PLoS ONE: Samspillet mellem rødt kød indtag og NAT2 genotype i at øge risikoen for kolorektal cancer i japansk og afrikanske Americans

Abstrakt

Heterocycliske aromatiske aminer dannet i kogt kød kan være en underliggende mekanisme for den røde kød- kolorektal cancer (CRC) forening. Disse forbindelser kræver bioactivaction af

N

-acetyltransferase 2 (NAT2). En interaktion effekt mellem rødt kød forbrug og NAT2 øge CRC risiko er blevet uensartet rapporteret i hvide. Vi undersøgte denne interaktion i to populationer, hvor højaktive hurtig NAT2 fænotype 10- og 2-fold mere udbredt end i hvide. Vi meta-analyseret fire studier af japansk (2.217 sager, 3.788 kontroller) og tre undersøgelser af afroamerikanere (527 sager, 4.527 kontroller). NAT2 fænotype blev udledt fra et optimeret syv-SNP genotyping panel. Forarbejdet og samlede rødt kød indtag blev forbundet med en øget risiko CRC i japansk og i begge etniske grupper tilsammen (P’er ≤ 0,002). Vi observerede en vekselvirkning mellem forarbejdet kød indtag og NAT2 på japansk (P = 0,04), afroamerikanere (P = 0,02), og i begge grupper tilsammen (P = 0,006). Foreningen af ​​forarbejdet kød med CRC var stærkest blandt personer med den hurtige NAT2- fænotype (kombineret analyse, OR for højeste vs. laveste kvartil: 1,62, 95% CI: 1,28-2,05; P

trend = 8,0 × 10

-5), mellemprodukt blandt dem med den mellemliggende NAT2- fænotype (1,29, 95% CI: 1,05-1,59; P

trend = 0,05) og intet blandt dem med den langsomme fænotype (P

trend = 0,45). En lignende interaktion blev fundet for NAT2- og total rødt kød (P

interaktion = 0,03). Vores resultater understøtter en rolle for NAT2 i modificering sammenhængen mellem rødt kød forbrug og CRC i japanske og afroamerikanere

Henvisning:. Wang H, Iwasaki M, havål CA, Kono S, Wilkens LR, Keku TO, et al. (2015) Samspillet mellem rødt kød indtag og

NAT2

Genotype i at øge risikoen for kolorektal cancer i japanske og afroamerikanere. PLoS ONE 10 (12): e0144955. doi: 10,1371 /journal.pone.0144955

Redaktør: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, Storbritannien

Modtaget: September 23, 2015; Accepteret: November 25, 2015; Udgivet: 18. december 2015

Dette er en åben adgang artiklen, fri for alle ophavsrettigheder, og kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål. Værket gøres tilgængeligt under Creative Commons CC0 public domain dedikation

Data Tilgængelighed: Genetiske data for amerikanske GWAS studier bliver indsat på dbGAP (datalager nummer endnu ikke tilgængelig). Data om kød indtag er tilgængelige i de supplerende oplysninger filer

Finansiering:. Det kolorektal cancer GWAS i japanske og afrikanske amerikanere blev støttet af tilskud fra National Institutes of Health (R01 CA126895 og CA126895-S01). Multietniske Kohorte er støttet af National Institutes of Health (U01 CA164973). Genotypebestemmelse af African American mandlige og kvindelige kontroller blev støttet af National Institutes of Health (CA63464, CA54281, CA1326792, CA148085 og HG004726); og en Department of Defense Breast Cancer Research Program Era of Hope Scholar Award [W81XWH-08-1-0383 til CAH]. JPHC blev støttet af National Research and Development Fund Cancer Center (siden 2011) og en Grant-in-Aid for Cancer Research (1989-2010) fra Ministeriet for sundhed, arbejde og velfærd i Japan. UNC Undersøgelsen blev støttet National Institutes of Health (P30 DK 034.987 og R01 CA66635). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er en førende dødsårsag kræft på verdensplan, med ca. 1,4 millioner nye tilfælde og 694,000 sygdomsspecifikke dødsfald i 2012 [1]. I ikke-vestlige lande og især i Asien, som flere mennesker vedtage en høj-energi kost og lav fysisk aktivitet, der er en del af “vestlig” livsstil, forekomsten af ​​CRC har været stigende, med de højeste incidensrater øjeblikket rapporteret fra Japan. Rødt kød og forarbejdet kød forbrug etableres risikofaktorer for CRC [2-5]. En hypotese mekanisme for denne forening er gennem udsættelse for heterocycliske aromatiske aminer (Haas), som er dannet, når kødet tilberedes ved høj temperatur i en lang varighed [6-8].

