PLoS ONE: lymfeknudemetastaser og Prognose i Venstre Upper Division Ikke-småcellet lungekræft: Virkningen af ​​Interlobar lymfeknudemetastase

Abstrakt

Baggrund

Venstre øverste division segmentectomy er en af ​​de store pulmonale procedurer; men det er nogle gange svært helt at dissekere interlobar lymfeknuder. Vi har forsøgt at afklare den prognostiske betydning hilar og mediastinum knuder, især interlobar lymfeknuder, hos patienter med primær ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) placeret i den øverste venstre division.

Metoder

Vi retrospektivt undersøgte patienter med primær venstre øvre lap NSCLC gennemgår kirurgisk pulmonal resektion (mindst lobectomy) med radikal lymphadenectomy. Den repræsentative evaluering af terapeutisk værdi fra lymfeknude dissektion blev bestemt under anvendelse Sasako metode. Denne analyse blev beregnet ved at gange frekvensen af ​​metastaser til stationen og 5-års overlevelsesraten for patienter med metastaser til stationen.

Resultater

Vi indskrevet 417 patienter (237 mænd, 180 kvinder). Tumorer blev placeret i lingular lap og ved den øvre opdeling af venstre øvre lap i 69 og 348 patienter. De patologiske nodal status var PN0 i 263 patienter, PN1 i 70 patienter, og pN2 i 84 patienter. Lymfeknuder # 11 og # 7 var signifikant korreleret med forskelle i node involvering i patienter med venstre øvre lap NSCLC. Blandt dem med venstre øverste division NSCLC, den 5-årige samlet overlevelse i PN1 var 31,5% for # 10, 39,3% for # 11, og 50,4% for # 12U. Inddragelsen af ​​node # 11 var 1,89 gange højere i forreste segment end i apicoposterior segment. Det terapeutiske indeks estimeret gavn af lymfeknude dissektion for # 11 var 3,38, # 4L var 1,93, og aortopulmonary vinduet var 4,86 ​​i den primære venstre øverste division NSCLC.

Konklusioner

Interlobar node involvering er ikke sjælden i venstre øverste division NSCLC, der forekommer i 20% tilfælde. Endvidere dissektion af interlobar knudepunkter viste sig at være gavnlig i patienter med venstre øvre division NSCLC

Henvisning:. Kuroda H, Sakao Y, Mun M, Uehara H, Nakao M, Matsuura Y, et al. (2015) lymfeknudemetastaser og Prognose i Venstre Upper Division Ikke-småcellet lungekræft: Virkningen af ​​Interlobar lymfeknudemetastase. PLoS ONE 10 (8): e0134674. doi: 10,1371 /journal.pone.0134674

Redaktør: Fan Yang, Peking University People Hospital, KINA

Modtaget: November 16, 2014 Accepteret: 13 Juli 2015; Udgivet: 6 August, 2015

Copyright: © 2015 Kuroda et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden papiret

finansiering:.. forfatterne modtaget nogen specifik finansiering til dette arbejde

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke konkurrerende interesser findes

Introduktion

Lobectomy med systemisk lymphadenectomy er en standard behandling for resektabel ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Forvaltning af lymfeknude negative (cN0) patienter udgør en klinisk dilemma; cirka 10% af cN0 patienterne i vores institution har hilar eller mediastinal lymfeknude involvering. Selv om der er tegn på, at avanceret NSCLC patienter gavn af adjuverende kemoterapi efter fuldstændig pulmonal resektion [1-3], værdien af ​​radikale lymfeknude dissektion forbliver ubestemt. Ligeledes de langsigtede udfald associeret med signifikant radikal mediastinal lymfeknude dissektion med lobectomy forbliver kontroversiel. To store retrospektive, har randomiserede undersøgelser rapporteret modstridende resultater [4, 5]. Wu et al. rapporterede, at mediastinal lymfeknude dissektion var afgørende for både præcise iscenesættelse og forbedret overlevelse sammenlignet med for prøveudtagning alene [4], mens American College of Surgery Oncology Group Z0030 forsøg rapporterede, at mediastinal lymfeknude dissektion ikke forbedrer overlevelse hos patienter med tidlig fase NSCLC [5]. Nogle retrospektive undersøgelser har publiceret nodal spredebilleder efter tumor sted [6, 7]; derfor er modificeret lymfeknude dissektion med selektiv lymphadenectomy stadig mere udbredt.

