PLoS ONE: Udvikling og validering af en Bedside Score til at forudsige tidlige død i kræft med ukendt primærtumor Patienter

Abstrakt

Baggrund

Vi har undersøgt prædiktorer for 90-dages-dødelighed i en stor kohorte af ikke-specifik kræft med ukendt primærtumor patienter.

Metoder

Prædiktorer er blevet identificeret af univariate og derefter logistisk regressionsanalyse i et enkelt center kohorte bestående 429 patienter (udvikling kohorte). Vi identificerede fire prædiktorer, der producerede en prædiktiv score, der er blevet anvendt på en uafhængig multi-institutionelle kohorte af 409 patienter (validering kohorte). Scoren var summen af ​​prædiktorer for hver patient (0 til 4).

Resultater

90-dages-dødelighed-sats var 33 og 26% i begge kohorter. Multivariat analyse har identificeret 4 prædiktorer for 90-dages-dødelighed: ydeevne status 1 (eller = 3,03, p = 0,001), mindst en co-morbiditet der kræver behandling (OR = 2,68, p = 0,004), LDH 1,5 × øvre grænse for normalområdet (OR = 2,88, p = 0,007) og lav albumin eller protein niveauer (OR = 3,05, p = 0,007). I udviklingen kohorte, 90-dages-dødelighed-satser var 12,5%, 32% og 64%, når scoren var [0-1], 2 og [3] – [4] henholdsvis. I valideringen kohorte, risici var 13%, 25% og 62% efter samme score værdier.

Konklusioner

Vi har valideret en score, der er let beregnes ved siden af, der anslår 90-dages dødelighed i uspecifikke CUP patienter. Dette kunne være nyttigt at identificere patienter, som ville være bedre tjent med palliativ pleje i stedet for aggressiv kemoterapi

Henvisning:. Penel N, Negrier S, Ray-Coquard I, Ferte C, Devos P, Hollebecque A, et al . (2009) Udvikling og validering af en Bedside Score til at forudsige tidlige død i kræft med ukendt primærtumor Patienter. PLoS ONE 4 (8): e6483. doi: 10,1371 /journal.pone.0006483

Redaktør: Ewout W. Steyerberg, University Medical Center i Rotterdam, Holland

Modtaget: Februar 27, 2009; Accepteret: 17 juni 2009; Udgivet: 3 August, 2009

Copyright: © 2009 Penel et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Undersøgelsen er blevet finansieret af Oscar Lambret Cancer center. Den bidragyder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft med ukendt primærtumor (CUP) websted udgør omkring 2% af alle invasive kræftformer diagnosticeret hos voksne (i 2006, 27.860 af 1.399.790 nye kræfttilfælde i USA) [1]. CUP er defineret som en metastatisk cancer med nogen påviselig oprindelse på tidspunktet for diagnosen [2]. CUP er en aggressiv kræft med generelt dårlige resultater; samlet overlevelse spænder fra 4 til 12 måneder i store serier [2] – [8]. Ikke desto mindre er anerkendelsen af ​​bestemte klinisk-patologiske enheder og de særlige behandlinger, der leveres til disse patienter væsentligt forbedret CUP forvaltning [8]. For nylig, [2] fremskridt immunkemi – [9] samt gen-profilering [10] – [11] gjort et skridt fremad til bedre CUP diagnose. Men disse lovende værktøjer mangler, beviser i at gøre indvirkning på patientens resultat og er ikke til megen nytte i daglig praksis

Men, 80% af CUP ikke falde i gunstige delmængder [2] -. [4]. Uspecifik CUP behandling forbliver diskutabel, fordi dens prognose er stadig meget vanskeligt at vurdere. Adskillige tidligere undersøgelser har analyseret prognostiske faktorer i en sådan population [4] – [7]. Ikke desto mindre er disse prognostiske faktorer ikke anvendes i rutinemæssig praksis, fordi de ikke er praktisk at bruge ved sengen [8]. Fra en læges synspunkt er det af stor betydning at skelne patienter, der vil have gavn af kombinationskemoterapi fra dem, som ikke ville og ville være bedre tjent med palliativ pleje.