N

-acetyltransferase 2 (NAT2) er blevet vist at spille en kritisk rolle i bioaktivering af haas.

N

-hydroxylated HAA metabolitter er substrater for

O

-acetylation primært af NAT2 at danne reaktive

N

-acetoxy arter, som binder til DNA.

N

-acetylation aktivitet kan bestemmes ved at dosere individer med et substrat, såsom isoniazid, sulfamethazin eller koffein, og måle urinmetabolitter [9]. Mere end 25 genetiske polymorfier er blevet identificeret for

NAT2 Hoteller, som kan påvirke den katalytiske aktivitet af NAT mod haas. Adskillige genotype paneler er blevet brugt til at klassificere

NAT2

genotyper og udlede fænotype. Et panel af syv SNPs for

NAT2

har vist sig at være optimal [10,11], selv om en enkelt SNP (rs1495741) er blevet foreslået at være hensigtsmæssige

NAT2

i europæerne [12 ].

hyppigheden af ​​den langsomme NAT2 fænotype varierer markant tværs befolkninger, fra ca. 5% i canadiske eskimoer, til 10% i japansk, 50% i europæerne og 90% i nordafrikanere [13]. Det er bemærkelsesværdigt, at befolkninger med de højeste frekvenser for den hurtige acetylering fænotype har også den højeste CRC incidensrater i verden (Native Alaskans og japanske amerikanere), og dem med de laveste hurtig acetylering fænotype frekvenser har meget lave CRC satser (fx i Nordafrika) [1,14]. Endvidere har de hæve tendenser i tyktarmskræft forekomst og dødelighed i Japan nøje parallel stigningen i rødt kød indtag med en 20 år forsinkelse [15]. En økologisk undersøgelse viste, at NAT2 fænotype væsentligt forbedret den internationale sammenhæng, der eksisterer mellem landespecifik kødforbrug og CRC forekomst [16]. En række undersøgelser har antydet en stærkere sammenhæng mellem CRC eller dens forløber, adenom, og rødt kød forbrug blandt personer med den hurtige NAT2- fænotype [17-22], men ikke konsekvent [23-26]. Denne manglende sammenhæng kan skyldes flere aspekter af undersøgelsen heterogenitet, såsom forskelle i udlede NAT2 aktivitet fra genotype, studiepopulation, stikprøvestørrelse, og i analysestrategier (fx gruppering de mellemliggende og hurtige fænotyper for europæerne, en befolkning med en lav frekvens for den hurtige fænotype).

Vi rapporterer om den modificerende effekt af NAT2 om associering af røde indtag kød på risikoen for kolorektal cancer i et genom-dækkende forening undersøgelse (GWAS) udført i japanske og afroamerikanere . Disse to populationer har høje CRC og en frekvens på hurtig acetylator fænotype, som er 10- og 2 gange højere end i hvide, hhv.

Resultater

De japanske prøver omfattede 2.217 CRC sager og 3.788 kontroller fra det multietniske kohorte studie (MEC), den Fukuoka Colorectal Cancer Study (Fukuoka), Japan Public Health center kohortestudie (JPHC) og Nagano Colorectal Cancer Study (Nagano). De afrikanske amerikanske prøver omfattede 527 sager og 4.527 kontroller fra MEC, University of North Carolina endetarmskræft Study (UNC) og prostata-, lunge-, Kolorektal og kræft i æggestokkene Screening (PLCO) Trial. Karakteristik af undersøgelsens deltagere er vist med etnisk /racemæssige gruppe og studere i tabel 1. Frekvensen af ​​den hurtige NAT2 fænotype varierede tværs undersøgelser fra 46,4% til 48,4% i japansk og fra 6,5% til 10,7% i afroamerikanere, i overensstemmelse med tidligere undersøgelser [27]. NAT2 niveauer blev ikke signifikant associeret med CRC i hver population, eller når to blev kombineret (P’er 0,19, S1 tabel).