Adskillige nyere retrospektive studier rapporterede, at prognosen for segmentectomy er svarer til lobectomy hos patienter med cT1N0M0 NSCLC trods korte overlevelse intervaller [8-10] . Nomori et al. rapporteret om radikale segmentectomy for cT1N0M0 /PN0 NSCLC [11]; de udførligt dissekeret de hilar mediastinale lymfeknuder og brugte radioisotoper til at identificere sentinel node. Når metastaser blev diagnosticeret på det primære sentinel node (tal 10-13) anlægget i overensstemmelse med definitionen af ​​Udvalget for Den Internationale Union mod kræft [12, 13], og i lap-specifikke noder, blev fuldstændig lobectomy udført i stedet for segmentectomy. På denne måde blev præcisionen af ​​segmentectomy øges ved at anvende radioisotoper til påvisning af sentinel node [14].

Formålet med denne undersøgelse var at gennemgå forekomsten af ​​lymfekirtelinvolvering henhold til hver mediastinal hilar region hos patienter med venstre øvre lap NSCLC. Desuden har vi undersøgt, hvilke hilar lymfeknude er involveret i venstre øverste division NSCLC. Endelig fordi komplet dissektion interlobar lymfeknuder kan være vanskelig på grund af variationer i divergens stil af lingular arterie og vene i venstre øverste segmentectomy, vi undersøgte også, om forkortelse af interlobar lymfeknude dissektion var muligt i patienter, som gennemgik forladt øverste division segmentectomy.

patienter og metoder

Vi retrospektivt undersøgte 417 patienter (237 mænd, 180 kvinder) med primær øverste venstre lap NSCLC. Alle patienter skulle have undergået venstre øverste resektion (mindst lobectomy) med lymphadenectomy (mere end ND2-1) mellem januar 1995 og december 2010. Deltagerne blev indskrevet på enten Aichi Cancer Center Hospital eller den japanske Foundation for Cancer Research, Cancer Institute Hospital. Vi ekskluderede patienter, som havde fået præoperativ kemoterapi og strålebehandling, og dem, der gennemgik lymfeknude prøvetagning.

De kliniske data for iscenesættelse blev opnået ved computertomografi (CT) scanninger af brystet og maven, magnetisk resonans af hovedet , abdominal ultralyd, knogle-scintigrafi, og /eller positronemissionstomografi. Tumorer blev iscenesat ifølge TNM klassifikationssystem (syvende udgave) [13]. Patologisk undersøgelse var baseret på 2004 World Health Organization klassifikation [14]. Den lymfeknude placering blev defineret i henhold til Udvalget for Den Internationale Union mod Kræft [12] retningslinje; # Indikerer lymfeknude nummer og (+) og (-) repræsenterer den positive og negative status for knuden, henholdsvis er angivet. For at definere den dominerende segment, vi identificeret den ansvarlige segment som den største erhvervsmæssige område tumor lydstyrken med tynd CT (1-10 mm tykkelse). Det primære endepunkt var samlet overlevelse (OS) efter pulmonal resektion.

Da individuelle patienter ikke blev identificeret, vores institutionelle Review Board (Review Board i Cancer Institute Hospital, japansk Foundation for Cancer Research) godkendte denne undersøgelse uden at kræve patient samtykke. Patientjournaler og oplysninger blev anonymiseret og anonymiseres før analyse.

Metode til at vurdere den terapeutiske værdi af lymfeknude dissektion

Vi brugte Sasako metode til at evaluere den terapeutiske værdi af lymfeknude dissektion efter til indekset af fordelen opnået ved dissektion af hver station [15]. Denne analyse blev beregnet ved at gange frekvensen af ​​metastaser til stationen og 5-års overlevelsesraten for patienter med metastaser til stationen [15].

