PLoS ONE: N-terminal Pro-Brain natriuretisk peptid er forbundet med en Future Diagnose af kræft hos patienter med koronararteriesygdom

Abstrakt

Målsætning

Flere papirer har rapporteret forhøjede plasmaniveauer af natriuretiske peptider i patienter med en tidligere diagnose af kræft. Vi har udforsket, om N-terminal pro-hjerne natriuretisk peptid (NT-proBNP) plasmaniveauer forudser en fremtidig diagnose af kræft hos patienter med koronararteriesygdom (CAD).

Metoder

Vi studerede 699 patienter med CAD gratis for kræft. Ved baseline NT-proBNP, galectin-3, monocyt-kemoattraktant-protein-1, opløselige tumornekrosefaktor-lignende svag induktor af apoptose, høj følsomhed C-reaktivt protein og højfølsom kardial troponin I Plasmaniveauer blev vurderet. Det primære resultat var nye kræftdiagnose. Den sekundære Resultatet var kræftdiagnose, hjertesvigt kræver hospitalsindlæggelse eller død.

Resultater

Efter 2,15 ± 0,98 års opfølgning, 24 patienter udviklede kræft. De var ældre (68,5 [61,5, 75,8] vs 60,0 [52,0, 72,0] år; p = 0,011), havde højere NT-proBNP (302,0 [134,8, 919,8] vs 165,5 [87,4, 407,5] pg /ml; p = 0,040 ) og høj følsomhed C-reaktivt protein (3,27 [1,33, 5,94] vs 1,92 [0,83, 4,00] mg /l; p = 0,030), og lavere triglycerid (92,5 [70,5, 132,8] vs 112,0 [82,0, 157,0] mg /dl; p = 0,044) plasmaniveauer end dem uden kræft. NT-proBNP (Hazard Ratio [HR] = 1,030; 95% konfidensinterval [CI] = 1,008-1,053; p = 0,007) og triglycerid (HR = 0,987; 95% CI = 0,975-0,998; p = 0,024) var uafhængige prædiktorer for en ny kræftdiagnose (multivariat Cox regressionsanalyse). Når patienter i hvem mistanken om kræft dukkede op i de første et hundrede dage efter blod ekstraktion blev udelukket, NT-proBNP var den eneste indikator for kræft (HR = 1,061; 95% CI = 1,034-1,088; p 0,001). NT-proBNP var en uafhængig prædiktor for kræft, hjertesvigt eller død (HR = 1,038; 95% CI = 1,023-1,052; p 0,001). Sammen med alderen, og brugen af ​​insulin og acenocumarol

Konklusioner

NT-proBNP er en uafhængig prædiktor af maligniteter hos patienter med CAD. er behov for nye undersøgelser i store befolkningsgrupper til at bekræfte disse resultater

Henvisning:. Tunon J, Higueras J, Tarin N, Cristóbal C, Lorenzo Ó, Blanco-Colio L, et al. (2015) N-terminal Pro-Brain natriuretisk peptid er associeret med en Future cancerdiagnose hos patienter med koronararteriesygdom. PLoS ONE 10 (6): e0126741. doi: 10,1371 /journal.pone.0126741

Academic Redaktør: Ho-Chang Kuo, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, TAIWAN

Modtaget: August 2, 2014 Accepteret: April 7, 2015; Udgivet: 5 Juni 2015

Copyright: © 2015 Tunon et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af tilskud fra Fondo de Investigaciones Sanitarias (PI05 /0451, PI05 /1497, PI05 /2475, PI05 /1043, PS09 /01405, PI10 /00.072, og PI10 /0234, PI14 /1567, Programa de Estabilización til LBC); Spansk Society of Cardiology og spansk Heart Foundation; Spansk Society of åreforkalkning; RECAVA (RD06 /0014/0035, www.recava.com); Fundación Lilly; og Instituto de Salud Carlos III FEDER (FJD biobank: RD09 /0076/00101). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. L. Blanco-Colio og J. Egido har et patent på TWEAK som biomarkør . (Navn: ³Soluble TWEAK som biomarkør for tidlig åreforkalkning “Nummer: ES2321466; Autónoma Universitet Madrid).. De resterende forfattere har nogen interessekonflikter Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker på datadeling og materialer. Salg