Undersøgelsen-specifikke cut-point for at skabe den 4-niveau kød variabler er vist i S2 tabel. Større indtag af forarbejdet kød, rødt kød uden forarbejdet kød og total rødt kød blev alle statistisk signifikant associeret med CRC risiko i japansk og da japanerne blev kombineret med afroamerikanere (P

trend ≤ 0,0051) (tabel 2). I afroamerikanere Alene foreningerne var af samme retning, men med P-værdier 0,05, hvilket delvis afspejler det relativt lille antal sager i denne gruppe. Odds ratio (OR) for hver kvartil stigning i forarbejdet kød niveau var 1,10 [95% konfidensinterval (CI): 1,05, 1,16] i Japansk (P

trend = 0,0002), 1,02 (95% CI: 0,93, 1,13 ) i afroamerikanere (P

trend = 0,62) og 1,09 (95% CI: 1,04, 1,14) i den kombinerede analyse (P

trend = 0,0004). Foreningen for rødt kød uden forarbejdet kød var ens, men af ​​noget mindre størrelsesorden (tabel 2). Ingen blev observeret inden-etnisk gruppe heterogenitet på tværs af studierne (P

het s 0,39). Ligeledes blev der ikke heterogenitet opdaget af studiedesign (potentielle vs case-kontrol studier) (P

het s 0,24). Der var svag evidens for mellem-etnisk gruppe heterogenitet (I

2 = 44%) for sammenhængen mellem forarbejdet kød og CRC, men ikke for de andre to kød variabler. Justeret for yderligere risikofaktorer i disse data ikke væsentligt ændre resultater (S3 tabel), bortset fra, at mellem-etnisk gruppe heterogenitet blev svækket (I

2 = 8%) for sammenhængen mellem forarbejdet kød og CRC.

de risikoestimater for disse foreninger heller ikke ændre sig væsentligt i analyser begrænset til tyktarmskræft eller endetarmskræft for de japanske studier, som var stort nok til at tillade sådanne underordnet websted-specifikke analyser. For eksempel OR for forarbejdede kød var 1,09 (95% CI: 1,03, 1,16, P = 0,003) til at tyktarmskræft og 1,14 (95% CI: 1,06, 1,23, P = 0,001). For endetarmskræft

Vi observerede en statistisk signifikant vekselvirkning mellem forarbejdet kød og NAT2 fænotype på risikoen for CRC på japansk (P

interaktion = 0,044), i afroamerikanere (P

interaktion = 0,018) og i begge etniske grupper kombineret (P

interaktion = 0,006) (tabel 3). I den japanske, effekten af ​​forarbejdet kød var stærkest hos forsøgspersoner med den hurtige NAT2- fænotype (OR for den højeste til laveste kvartil: 1,61, 95% CI: 1,26, 2,06; P

trend = 1,8 × 10

– 4). Den tilsvarende OR for japansk med den langsomme NAT2- fænotype var 1,06 (95% CI: 0,63, 1,79); P

trend = 0,70). I afroamerikanere, for hvem antallet af sager var meget mindre, blev forarbejdet kød ikke signifikant associeret med CRC i enhver NAT2 undergruppe (alle P

trend 0,05). Ikke desto mindre blev der observeret en interaktion effekt mellem kvartil af forarbejdet kød og NAT2 niveau (P

interaktion = 0,018). Resultater i analysen kombinerer både japanske og afroamerikanere for forarbejdet rødt kød lignede dem i japanerne med svag mellem-etnisk gruppe heterogenitet (I