Statistisk analyse

Alle data blev analyseret ved hjælp af SPSS-version 17.0 (SPSS Institute Incorporated, Chicago, Illinois, USA). Følsomhed og specificitet blev sammenlignet ved anvendelse af standard formler. Forskelle mellem to grupper blev beregnet ved anvendelse af Mann-Whitney-test, og sammenligninger mellem mere end tre grupper blev beregnet under anvendelse af Kruskal-Wallis test. Multivariate analyser blev udført ved anvendelse af Cox proportional hazard model. Analyse af overlevelsesrater blev udført under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden, og sammenligning af overlevelse mellem patientgrupper blev udført via en log-rank test.

s

0,05 blev anset for at indikere statistisk signifikans

Resultater

Beskrivende statistik

Patient karakteristika er sammenfattet i tabel 1. I alt 417. egnede patienter blev inkluderet; 237 mænd og 180 kvinder, med en gennemsnitsalder på 63 år (26-84 år). Den mediane follow-up periode var 1641 dage (37-5197 dage). Flere tumorer blev placeret i den øverste division af venstre øvre lap end i lingular lap, og det primære histologiske diagnose var adenocarcinom.

Metastase mønster efter tumor placering

Tabel 2 opsummerer hyppigheden af ​​node involvering per station i det primære øvre division og lingular NSCLC. Nodes 11 (# 11;

s

0,01) og 7 (# 7;

s

0,01) var signifikant korreleret med den forskel node engagement, men ingen af ​​de andre node stationer viste signifikant forskel ved univariat analyse. Vi udførte multivariat analyse for at identificere klinisk-patologiske faktorer, der havde en betydelig indvirkning på metastaser af # 11 blandt PN2 patienter, men blev ikke observeret nogen signifikant forskel i nogen variabler såsom alder ( 70,

s

= 0,41) , rygevaner (BI 400,

p

= 0,26), tumor markør [carcinoembryonisk antigen (CEA) 5,

s

= 0,72], tumor størrelse ( 30 mm ,

s

= 0,11), patologi [adenocarcinom (AD) eller ikke-AD,

s

= 0,72], og differentiering indeks (dårligt eller ikke,

s

= 0,91). Node engagement til den øverste mediastinal zone, herunder lavere paratracheal og aorta noder, blev overvejende observeret hos patienter med en tumor placeret i øverste division; blev dog signifikante forskelle ikke observeret.

Predictive fordel af lymfeknude involvering i primær øvre division NSCLC

Vi evaluerede den prognostiske nytten af ​​node involvering i primær øverste division NSCLC. De samlede patologiske nodal status er opsummeret i tabel 1, med de fleste tilfælde bliver PN0 (63,2%) og sammenlignelige antal PN1 og pN2 (16,7% og 20,1%, henholdsvis). Det 5-års OS i PN1, og antallet af sager pr gruppe efter lymfeknude placering var 31,5% for # 10 (n = 29), 39,3% for # 11 (n = 30), og 50,4% for # 12U (n = 61) (fig 1A, 1B og 1C). 5-års OS i pN2, og antallet af tilfælde pr gruppe efter lymfeknude placering var 26,9% (n = 25) og 29,7% (n = 57) for lavere paratracheal og aorta knudepunkter hhv. Multivariat analyse viste, at N2 lymfeknudemetastaser til både lavere paratracheal (

s

= 0,01) og aorta knudepunkter (

s

0,01) knuder var væsentlige prognostiske faktorer i overlevelse (tabel 3).

(a) Sort linie: # 10 (+) N2 (-); stiplede: # 10 (-) N2 (+); grå # 10 (+) N2 (+), (

s

= 0.01

*). Parentes angiver

s

= 0,04

*. (B) Sort linie: # 11 (+) N2 (-); stiplede: # 11 (-) N2 (+); grå # 11 (+) N2 (+), (

s

0,01

*). Parentes angiver

s

= 0.01

*. (C) sort linie: # 12U (+) N2 (-); stiplede: # 12U (-) N2 (+); grå # 12U (+) N2 (+), (

s

0,01

*). Parentes angiver

s

= 0,38.