Baggrund

Patienter med koronararteriesygdom (CAD) er ikke kun risiko for at udvikle kardiovaskulære hændelser, men kan også udvikle maligniteter. Cancer deler nogle risikofaktorer med CAD, som alder, rygning, og endda nogle kostvaner kan føre til udviklingen af ​​begge lidelser [1-3]. Derfor, at finde biomarkører, der forudsiger risikoen for kræft i tillæg til den af ​​kardiovaskulære hændelser kunne være nyttige i CAD-patienter.

natriuretiske peptider udskilles af cancerceller [4,5] og N-terminale fragment af pro-hjerne natriuretisk peptid (NT-proBNP) niveauer øges hos patienter med cancer [6]. Men det er ikke påvist, om NT-proBNP kan forudsige udseendet af maligniteter.

for at undersøge, om øget NT-proBNP plasmaniveauer forudsige kræft, vi undersøgte 704 patienter med CAD, der var fri for maligne sygdomme ved baseline. Vi testede også disse biomarkører: monocyt kemotiltrækkende protein-1 (MCP-1) og opløselig tumornekrosefaktor-lignende svag induktor af apoptose (sTWEAK), begge er involveret i inflammation og atherothrombose, blandt andre processer [7-9]; galectin-3, relateret til maligniteter, hjertesvigt, blodpropper og nyresvigt [10,11]; og høj følsomhed kardial troponin I, som er blevet beskrevet at have prognostisk værdi i stabil CAD [12]. Høj følsomhed C-reaktivt protein blev undersøgt som en reference i betragtning af den store mængde oplysninger, der offentliggøres på denne biomarkør

Metoder

Patienter

BACS BAMI (Biomarkører i akut koronart syndrom Biomarkører i akut myokardieinfarkt) undersøgelser omfattede patienter indlagt på de Madrid-området hospitaler Fundación Jiménez Díaz, Fuenlabrada, Móstoles og Alcorcón med enten ikke-ST-elevation akut koronarsyndrom eller ST-elevation myokardieinfarkt . Inklusionskriterier har tidligere [13] været detaljerede. Eksklusionskriterier var: alder over 85 år, sameksistens mellem andre væsentlige hjertesygdomme undtagen venstre ventrikel hypertrofi sekundært til hypertension, sameksistensen af ​​enhver tilstand, der kan begrænse patientens overlevelse, umuligt at udføre revaskularisering når indiceret, patienter, som ikke var klinisk stabil på dag seks af optagelse, og emner i hvem opfølgning ikke var muligt.

Etik Statement

forsøgsprotokol overensstemmelse med de etiske retningslinjer i 1975-erklæringen fra Helsinky som afspejlet i a priori godkendelse af det menneskelige forskning udvalg institutioner, der deltager i denne undersøgelse: Fundación Jiménez Díaz, Sygehus Fundación Alcorcón, Hospital de Fuenlabrada y Hospital Universitario de Móstoles. Alle patienter underskrevet informeret samtykke dokumenter

Study Design

Ud over plasma tilbagetrækning ved udledning, i BACS BAMI studerer en anden plasmaprøve blev ekstraheret 6-12 måneder senere, på en ambulant basis. Dette papir er et sub-studie af BACS Bami undersøgelser og rapporter de kliniske og analytiske fund opnået ved denne anden plasma ekstraktion, der vedrører dem til efterfølgende opfølgning. Derefter tidspunktet for denne anden plasma ekstraktion anses for at være baseline besøg af denne sub-studie. På dette tidspunkt, alle patienter var fri for en diagnose af kræft, og selv om alle symptomer eller tegn, der tyder på denne diagnose.

Mellem juli 2006 og april 2010 1.898 patienter blev udskrevet fra de deltagende hospitaler med en diagnose af non-ST-elevation akut koronarsyndrom eller ST-elevation akut myokardieinfarkt. Af disse 704 var berettiget til denne sub-undersøgelse (figur 1). Baseline besøg og blod udtræk for denne sub-studie fandt sted mellem januar 2007 og februar 2011. De sidste opfølgende besøg fandt sted i maj 2012.