På grund af manglen på pålidelige værktøjer til at estimere liv- forventede, har vi foretaget en ny prognostisk analyse for at afgrænse og validere en let afledt bedside tal, der anslår risiko for tidlig død i CUP-patienter.

Metoder

Udvikling kohorte

Vi retrospektivt revideret medicinske journaler på 429 konsekutive patienter primært indlagt på Oscar Lambret Cancer Center fra november 1993 til februar 2007. undersøgelsen bestod af patienter, der var diagnosticeret som havende uspecifik CUP. Inklusionskriterier var: histologisk bevis for malignitet, metastatisk epitelial kræft, fravær af identificerede primære sted på tidspunktet for første diagnostiske og forbehandling oparbejdning. Desuden blev følgende enheder udelukket fra analysen: adenocarcinom i en axillær lymfekirtel hos kvinder, primær papillær serøs peritoneal carcinom, udifferentieret carcinom i mediastinum og retroperitoneum hos unge mænd (midterste linje syndrom), cervikale lymfeknuder indeholdende pladecellecarcinom. Alle patienter gennemgik en grundlæggende evaluering bestående af sygehistorie, komplet fysisk undersøgelse, biopsi og histopatologisk undersøgelse af den lettest tilgængelige læsion, mammografi for kvinder, PSA niveauer for mænd, thorax, abdomen og bækken computertomografi (CT) -Scan, og, i forbindelse med udifferentierede karcinom de α-feto-protein og p-humant choriongonadotropin niveauer for begge køn [2].

Validering kohorte

Denne kohorte omfattede ikke-specifik CUP henvist til Cross Cancer Institute, Edmonton, Canada fra januar 1998 til december 2004 (308 sager), til center Léon Berard og Hospices Civils af Lyon, Frankrig fra januar 2000 til december 2004 (79 tilfælde) og på Hospital for Lille University mellem januar 2004 til november 2007 (22 sager) Lille, Frankrig.

primært endepunkt

Det primære endpoint var 90-dages dødeligheden. Denne tærskel menes at være relevant i beslutningsprocessen for avancerede kræftpatienter i hvem vælge, om at behandle med kemoterapi eller primær palliativ pleje skal drøftes [12] – [15]

Udvikling af partituret forudsige 90-dages dødeligheden

Denne analyse blev udført på udviklingen kohorte. Vi har først identificeret variabler, der forudsagte 90-dages mortalitet under anvendelse af Student t-test. Kontinuerlige variabler blev analyseret ved anvendelse Student t-test. Variabler, som forudsagt 90-dages dødelighed blev derefter dikotomiseret til binære variable ved hjælp af receiver-operatør kurver, der estimerede cut-off optimere både følsomhed og specificitet. Identificering prædiktorer for 90-dages-dødelighed blandt kategoriske variabler var baseret på Chi-square test og beregning af odds ratio og deres 95% -confidence intervaller (95%-CI).

variabler signifikant associeret med den 90- dag-dødelighed hos univariat analyse blev derefter indført i en trinvis logistisk regressionsmodel [16]. Baseret på disse analyser udviklede vi en prognostisk score. Denne score blev beregnet som summen af ​​prædiktorer observeret for hver patient (fra 0 til 4). Tre kategorier af patienter blev defineret: patienter med høj risiko for tidlig død, patienter med mellemliggende risiko og patienter med lav risiko i henhold til observerede dødsrater på hver værdi af partituret. Dens ydeevne blev estimeret ved hjælp af specificitet (Se), specificitet (Sp), positiv prædiktiv værdi (PPV), negativ prædiktiv værdi (NPV) og nøjagtighed (på godt klassificeret) tabuleret fra en klassisk 2 × 2 tabel.

validering af modellen forudsige 90-dages dødeligheden

Denne score blev derefter anvendt til validering datasæt og dens resultater blev estimeret ved hjælp af den klassiske 2 × 2 tabel.

Etisk Behandling

Denne undersøgelse blev foretaget i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen. Undersøgelsen blev godkendt af Institutional Review Board af Oscar Lambret Cancer Center.