2 = 49,7%). Samspillet mellem den samlede rødt kød og NAT2 var også signifikant, når begge etniske grupper blev kombineret (P

interaktion = 0,03). Samlede indtag rødt kød var forbundet med CRC risiko i både hurtige og mellemliggende NAT2 kategorier (P

trend = 0,003 og 0,015, henholdsvis), men ikke i den langsomme NAT2- kategori (P

trend = 0,53). Da vi ikke fandt en statistisk signifikant vekselvirkning mellem NAT2- og rødt kød uden forarbejdet kød (P

interaktion s 0,17), samspillet mellem total rødt kød og NAT2 på CRC risiko i den kombinerede analyse var for det meste afspejler, at mellem forarbejdet kød og NAT2. Samspillet mellem NAT2- og rødt kød ikke afvige med studiedesign (prospektivt vs case-kontrol) (P

het s 0,47).

I en følsomhedsanalyse, den ELLER skøn for kød variabler inden for hver NAT2 kategori ikke væsentligt ændre ( 12%) efter justering for yderligere CRC risikofaktorer i den japanske, selvom p-værdier for samspillet mellem NAT2- og forarbejdet kød ændret 0,044-0,075 (S4 tabel). I underordnet websted analyser i den japanske, samspillet mellem forarbejdet kød og NAT2 var statistisk signifikant for tyktarmskræft (P = 0,04), men ikke for endetarmskræft (P = 0,41), selv om den yderste periferi for forarbejdet kød inden NAT2 kategori i hvert underordnet websted analyse var ligner dem for tarmkræft (ændringer 9%).

det blev rapporteret, at i kaukasiere, rs1495741 forudsiger NAT2- fænotype udledes af den 7-SNP panel godt, med følsomhed og specificitet for hjælp genotypen AA at tildele NAT2 langsomme fænotype af 99% og 95%, henholdsvis [12]. Ligeledes i vores data, var høj forudsigelse nøjagtighed observeret på japansk, men ikke i afroamerikanere (S5 tabel). Den tilsvarende følsomhed og specificitet var 96,8% og 98,9% på japansk og 97,1% og 70,5% i afrikanske amerikanere. Aftalen sats, dvs. andelen af ​​personer med AA, AG eller GG genotype, der er udledt til den samme langsomme, mellemliggende eller hurtig NAT2 fænotype kategori ved begge metoder, var 95,8% i japansk og 67,7% i afrikanske amerikanere.

diskussion

i dette store studie af japanske og afrikanske amerikanere, to populationer med høj risiko for CRC og med en høj og mellemliggende frekvens af NAT2 hurtig fænotype henholdsvis observerede vi en statistisk signifikant vekselvirkning mellem forarbejdet kød indtag og NAT2 aktivitet i hver population, og med total indtag rødt kød i begge populationer tilsammen. Samspillet for forarbejdet kød og total rødt kød syntes at være dosisafhængig da deres foreninger med CRC var stærkest blandt personer med den hurtige NAT2- fænotype, mellemliggende blandt personer med den mellemliggende NAT2- fænotype, og ikke-signifikant blandt dem med den langsomme NAT2 fænotype .

N

-acetyltransferases (NAT) menes at spille en afgørende rolle i genotoksicitet haas.

N

-hydroxylated HAA metabolitter er substrater for

O

-acetylation primært af NAT2 at danne reaktive

N

-acetoxy arter, som binder til DNA. Som et resultat heraf kan kræftrisikoen være særligt forhøjet i individer, som er hurtige acetylatorer. En række case-kontrol og prospektive studier har antydet en øget risiko for colorectal cancer for personer med den hurtige acetylator status, vurderet ved fænotypebestemmelse eller genotype. Men meta-analyser af litteraturen om NAT2- acetylator status (betragtes som hurtig /mellemliggende vs. langsom genotype eller fænotype) er typisk ikke bekræftet denne forening [28-30]. Vores undersøgelse var også i overensstemmelse med en mangel på vigtigste effekt for NAT2 på CRC risiko.