CAD: koronararteriesygdom. NSTEACS: Non-ST-elevation akut koronart syndrom. STEMI:. ST-elevation myokardieinfarkt

Det primære resultat var udviklingen af ​​en ny kræft med histologisk bekræftelse, undtagen ikke melanocytiske hudtumorer. Den sekundære udfald var kombinationen af ​​nye kræft, død, eller hjertesvigt kræver hospitalsindlæggelse.

Ved baseline blev kliniske variable registreret og 12 timers faste venøse blodprøver blev trukket tilbage, og opsamles i Ethylen-diamin-Tetra -Eddikesyre. Blodprøver blev centrifugeret ved 2.500 g i 10 minutter, og plasma blev opbevaret ved -80 ° C. Patienterne blev set hvert år på deres hospital. Ved slutningen af ​​opfølgningen (maksimalt 4,6 år) de medicinske journaler blev gennemgået og patient status blev bekræftet ved telefonisk kontakt.

Analytisk Studies

Efterforskerne, der udførte de laboratorieundersøgelser bestemmelser (OL, LBC, JMV, og DA) var uvidende om de kliniske data. Plasmakoncentrationerne af MCP-1 blev galectin-3, og sTWEAK bestemt i to eksemplarer hjælp kommercielt tilgængelig enzymbundet immunosorbentassay kits (BMS279 /2 Bender Medsystems, DCP00, R 40%, LDL (low-density lipoprotein) kolesterol, HDL (high-density lipoprotein) kolesterol, triglycerider, non-HDL-kolesterol, glykæmi, glomerulær filtrationshastighed (kronisk nyresygdom Epidemiologisk Collaboration metode); behandling med aspirin, clopidogrel, acenocumarol, statiner, orale antidiabetika, insulin, ACE-hæmmere, angiotensin-receptor-blokkere, aldosteron receptor-blokkere, betablokkere og diuretika; type sidste akut koronar begivenhed, antal syge fartøjer, brug af perkutan revaskularisering, narkotikarelaterede stents, koronar by-pass graft, og eksistensen af ​​komplet revaskularisering ved denne begivenhed.

Multivariat Cox regressionsanalyse blev udført med fremad, trinvis udvælgelse, herunder de undersøgte biomarkører og alle de variabler, der er nævnt ovenfor, for at vurdere, hvilke variabler blev uafhængigt knyttet til den primære og den sekundære resultater. Variabler med p 0,05 indgået modellen, og dem med p 0,10 blev fjernet. Univariate og multivariate lineære regression blev udført for at vurdere forholdet mellem NT-proBNP plasmaniveauer med alderen, glomerulær filtrationshastighed, triglycerider og andre biomarkører undersøgt. Analyser blev udført med SPSS 19.0 (SPSS Inc., New York).

Resultater

NT-proBNP og kræft

Fem patienter blev tabt for opfølgning, efterlader 699 patienter til analyse. Alder var 60,0 (52,0, 72,0) år, og der var 75,3% mænd i den undersøgte population. Efter 2,15 ± 0,98 års opfølgning, 24 patienter udviklet en ny kræft. De blev placeret i lungerne (4), prostata (4), larynx (3), urinblære (3), kolon (2), spiserør (2), bryst (2), nyrerne (1), pancreas (1) . Der var også 1 liposarkom og 1 amigdalar lymfom. En histologisk analyse afslørede 12 carcinomer, 9 adenocarcinomer, 1 lymfom, 1 liposarkom, og 1 urotelial cancer. Kun én lungekræft var en småcellet carcinom. Patienter udvikler maligniteter var ældre (68,5 [61,5, 75,8] vs 60,0 [52,0, 72,0] år; p = 0,011) og havde højere NT-proBNP (302,0 [134,8, 919,8] vs 165,5 [87,4, 407,5] pg /ml; p = 0,040), og høj følsomhed C-reaktivt protein (3,27 [1,33, 5,94] vs 1,92 [0,83, 4,00] mg /l; p = 0,030), og lavere triglycerid (92,5 [70,5, 132,8] vs [112,0 (82,0 , 157,0] mg /dl; p = 0,044) plasmaniveauer end forblev stabil, uden forskelle i andre variable undersøgt (tabel 1 og figur 2), herunder tidligere eller nuværende rygning Andelen af ​​de nuværende rygere ved baseline var meget lav (. 6,6%)