Databehandling og analyse

De indsamlede data blev indgået computer og analyseret ved hjælp af SPSS-version 13.0 statistisk software.

forfatterne havde også fået godkendelse af Research Ethics Board of Alberta Cancer Board (ETH-21853 februar 2006), og godkendelse af den franske “Comission Nationale Informatique et Liberté” (dato for godkendelse juni 2006) “.

Resultater

studiepopulation

Udvikling og validering kohorter er beskrevet i tabel 1. Median samlet overlevelse var henholdsvis 189 dage (range 1-4,801) og 215 dage spænder 1-3,842 ). De 90-dag-dødelighed-satser var henholdsvis 142/429 (33%) og 109/409 (26%).

prædiktorer for 90-dages dødeligheden

Denne analyse var udført på udviklingen kohorte. Tre kontinuerlige variabler var ikke prædiktiv for 90-dages-dødelighed: alder (p = 0,090), lymfocyttal (p = 0,2206) og blodplader (p = 0,7535). Fem kontinuerlige variabler var prædiktiv for 90-dages dødelighed og derefter blev dikotomiseret til binære variable ved hjælp af cut-off værdi, der er optimeret både følsomhed og specificitet i ROC kurver: antal metastatiske steder med en cut-off fastsat til 2 sites, LDH niveau med en cut-off fastsat til 1,5 gange den øvre normalgrænse (ULN), alkaliske fosfatase med en cut-off fastsat til ULN, hæmoglobinniveau med en cut-off fastsat til 12 g /dl, hypoproteinæmi med en cut-off fastsat til 70 g /l og hypoalbuminæmi med en cut-off fastsat til 35 g /l. I yderligere analyse, har patienter med lave protein eller albumin niveauer blevet samlet i en enkelt gruppe

Under univariat analyse, tretten kategoriske variable var prædiktive for 90-dages-dødelighed:. Ydelse status (PS) 1, mindst en co-morbiditet behandlingskrævende, tilstedeværelse af lunge, lever, knogler, binyrer, hjerne eller sjældne metastaser, tilstedeværelsen af ​​mere end 2 metastatiske steder, LDH 1,5 x ULN, alkalisk fosfatase ULN, hæmoglobin mindre end 12 g /dl og lavt albumin eller proteinniveauer (tabel 2). Disse variabler blev derefter indført i en logistisk regressionsmodel, der identificerede 4 uafhængige forudsigende faktorer for tidlig død: PS 1, mindst en co-morbiditet der kræver behandling, LDH 1,5 x ULN og lav protein eller albumin niveauer

score og ydeevne

i udviklingen kohorte, 274 patienter var fuldt vurderbare for de fire prædiktive faktorer og det primære endpoint. For at udvikle en enkel og sengelamper model, patienter med score [0-1], 2 og [3] – [4] punkter blev henholdsvis behandlet på lav risiko, mellemliggende risiko og høj risiko for 90-dages dødelighed. Satser for 90-dages-dødelighed var 12,5% for “lavrisiko patienter”, 32% for “mellemliggende risiko patienter” og 64% for “højrisiko patienter”. De 95% -confidence interval (CI) for disse tre satser ikke overlapper (tabel 3 og figur 1). Udførelse af denne score for forudsigelse af 90-dages-dødelighed blev beregnet i tabel 3; nøjagtighed og specificitet var overlegen i forhold til 75% med en tærskel på score≥3 (dvs. når man overvejer patienter med høj risiko for 90 dage dødelighed)

LR-Dev:. lav-risiko patienter blandt developpement kohorte (score = [0-1]). LR-Val: Lav-risiko patienter blandt validering kohorte (score = [0-1]). IR-Dev: Intermediate-risiko patienter blandt developpement kohorte (score = 2). IR-Val: Intermediate-risiko patienter blandt validering kohorte (score = 2). HR-Dev: Højrisiko-patienter blandt developpement kohorte (score = [3-4]). HR-Val: Højrisiko-patienter blandt validering kohorte (score = [3-4])

Validering af partituret

Denne score blev derefter anvendt på. validering kohorte. Kun 174 patienter var fuldt vurderbare for de fire prædiktive faktorer og det primære endpoint. Adskillelsen af ​​patienter i de tre grupper var den samme som for udviklingen kohorten (tabel 3 og figur 1). I valideringen kohorte, 90-dag-dødelighed-satser var 13%, 25% og 62% i henhold til den score (figur 1).