I overensstemmelse med vores resultater, blev interaktioner foreslået i en række tidligere undersøgelser mellem indtag af rødt kød, gennemstegt kød eller HAA og NAT2 acetylator status på risikoen for kolorektal neoplasi [17-22]. Men andre undersøgelser, nogle med store stikprøvestørrelser, undlod at gentage dette samspil mellem kød indtag og NAT2 om kolorektal cancer eller adenom risiko [23-26].

Desværre, hvilket bidrager til problemet med at fortolke tidligere data, kun få undersøgelser og ingen meta-analyse eller poolede analyser har rapporteret risikoestimater specielt til hurtige acetylatorer (homozygote for

NAT2 4

allel) (undergruppen forventes at være på den største risiko), som gruppering mellemliggende med hurtige acetylatorer har været normen, sandsynligvis fordi de fleste tidligere undersøgelser blev udført i hvide, en befolkning med en lav frekvens af hurtige NAT2 fænotype. En magt beregning tyder på, at replikation (med 80% effekt) af en interaktion effekt af størrelsen observeret blandt japanerne i vores studie i en europæisk afstamning befolkning ville kræve omkring 6.000 tilfælde og så mange kontroller. Den største analyse til dato [26], som tilsammen 9 undersøgelser begrænset til bestande af europæisk herkomst at undersøge samspillet mellem rødt kød indtag og NAT2 om risikoen for CRC overskredet denne prøvestørrelse (8.290 tilfælde og 9,115 kontroller) og ikke afsløre eventuelle signifikant interaktion. Det er muligt, at den modificerende virkning af NAT2 på sammenhængen mellem rødt kød indtag og CRC er befolkning-specifik grund af forskelle i madlavning praksis og dermed HAA indtag tværs populationer og /eller andre modificerende faktorer. Igangværende bestræbelser på at udvikle biomarkører for lang tids udsættelse for haas kan være nyttige i at afklare disse befolkningsgrupper forskelle [31].

Ud over sin store prøve størrelse og evnen til at skelne mellem de tre NAT2 fænotyper i vores analyse den aktuelle undersøgelse præsenterer en række styrker. Vi var i stand til at harmonisere eksponering variabler, som indsamles fra forskellige populationer og forskellige studier instrumenter, som giver mulighed for mere robuste og generalisere resultater. Vi var også i stand til at overveje flere risikofaktorer for CRC som potentielle konfoundere, sikre uafhængighed af de observerede virkninger.

Nogle undersøgelse begrænsninger fortjener overvejelse. Der var variation i helheden af ​​de anvendte kostdata i denne analyse, som krævede, at vi brugte studie-specifikke fraktiler på grund af forskelle i metodologi tværs undersøgelser. Dette er eksemplificeret i JPHC som vi brugte de grundlæggende data, som blev indsamlet ved hjælp af en ~ 50 varer food-frekvens spørgeskema. Vi bemærker, at opfølgningen undersøgelse i JPHC brugt en mere detaljeret spørgeskema (~ 150 poster), svarende til den, der anvendes i Nagano Study, og gav tilsvarende indtagelse som i Nagano undersøgelse [32], som bekræfter, at variationen indtag i vores data var mest sandsynligt på grund af instrument forskelle og ikke til selektionsbias. Desuden er det ikke alle undersøgelser er medtaget her forsøgt at kvantificere HAA indtag baseret på kød madlavning metode og doneness niveau. Så vi var ude af stand til at overveje gennemstegt kød eller HAA indtag i vores analyser. Vi begrænset os også nok den vigtigste enzym involveret i metabolismen af ​​haas. inter-individuel variation i aktiviteten af ​​de andre gener i denne vej, vil dog være mere tilbøjelige til at fortynde end at skabe falske effekter i analyserne her.