kasser repræsenterer interkvartile intervaller, med en tyk linje inde repræsentere medianværdien Points uden kasser repræsenterer individuelle værdier, der ikke indgår i interkvartile område CKD-EPI:… Kronisk Nyre sygdom-Epidemiologi Samarbejde Metode; GFR: glomerulær filtrationshastighed Pris, HDL: High-density lipoprotein, LDL: Low-density lipoprotein NT-proBNP:. N-terminal pro-hjerne natriuretisk peptid; sTWEAK:. opløselig tumornekrosefaktor-lignende svag induktor af apoptose

NT-proBNP niveauer var 301,0 pg /ml i tilfælde af lymfom, 357,5 (138,8, 803,5) pg /ml i tilfælde af lunge cancer, 705,5 (178,0, 1082,0) pg /ml i prostatacancer, og 291,0 (85,4, 931,0) pg /ml i alle de andre patienter med maligniteter, viser ingen forskelle blandt dem (p = 0,720 for sammenligningen mellem de sidste 3 grupper ). NT-proBNP niveauer var 301,0 (103,8, 919,8) og 303,0 (115,8, 876,5) pg /ml i patienter, der udvikler carcinom og adenocarcinom, (p = 0,808).

En univariate Cox regressionsanalyse viste, at kun alder (hazard ratio [HR] = 1,036 [95% konfidensinterval (CI) = 1,002-1,072]; p = 0,039), og NT-proBNP (HR = 1,016 [CI = 1,001-1,033] pr 100 pg /ml tilvækst; p = 0,041) og triglycerid (HR = 0,988 [CI = 0,978-0,999] p = 0,032) plasmaniveauer var forbundet med en ny diagnose af kræft. Alle andre variabler, der vises i tabel 1 ikke nåede statistisk signifikans (ikke vist).

Ved multivariat Cox regressionsanalyse, kun NT-proBNP (HR = 1,030 [CI = 1,008-1,053] pr 100 pg /ml stigning ; p = 0,007) og triglycerid (HR = 0,987 [CI = 0,975 til 0,998]; p = 0,024) forblev som uafhængige prædiktorer for en ny diagnose af kræft. Der var ingen forskel i anvendelsen af ​​statiner mellem de to grupper (tabel 1). Ingen patienter i cancer-gruppen modtog fibrater, sammenlignet med 6,1% i den gruppe, der ikke havde udviklet kræft (p = 0,390).

I fire patienter, mistanke om kræft blev rejst i den første hundrede dages opfølgning. Disse patienter viste ingen signifikante forskelle i alder, glomerulære filtrationshastighed, eller NT-proBNP (121,3 [51,8, 700,3] vs 317,0 [175,3, 981,3] pg /ml; p = 0,157), triglycerid (81,5 [61,5, 95,5] vs 92,5 [72,5, 136,7] mg /dl; p = 0,273), glucose, LDL, HDL, non-HDL, høj følsomhed C-reaktivt protein, MCP-1, galectin-3, højfølsom kardial troponin I, og sTWEAK plasma niveauer som sammenlignet med dem, der udviser senere. Da Cox multivariat regressionsanalyse blev gentaget udelukke disse fire patienter, NT-proBNP (HR = 1,061 [CI = 1,034-1,088] pr 100 pg /ml stige; p 0,001) var den eneste variabel viser uafhængig prædiktiv værdi for fremkomsten af ​​nye maligniteter.