*

s

0,05. # Angiver “lymfeknude nummer” som defineret af Udvalget for Den Internationale Union mod Kræft (12). (+) Og (-) repræsenterer den positive og negative status for knuden, henholdsvis

Terapeutisk fordel af lymfeknude dissektion i den primære øvre division NSCLC

Den beregnede. værdier for hver lymfeknudedissektion i primære øvre division er vist i figur 2. det terapeutiske indeks af de anslåede udbytte af lymfeknudedissektion for # 11 var omtrent lig med i # 10, som begge tilhører den hilar /interlobar zone, ifølge til AJCC. Det terapeutiske indeks for # 11 var overlegne end for den øvre zone (0,57 gange) og subcarinal zone (0-fold), men ringere end for AP zone (1,44 gange).

prognose for hilar lymfeknude metastaser (N1) i den primære øvre division NSCLC

Vi undersøgte fordelingen og prognose af patienter med N1 involvering (n = 58). N1 /N2 populationer var 34,5%, 40,0% og 54,1% for # 10, # 11 og # 12U hhv. Vi delte hver N1 (dvs. # 10, # 11 og # 12U) placering i tre kategorier som følger: N1 (+) N2 (-), N1 (-) N2 (+), og N1 (+) N2 (+ ). De 5-årige OS satser for # 10 involvering var 67,5% for # 10 (+) N2 (-), 39,1% for # 10 (-) N2, og 13,2% for # 10 (+) N2; antallet af sager pr gruppe var 10, 59 og 19, henholdsvis (figur 1A;

s

= 0,01). De 5-årige OS satser for # 11 involvering var 71,6% for # 11 (+) N2 (-), 36,3% for # 11 (-) N2, og 11,9% for # 11 (+) N2; antallet af sager pr gruppe var 12, 52 og 18, henholdsvis (figur 1B

s

0,01). De 5-årige OS satser for # 12U involvering var 67,8% for # 12U (+) N2 (-), 30,4% for # 12U (-) N2, og 29,5% for # 12U (+) N2; antallet af sager pr gruppe var 33, 42 og 28, henholdsvis (figur 1C;

s

0,01).

Multivariat analyse viste, at # 11 involvering var en uafhængig prognostisk indikator i overlevelsen af ​​patienter med pN2 [

s

= 0,02, hazard ratio (HR) = 2,29, 95% konfidensinterval (CI) = 1,15-4,55] (tabel 4). Hyppigheden af ​​lymfeknude metastaser til hver region i den primære øverste division NSCLC med # 11 involvering var som følger: for N1, # 10 var 38,9% (n = 7) og # 12U var 61,1% (n = 11), mens der for N2 , blev # 4L 55,6% (n = 10), # 5/6 var 88,9% (n = 16), og # 7 var 16,7% (n = 3). En signifikant forskel blev fundet mellem den øvre mediastinal zone og nedre subcarinal zone (

s Restaurant 0,01) (tabel 5). Hyppigheden af ​​# 11 involvering var 1,89 gange højere i den forreste segment (12,5%, 15/120), end i apicoposterior segment (6,6%, 15/228), men forskellen var ikke signifikant (

p

= 0,06).

Endelig har vi også udført multivariat analyse for at identificere, om metastaser af # 11 kunne være en uafhængig negativ prognostisk faktor blandt pN2 i nogle variabler. Tumor markør (CEA 5,

s

= 0,03), og knuder inddragelse af {# 11 (p = 0,01), og # 12 (

s

0,01)} blev åbenbaret til være uafhængige negative prognostiske faktorer, der påvirker OS og andre variabler som køn (

s

= 0,78), alder ( 70,

s

= 0,84), rygevaner (BI 400 ,

s

= 0,34), tumorstørrelse ( 30 mm,

s

= 0,30), patologi [adenocarcinom (AD) eller ikke-AD,

s

= 0.27], differentiering indeks (dårligt eller ikke,

s

= 0,54), og node involvent af # 10 (p = 0,55) var ikke.

