske forsøg påvise, at intraoperativ detektering af æggestokkene cancer metastaser ved hjælp NIR fluorescensimagografi og ICG. Imidlertid blev fundet et stort antal falsk positive læsioner, der kunne forklares ved den manglende specificitet EPR effekt. Desuden kunne ikke skelnes mellem ondartet, reaktiv eller godartet væv baseret på TBR af de forskellige læsioner foretages. Derfor er brugen af ​​ICG, selv når optimeret, er ikke tilfredsstillende for intraoperativ NIR fluorescens billeddannelse af ovariecancer metastaser og behovet for flere tumorspecifikke målrettende midler rester. Disse resultater skal bekræftes i andre solide tumorer, hvor intraoperativ NIR fluorescens billeddannelse baseret på EPR effekt bliver overvejet.

Støtte Information

S1-protokollen. Undersøgelse protokol på hollandsk

doi:. 10,1371 /journal.pone.0129766.s001

(DOCX)

S2-protokollen. Undersøgelse protokol på engelsk

doi:. 10,1371 /journal.pone.0129766.s002

(DOCX)

S1 TREND Tjekliste. TREND Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0129766.s003

(PDF)

Tak

Vi takker Margriet J. G. Löwik og Dorien M. A. Berends-van der Meer for deres bistand i patientens integrationsproces og David J. Burrington, Jr. til redigering.