Forholdet mellem NT-proBNP med andre variabler

NT-proBNP var højere hos kvinder end hos mænd (239,0 [130,5, 561.5] vs 156,0 [82,6, 359,0] pg /ml ; p 0,001), og hos patienter med hypertension (225,0 [114,0, 530,0] vs 111,5 [62,7, 223,0] pg /ml; p 0,001) og med tidligere atrieflimren (886,0 [316,0, 1860,0] vs 162,0 [85,9, 378,0] pg /ml; p 0,001) sammenlignet med dem, der ikke lider af disse betingelser. Lineær regression blev udført for at vurdere, i hvilket omfang NT-proBNP-niveauer kunne forklares ved andre variabler. I betragtning af, at fordelingen af ​​alle biomarkører var asymmetrisk, vi brugte logaritmer til denne analyse. NT-proBNP viste signifikante men milde korrelationer med alderen, glomerulær filtrationshastighed, og med plasmaniveauer af høj følsomhed C-reaktivt protein, høj følsomhed kardial troponin I, MCP-1, galectin-3 og triglycerider, (fig 3) , hvilket indikerer, at disse variable ikke forklare det meste af NT-proBNP variabilitet. Korrelationen med body-mass index og sTWEAK var ikke signifikant (R

2 = 0,002, p = 0,305, og R

2 = 0,000, p = 0,856, henholdsvis). Ved multivariat lineær regressionsanalyse alle variabler der udviser en signifikant sammenhæng med NT-proBNP ved univariat analyse var betydelige, med undtagelse af galectin-3 (tabel 2). Disse variabler forklarede om 41% af de variationer af NT-proBNP.

Korrelationer var betydelig, men mild med alderen, glomerulære filtrationshastighed (GFR) som vurderes af kronisk nyresygdom Epidemiologi Samarbejde Method (CKD-EPI), højfølsomme C-reaktivt protein (hs-CRP), høj følsomhed cardiac troponin I (hs-cTnI), monocyt-kemoattraktant-protein-1 (MCP-1), galectin-3 (Gal3), og triglycerid plasmaniveauer. Log: Logaritme

NT-proBNP i forudsigelsen af ​​kræft, hjertesvigt og død

Ud over 24 kræftformer, udviklet 19 patienter hjertesvigt, og 23 døde. , hvilket gav i alt 66 events. Men nogle patienter havde to begivenheder: 9 præsenteret hjertesvigt og død og seks havde udviklet en ny malignitet og død. Så det samlede antal patienter, der har mindst én begivenhed var 51.

Dødsårsagen var hjertestop i 5 tilfælde, kræft i 4, ukendt i 5, og pludselig død i 3. Pancreatitis, infektion, nyre- fiasko, fordøjelsessystemet blødning, tarm iskæmi, og cholecystitis tegnede sig for en død hver.

Ved multivariat Cox regressionsanalyse, NT-proBNP var en uafhængig prædiktor for udfaldet af nye kræftdiagnose, hjertesvigt eller død, sammen med alder og brug af acenocumarol og insulin (tabel 3).

diskussion

Patienter med CAD har øget sandsynligheden for at få maligne lidelser. Dette skyldes, at forekomsten af ​​kræft stiger med alderen [1], tobak forbrug og nogle kostvaner, der fremmer CAD [2,3]. Således forudsige risikoen for kræft hos patienter med CAD kunne være af interesse.

NT-proBNP er afledt fra præ-proBNP udskilles af det ventrikulære myocardium [14], og bruges primært til diagnosticering af hjertesvigt [ ,,,0],15]. Desuden kan det forudsige udviklingen af ​​hjertesvigt og død hos patienter med kardiovaskulær sygdom [13,14]. Imidlertid kunne NT-proBNP har forudsigelseskraft over kardiovaskulær risiko. Faktisk er denne biomarkør forbundet med total død hos patienter med kardiovaskulære sygdomme [14] og hos ældre personer [16-19].