Kommentar

standard procedure behandling for NSCLC involverer lobectomy med radikal lymphadenectomy [16, 17]. Der har været en tendens til at bruge forskellige kirurgiske procedurer, herunder ekstremt begrænsede procedurer, såsom kile resektion, anatomisk segmentectomy, og selektiv mediastinal lymfeknude dissektion, i højt udvalgte tidlige NSCLCs [10]. Desuden Nomori et al. rapporteret i deres enkelt institution prospektivt kohortestudie, der begrænsede kirurgi med radikal lymfeknude dissektion bidraget til forbedret overlevelse ved brug af skildvagtslymfekirtel afsløring valgte cT1N0M0 /PN0 NSCLC [11]. Desuden en anden undersøgelse viste, at knudepunkter # 10, # 11, # 12 og # 13 var sentinel nodes i 10%, 16%, 39% og 57% af tilfældene, henholdsvis [18]. For at forhindre overgeneralization af denne strategi, vi revideret lymfeknude spredning og interlobar lymfeknude status forbundet med kun venstre øvre lap NSCLC patienter. Vi har tidligere rapporteret, at præoperative faktorer i forbindelse med lymfeknudemetastaser mediastinal vindue indstilling på CT var 0% for 10 mm (n = 52), og forekomsten af ​​ly /v /pl var 0% ≤5 mm og 25,9% (n = 27) for 5 mm til 10 mm (n = 52) [19]. Derfor foreslog vi, at mediastinal diameter kan være et lovende kriterier for CT klassificering som den nyligt foreslåede minimalt invasiv adenokarcinom [19]. Således er den gældende population, der kunne tilpasses til vores nye forslag kriterier med begrænset resektion naturligt valgt. Vores mål var at vurdere, om det er hensigtsmæssigt at udelade interlobar lymfeknude dissektion i venstre øverste division segmentectomy på grundlag af oplysningerne fra to kræft-specialiserede centre.

Anthony et al. revideret, at venstre øvre lap tumorer har en høj forekomst af ikke-regionale metastaser, og derfor dræning mønster af lingula er anderledes [20]. Asamura et al. rapporterede, at 34 venstre øvre segment tumorer oftest spredt til aorticopulmonary vindue (APW, 71%), efterfulgt af para-aorta station (32%) og subcarina (12%), mens 10 forlod lingular tumorer metastaseret til subcarina , mest almindeligt (50%) efterfulgt af APW (20%) [20]. Vores kohorte viste lignende mønstre af metastatisk lymfatisk spredning mellem den øverste division og lingula; dog metastaser til øverste mediastinale zone (dvs. lavere paratracheal og aorta knuder) var ikke hyppigere i den øverste division end i lingula. Vi undersøges yderligere N1 lymfeknudemetastaser ved denne forskel af lymfatisk flow og fastslået, at øverste division NSCLC metastaser til interlobar noder var signifikant lavere end fra lingula (

s

0,01); imidlertid forekomsten af ​​interlobar nodal metastase var 20%. Vi konkluderede derfor, at metastase til interlobar lymfeknuder ikke kan spille en vigtig rolle i betragtning af, at det oversteg 20%.

I vores undersøgelse, venstre øverste division NSCLC ofte spredt sig til interlobar knudepunkter (23,4%) på trods af den patologiske typen (adenocarcinom eller ikke,

s

= 0,89). Befolkningen i PN1 var højere hos patienter med øvre division NSCLC og interlobar node involvering (40%, 12/30). Hvis interlobar lymfeknude dissektion ikke var blevet udført, 9,4% patienter med øvre division NSCLC ville have været patologisk diagnosticeret som havende nogen lymfeknudeinvolvering. Begrebet adjuvans kemoterapi etableres ved mange kliniske forsøg og bidrager til forlænget overlevelse i patienter med lymfekirtelinvolvering [1-3]. Udeladelsen af ​​interlobar lymfeknudedissektion under øvre division segmentectomy kan være forbundet med forkert patologisk iscenesættelse, og derfor, at en mulighed gavn af adjuvans kemoterapi er tabt. Ved multivariat analyse, interlobar lymfeknudemetastase var ringere end mediastinal lymfeknudemetastase som prognostisk faktor. Vi konkluderer, at interlobar node dissektion kan forbedre iscenesættelse og sikre en passende behandling til patienter med øvre division NSCLC. Vi undersøgte også, om det var med vilje til hvert enkelt lymfeknude dissektion ved hjælp Sasako metode [15]. Den høje terapeutiske indeks for # 11 efter AP zone, der danner lymfeknude dissektion ifølge Sasako skala kan understøtte vores påstand i venstre øverste division NSCLC.