Som konklusion denne store undersøgelse giver betydelig støtte til en rolle NAT2 i modificering sammenhængen mellem indtag af rødt kød og især forarbejdet kød og tyktarmskræft risiko i japanske og afroamerikanere, to populationer med høj risiko for denne sygdom. Sænkning forbrug af rødt kød, især forarbejdet kød, kan være en effektiv metode til CRC forebyggelse i disse og andre befolkningsgrupper med en høj frekvens af den hurtige NAT2 fænotype.

Metoder

Fag, genotyper og kvalitetskontrol

de japanske prøver omfattede 2.217 CRC tilfælde og 3.788 kontroller fra det multietniske kohorte studie (MEC), den Fukuoka Colorectal Cancer Study (Fukuoka), Japan Public Health center kohortestudie (JPHC) og Nagano Colorectal Kræft Study (Nagano). De afrikanske amerikanske prøver omfattede 527 sager og 4.527 kontroller fra MEC, University of North Carolina endetarmskræft Study (UNC) og prostata-, lunge-, Kolorektal og kræft i æggestokkene Screening (PLCO) Trial. Nærmere oplysninger om studiedesign, genotype og kvalitetskontrolprocedurer kan findes i tidligere udgivelser [33,34]. Oplysninger om grundlæggende demografi og livsstilsfaktorer blev opnået fra in-person, interviews og /eller selvadministrerede strukturerede spørgeskemaer. Alle deltagende studier blev godkendt af deres respektive Institutional Review Board (University of Hawaii, Japan National Cancer Center, University of Kyushu, University of North Carolina, US National Cancer Institute) og havde deltagerne underskrive en samtykkeerklæring. Den nuværende GWAS Undersøgelsen blev godkendt af University of Hawaii Humane Studies Program.

Kort fortalt blev japanske personer genotypebestemmes med Illumina 1M-Duo eller Illumina 660W-Quad array og afroamerikanere på Illumina 1M-Duo eller de Illumina Omni 2.5M arrays. Prøver blev udelukket for lave takster, køn misforhold eller være en etnicitet outlier eller en nær (≥ 2. grad) i forhold til et andet emne. Hertil kommer, undersøgelser eller fag mangler alder blev køn eller body mass index (BMI) er udelukket. Genotypede SNP’er blev udelukket af takster, konkordanslinier satser blandt dublerede par, afvigelse fra Hardy-Weinberg ligevægt blandt kontroller, mendelske fejl i familien trioer eller dårlig klyngedannelse kvalitet.

I forhold til vores tidligere rapport søger efter genetiske modtagelighed varianter for CRC [33], vi begrænset nærværende analyse til undersøgelser, der omfattede begge tilfælde og kontroller, fordi herunder undersøgelser uden kontrol vil generere differentierede fordelinger af “miljømæssige” faktorer (på grund af forskelle i spørgeskemaer og målefejl) på tværs undersøgelser og kunne bias associationer mellem “miljømæssige” variabler og sygdom

Forventet NAT2 aktivitet

NAT2 acetylering fænotype blev udledt fra en 7-SNP genotypning panel:. G191A (R64Q, rs1801279), C282T (rs1041983), T341C (I114T, rs1801280), C481T (rs1799929), G590A (R197Q, rs1799930), A803G (K268R, rs1208) og G857A (G286E, rs1799931), som anbefalet tidligere [10,11]. Bortset G590A (R197Q, rs1799930) og G857A (G286E, rs1799931) i de japanske data (både imputerede med R

2 = 1), de andre SNPs blev genotype i begge etniske grupper. Haplotype indfasning blev udført med BEAGLE [35], ved hjælp af 1000 genomer Project (fase 1, slip 3) østasiater som reference- paneler til de japanske data, og europæere og afrikanere som reference- paneler til de afrikanske amerikanske data. Personer med to, en og ingen “hurtige” alleler (NAT2 4, NAT2 11A, NAT2 12A, B, C og NAT2 13) blev tildelt til “hurtig”, “mellemliggende” og “langsom” NAT2 fænotype kategori , henholdsvis. Rs1495741 blev genotype i begge etniske grupper.