Vi beskriver for første gang, at NT-proBNP er også en uafhængig forudsiger af udseendet af maligniteter hos patienter med CAD. Indtil nu har natriuretiske peptider blevet undersøgt som prædiktorer for kardiotoksicitet sekundært til kemoterapi [20]. For nylig er en mulig sammenhæng mellem natriuretisk peptid plasmaniveauer og cancer selv blevet foreslået. Faktisk kan patienter med kræft har forhøjede BNP-niveauer i fravær af volumen overload [6,21]. Hos patienter over 40 år med tidligere elektive ikke-hjertekirurgi, NT-proBNP niveauer lig med eller højere end 125 pg /ml blev uafhængigt forbundet med en diagnose af lungekræft efter at udelukke patienter med hjertesvigt, CAD, og ​​andre betingelser kendte at påvirke denne biomarkør [22]. Selvom natriuretiske peptider havde vist sig at være udskilles af småcellet lungecancer [4,5], kun 15% af tilfældene rapporteret i denne undersøgelse, og en i den nuværende papir, havde denne form for kræft, hvilket tyder på, at andre tumorer kunne også producere NT-proBNP. Desuden NT-proBNP var en uafhængig prædiktor for overlevelse hos patienter med non-Hodgkins lymfom behandlet med kemoterapi, efter at udelukke dem, der var kandidater til palliativ kemoterapi og dem med human immundefekt virus infektion [23]. Tolv procent havde tidligere hjertesygdom og median uddrivningsfraktion var 65%. Af interesse var NT-proBNP-niveauer er forbundet med inddragelse af to eller flere ekstranodale sites, hvilket tyder på en potentiel relation med den fase af denne malignitet. Tilsvarende steg NT-proBNP plasmaniveauer forudsige progression af metastatisk nyrekarcinom [24]. Selvom hæmatologisk og lungekræft synes at have været specielt knyttet til NT-proBNP niveauer i vores serie var der ingen forskel i plasmaniveauer af denne biomarkør blandt disse grupper af patienter med kræft, og grupper af patienter med alle andre tumorer. Ikke desto mindre, i vores serie var der kun ét tilfælde af lymfom. Også, vi fandt ingen forskelle mellem de forskellige histopatologiske former for kræft, selvom det lille antal patienter analyseret i hver undergruppe begrænser gyldigheden af ​​denne observation.

På nuværende tidspunkt er det velkendt, at natriuretiske peptider kan fremstilles ved cancerceller. I denne henseende kan småcellet lungecancer udskille både pro-atrial natriuretisk peptid og BNP [4,5]. Desuden er BNP udtrykkes både i normale binyrerne og i adrenale tumorer [25], hvilket tyder på, at natriuretiske peptider kan have andre roller ikke er relateret til det kardiovaskulære system. ProBNP syntese kan stimuleres af flere proinflammatoriske cytokiner, herunder tumornekrosefaktor-α og nogle interleukiner [26]. Tumornekrosefaktor-α og interleukin-6 er udtrykt i Reed-Stemberg celler fra patienter med Hodgkins lymfom [27,28]. Desuden kan de forudsige udfaldet i diffuse store B-celle lymfomer [29-31], og som forklaret, er steget i maligniteter på fremskredne stadier [23]. Imidlertid har de specifikke årsag til højden af ​​natriuretisk peptid plasmaniveauer set i kræft ikke blevet belyst. I de senere år er det blevet påvist, at natriuretiske peptider eller forbindelser med lignende aktivitet, reducere antallet af flere cancerceller in vitro ved en reduktion af DNA-syntese [32] og inhibering af c-Fos og c-Jun protoonkogener [33] inhiberer lungemetastaser og hudkræft i dyremodeller [34,35], og formindske ekspressionen af ​​vaskulær endotelvækstfaktor og af dens receptor VEGFR2, således har potentiale til at styre vaskulogenese [36]. Et arbejde har vist modsatte virkninger af natriuretiske peptider på carcinogenese afhængigt af deres koncentrationer [37]. Ved, at papir, atrial natriuretisk peptid forøget proliferation af humane gastriske celler in vitro ved lave koncentrationer, men inhiberede deres proliferation gennem cyklisk guanosin 3’5 ‘monophosphat-afhængige eller -uafhængige veje, når det var til stede i høje koncentrationer [37]. Derefter, da de fleste data tyder en anti-cancer virkning natriuretiske peptider, eksisterer muligheden for, at deres produktion af cancerceller repræsenterer en negativ feedback-mekanisme til kontrol af tumorvækst. I dette tilfælde ville NT-proBNP elevation her viste kun være en reaktion på tilstedeværelsen af ​​maligniteter. Ikke desto mindre er det faktum, at natriuretiske peptider relateret til mekanismer i kræft, som er fælles for flere maligniteter ville være i overensstemmelse med vores resultater, da vi ikke observere signifikante forskelle i NT-proBNP niveauer blandt patienter med forskellige former for kræft.