Vores undersøgelse var i overensstemmelse med andre rapporter i, at prognosen for NSCLC patienter med mediastinale lymfeknudemetastaser var betydeligt dårligere end dem med kun N1 knuder [21]. Men vi undersøgte også, om vej lymfeknude spredning påvirket prognosen. Hos patienter med mediastinale lymfeknudemetastaser, kun lobar lymfeknuder ikke påvist signifikante forskelle (

s

= 0,38); med andre ord, ingen lymfekirtelinvolvering omkring hovedbronchus (dvs. hilar og interlobar lymfeknuder) var statistisk forbundet med en bedre prognose hos patienter med mediastinal lymfeknudemetastase (

s

= 0,04 og

p

= 0,01, henholdsvis). Okada et al. rapporterede, at lymfeknuder omkring de vigtigste bronkier kunne betegnes som mellemprodukt, og der kan ikke være nogen grænsen mellem N1 og N2 knuder omkring de vigtigste bronkier, baseret på kliniske registreringer af tilsvarende prognoser mellem hilar N1 sygdom og N2 single-station sygdom [22] . Vores resultat var forenelig med dette fund på trods af forskellen i lap. Vi postulerede også, at lymfe flow via interlobar node til mediastinum har en dårligere prognose ved univariate analyse og den uafhængige prognostiske faktor ved multivariat analyse i NSCLC-patienter med mediastinal lymfeknudemetastaser (tabel 4, figur 1). Vi konkluderede, at interlobar node dissektion var en vigtig intraoperativ komponent i både venstre lingular division og venstre øverste division NSCLS.

At forsøge venstre øverste division segmentectomy, ufuldstændige dissektion for interlobar lymfeknude kan opstå på grund af variationer i divergens stil af lingular arterie og vene. Interlobar node dissektion i venstre øverste division segmentectomy er teknisk mere udfordrende og kræver længere operativ tid, især når de udføres via en torakoskopiske tilgang. De interlobar noder er placeret bag lingular segmenter vener fra en anterior mediastinal visning, og bag de lingular segmenter arterier fra en interlobar revne udsigt. Dannelsen af ​​en interlobar revne, mens du prøver at undgå forringelse af disse fartøjer, er en nødvendighed for interlobar node dissektion. Vi ændrede vores operative strategi for venstre øverste segmentectomy at afspejle denne retrospektiv undersøgelse siden november 2012. I den kirurgiske oplevelse på vores institutioner, i sammenligning med konventionel kirurgi, har ekstra interlobar node dissektion ikke været forbundet med en stigning i postoperative komplikationer. Vi tilstræber at udføre en yderligere prospektivt studie for at bekræfte vores resultater i den nærmeste fremtid

Der er nogle begrænsninger for denne undersøgelse.; selvom det vigtigste spørgsmål er velsagtens sin retrospektive design, antallet af deltagere inkluderet var acceptabel. Desuden at undgå institutionel bias, blev denne undersøgelse foretaget på to kræft-specialiserede centre. Men en multi-institutionel kohorte, der omfattede forskellige strategier ville være bedre; i vores undersøgelse, thorax kirurger på de to deltagende institutioner udnyttede den samme strategi for radikal lymphadenectomy. Derudover blev denne undersøgelse baseret på lobectomy under grundig lymphadenectomy anvendes til standard pulmonal resektion. At give meningsfulde data om prognostiske forskelle, er en fremtid prospektiv undersøgelse påkrævet, og er i planlægningsfasen.

Som konklusion, vores undersøgelse tyder på, at interlobar node involvering fra venstre øverste division NSCLC er ikke sjældent, der forekommer i løbet af 20% tilfælde. Men der er store forskelle mellem store division og lingula NSCLC. Derudover demonstrerede vi, at metastase via interlobar node er en uafhængig dårlig prognostisk faktor hos patienter med N2 sygdom. Det er rimeligt at konkludere, at dissektion af interlobar lymfeknude er lige så vigtig som den mediastinal lymfeknude under venstre øvre radikal segmentectomy, og kan bidrage til nøjagtig patologisk iscenesættelse og passende behandling.