Statistisk analyse

De japanske og afrikanske amerikanske undersøgelser blev analyseret separat. Logistisk regression blev anvendt til at teste for de vigtigste virkninger af NAT2, indtag af forarbejdet kød, rødt kød uden forarbejdet kød, og alt rødt kød, og samspillet mellem NAT2- og kød indtag variable på CRC risiko, korrigeret for alder, køn, undersøgelse , BMI og de første 4 hovedkomponenter af genetisk afstamning til at kontrollere for befolkningen lagdeling. NAT2 blev modelleret både som en lineær sigt (hurtig /mellemliggende /langsom). Kød indtag blev grupperet i 4 kategorier baseret på studie-specifikke kvartiler defineret fra fordelingerne blandt sager for at maksimere magten. Interaktion mellem NAT2- aktivitet (langsom = 1; mellemliggende = 2; hurtig = 3) og kød indtag kvartiler (fra 1 til 4) blev testet under anvendelse af en cross-produkt interaktion sigt. De p-værdier fra Wald test for interaktion inden for hver etnisk gruppe blev verificeret ved likelihood ratio test (LRT). Stratificerede analyser fra NAT2 fænotype blev udført for at fortolke interaktion effekter. Resultater i de japanske og afrikanske amerikanske undersøgelser blev kombineret i meta-analyser ved hjælp af en fast effekt model og jeg

2 blev beregnet til at vurdere, mellem-etnisk gruppe heterogenitet [36].

I følsomhedsanalyser, vi undersøgte heterogenitet af de vigtigste virkninger for kød variabler efter studiet inden befolkning (japansk eller afroamerikanere) med LRT. I begge etniske grupper, vi kontrolleres, om de vigtigste virkninger af kød variabler blev ændret af yderligere justering for andre risikofaktorer [pakke-års rygning (0, 20, ≥20), calcium og folat indtag (fra fødevarer kun for den japanske og fra fødevarer og kosttilskud for de afrikanske amerikanere, baseret på tilgængelighed data) og kostfibre indtagelse], hvor kostfaktorer blev kategoriseret i studie-specifikke tertiles. I de japanske data, hvor stikprøve størrelse var større, vi også kontrolleret, om samspillet mellem NAT2- og kød indtag blev modificeret ved denne yderligere justering. På japansk, blev de vigtigste virkninger af rødt kød og samspillet mellem NAT2- og rødt kød også undersøgt af anatomisk subsite (colon vs. endetarmen).

Det blev rapporteret, at i kaukasiere, rs1495741 alene forudsagde NAT2 fænotype udledes af 7-SNP panel med høj nøjagtighed. Vi sammenlignede samtykke fra de NAT2 fænotyper udledes rs1495741 alene med dem, udledes af den 7-SNP-panel med 3 × 3 kontingenstabel, særskilt i japanske og afroamerikanere.

Alle analyser blev udført med

R

3.0 (The Comprehensive R Archive Network https://www.r-project.org/). Alle tests var to-sidet og brugt et signifikansniveau på 0,05.

Støtte Information

S1 Table. Foreninger mellem NAT2- og kolorektal cancer i Japansk, afroamerikanere og når de to grupper blev kombineret

doi:. 10,1371 /journal.pone.0144955.s001

(DOCX)

S2 Table. Undersøgelse-specifikke cut-point for 4-kategori rødt kød indtag

doi:. 10,1371 /journal.pone.0144955.s002

(DOCX)

S3 Table. Association (odds ratio og 95% konfidensinterval) mellem kød indtag og kolorektal cancer, med justering for yderligere risikofaktorer

doi:. 10,1371 /journal.pone.0144955.s003

(DOCX)

S4 Table. Foreningen af ​​kød indtag med kolorektal cancer i japansk, stratificeret af NAT2 fænotype, med justering for yderligere risikofaktorer

doi:. 10,1371 /journal.pone.0144955.s004

(DOCX)

S5 Table. Sammenhæng mellem rs1495741 genotype og udledes 7 SNP-baserede NAT2 fænotype i de japanske og African American undersøgelser

doi:. 10,1371 /journal.pone.0144955.s005

(DOCX)