i vores befolkning, lavt triglycerid blev også uafhængigt forbundet med udvikling af maligniteter i fravær af væsentlige forskelle i lipidsænkende terapi. Selv om der ikke er noget bevis på en årsagssammenhæng [38], er lavt kolesteroltal er forbundet med kræft selv ved præklinisk [39]. Dette faktum kunne hæve mistanke om, at nogle kræftformer var til stede på tidspunktet for blod udvinding. Dette er muligt, da der er et tidsrum mellem det tidspunkt, hvor kræften udvikler og de første tegn eller symptomer på sygdommen vises. Vi hypotese derfor, at øget NT-proBNP-niveauer kan indikere eksistensen af ​​en tumor, der ikke er gjort klart ved hjælp af de tilgængelige værktøjer i nuværende klinisk praksis. I så fald kunne NT-proBNP være nyttige til tidlig opdagelse af maligniteter. Ikke desto mindre blev alle patienter med tegn eller symptomer på kræft ved baseline udelukket, selv om diagnosen blev bekræftet senere. Desuden har vi udført en anden multivariat analyse eksklusive patienter, hos hvem de første symptomer eller tegn på kræft præsenteret i løbet af de første hundrede dage af opfølgning. På denne måde forsøgte vi at adskille de tilfælde af patienter, der kunne teoretisk have bemærket nogle abnormiteter i ugerne før blod udtræk til undersøgelsen dog ikke indberette dem til deres læger, måske fordi patienterne anså dem ligegyldig. I denne analyse, NT-proBNP niveauer var den eneste uafhængige prædiktor for fremtidig diagnose kræft, hvilket bekræfter, at denne biomarkør kan forudsige en fremtidig diagnose af kræft i de tilfælde, der er asymptomatisk på tidspunktet for blod udvinding. Yderligere arbejde er nødvendigt for at belyse, om det forudsiger udviklingen af ​​nye kræft eller blot registrerer subkliniske tumorer.

Muligheden for forstyrrende resultater, fordi NT-proBNP handlede som en markør for hjertesvigt er højst usandsynligt. Første, alle patienter, hvor stabil og havde ikke hjertesvigt, når blodet ekstraktion blev udført. For det andet tilstedeværelsen af ​​tidligere hjerteinsufficiens var meget lav og ikke forskellige mellem de to grupper. Endelig ingen af ​​de patienter, som udviklede kræft i vores serie lidt hjertesvigt under opfølgning. Hertil kommer, at muligheden for en hvilken som helst andet forhold af NT-proBNP-niveauer med den underliggende CAD er også usandsynligt, som i den multivariate analyse, vi har kontrolleret for et komplet sæt af variabler i relation til denne betingelse.

Nogle faktorer kan indflydelse NT-proBNP niveauer. Stigende alder, hunkøn, hypertension, atrieflimren og nedsat glomerulær filtrationshastighed er forbundet med høje plasmaniveauer af denne biomarkør, og samtidig øge BMI kan være relateret til lavere NT-proBNP [14, 40, 41]. I denne undersøgelse blev NT-proBNP niveauer bekræftet at være højere hos kvinder end hos mænd, og at stige med alderen og nedsat nyrefunktion. Men NT-proBNP forblev som en selvstændig indikator for udviklingen af ​​kræft efter kontrol for alle disse variabler. Af interesse er stigende alder forbundet med høj NT-proBNP niveauer og kræft. Selvom stigningen i natriuretisk peptid-niveauer kunne fremme udviklingen af ​​kræft, de fleste af de beviser, som vi har fundet i litteraturen tyder på, at de synes at have anti-cancer effekter [32-37], og derfor kunne fungere som en negativ feed-back når maligniteter udvikler.

Endelig NT-proBNP plasmaniveauer kunne forudsige udviklingen af ​​det sammensatte udfald integrere cancer, hjertesvigt og død. Dette er et relevant træk, da patienterne er bekymret over en begivenhed, der kan forkorte deres liv eller begrænse deres livskvalitet, uanset om de er relateret til en hvilken som helst medicinsk subspecialty eller flere af dem. Hvis disse resultater bekræftes i fremtidige studier, vil vi være i stand til at indtaste en ny æra i undersøgelsen af ​​biomarkører med fokus på forudsigelsen af ​​lidelser, der kan dele sygdomsfremkaldende aspekter og har en alvorlig indvirkning på patientens liv, selvom de ikke er relateret til en enkelt medicinsk speciale.

Dette arbejde har nogle begrænsninger. 1) Antallet af patienter diagnosticeret med kræft i løbet af opfølgning var lille, og dette resultat bør bekræftes i større populationer. Ligeledes synes det uklogt at forsøge at etablere en cut-off punkt i NT-proBNP-niveauer til diagnosticering af fremtidige kræft grund af det begrænsede antal kræfttilfælde rapporteret i dette papir. 2) Den manglende sammenhæng mellem tobak og kræftdiagnose kan være overraskende. Men i betragtning af tidligere diagnose af CAD, havde de fleste patienter givet op med at ryge, og dermed reducere muligheden for at finde et sådant forhold i denne population. 3) Endelig plasma trukket tilbage under den akutte indeks begivenhed er ikke blevet undersøgt, fordi der på dette tidspunkt befolkningen var sammensat af patienter med ST-elevation myokardieinfarkt og ikke-ST-elevation akut koronart syndrom. Disse er kliniske enheder med forskelle i patofysiologien og ledelse. På baggrund af denne heterogenitet, blanding plasma fund på dette tidspunkt kunne have indført en skævhed i resultaterne.

Konklusioner

NT-proBNP er en uafhængig prædiktor af maligniteter hos patienter med stabil CAD. Hvis disse resultater bekræftes i yderligere undersøgelser, kan dette biomarkør være nyttige ved vurderingen af ​​globale prognose hos patienter med CAD.

Støtte Information

S1 datasæt. Database

doi:. 10,1371 /journal.pone.0126741.s001

(XLS)

Tak

Oliver Shaw (IDC, Spanien) hjalp os med at redigere dette arbejde. Følgende personer har deltaget i denne undersøgelse, i blod udvinding, plasma isolation, biobank organisation eller lejlighedsvis patientrekruttering: IIS-Fundación Jiménez Díaz: Pedro Almeida, MD, ph.d., Rosario De Nicolás Miguel, LT, Pilar Jiménez Caballero, RN, Marta Hernán Bru, RN, Esmeralda Serrano Blázquez, RN, Ana Encinas Pastor, RN, Arantxa Garciandia, RN, Consuelo Ceballos Jiménez, RN, Belén Arribas Moreno, RN, Belén Picatoste, BSc, Elisa Ramírez-Bustillo, BSc; Hospital de Fuenlabrada: María Pacheco Delgado, MD, Rosa Jiménez Hernández, MD, José M. Serrano Antolín, MD, Alejandro Curcio Ruigómez, MD, Pedro Talavera Calle, MD, og ​​Catherine Graupner Abad, MD. Hospital de Móstoles: José M. Hernández-Riesco, MD, María del Carmen García-García, ph.d., Mercedes García-Rodrigo, RN, José Luis Alonso-Guillén, RN, Patricia Cuenca-Gómez, RN. Hospital Fundación Alcorcón:. Noelia Aragón Díaz, RN

Resultaterne i dette papir blev præsenteret på kongressen for den spanske Society of Cardiology, 30 oktober – 1 november, 2014 Santiago de Compostela