Diskussion

Denne retrospektiv analyse blev udført på en store database af patienter med non-specifik CUP. Denne undersøgelse har genereret en let opnås ved sengekanten score, der estimerer risikoen for 90-dages-dødelighed i sådan en population. Vores multivariat analyse har identificeret fire uafhængige prædiktive faktorer: PS 1, tilstedeværelse af mindst én underliggende co-morbiditet behandlingskrævende, forhøjet LDH og lav albumin eller protein niveauer. Den 90-dages-mortaliteten hos patienter, der har mindst 3 faktorer var omkring 62-64% (se figur 1). Denne gruppe af dårlig prognose patienter var godt identificeret; 95%-CI af satsen ikke overlappe 95%-CI af andre kategorier (se figur 1). Dette er en pålidelig vejledning til at estimere risikoen for tidlig død og for rationel beslutningstagning deles med patienten.

Patientens egenskaber var i overensstemmelse med litteraturen om CUP patienter. Dødeligheden 90 dage var 26% (120/350) i Van der Gaast serie [5], og 33% (134/401) i Culine serie [6]. Culine

et al.

Har vist, at LDH og PS udgør to vigtige prognostiske faktorer for CUP [6]. Van de Gaast

et al.

Har også identificeret PS som vigtig prognostisk faktor for CUP [5]. Seve

et al.

Har tidligere vist, at co-morbiditet var også en vigtig prognostisk faktor [17].

I den foreliggende undersøgelse, synes LDH som et af de uafhængige prædiktorer for 90-dages dødelighed. Selvom LDH er relateret til tumor byrde, LDH er også høj i leversygdomme, i hæmolyse og i andre situationer med massive celler ødelæggelse. Trods sin mangel på specificitet, LDH fortsat et veletableret prognostisk faktor for mange metastatiske sygdomme [6], [18] – [21]

lavt albumin og proteinniveauer er forbundet med både vægttab og induktion af. systemiske inflammatoriske reaktioner. Disse elementer er indbyrdes forbundne i metastatisk indstilling, og hypoalbuminæmi er en hyppig biologisk tegn på fremskreden sygdom. Serumalbumin er et veletableret markør for ernæringstilstand og generelle patientstatus [18], [21], [23] – [24]. Den prognostiske værdi af denne parameter er også veletableret [12], [18], [21].

På trods af sin subjektive karakter, estimering af den generelle tilstand af PS stadig en af ​​de mest magtfulde prognostiske faktorer i CUP patienter [5] – [6]. Biologiske markører (LDH, albumin), der udgør mere objektive variabler ikke udkonkurrerer PS i vores model og i tidligere publicerede dem [5] – [6]

Som tidligere rapporteret [17] – [18]., Co -morbidity kræver behandling udgør den fjerde indikator for 90-dages dødelighed. Dette forhold, vi tror vedrører vores evne til at behandle patienten. Det er bemærkelsesværdigt, at denne alder i den foreliggende undersøgelse og i tidligere publicerede dem er ikke en prognostisk faktor i patienter med CUP. Ikke desto mindre alvorlige underliggende sygdomme begrænser vores evne til at administrere optimalt kemoterapi. Evaluering af co-morbiditet kunne gøres ved hjælp af ACE-27 score; ACE-27 2 repræsenterede afskæringsværdi anvendes i den foreliggende undersøgelse [17]

Denne undersøgelse præsenterer flere begrænsninger på grund af sin tilbagevirkende kraft.. Først og fremmest manglende data tillod ikke analyse af hele kohorter [7]. Omfattende immunhistokemisk analyse og gen profilering var ikke tilgængelig. Adskillige nyere undersøgelser har vist betydningen af ​​molekylære og histologiske ekspertise på dette område, skal histologisk undersøgelse af sagen drøftes [25-27]. Men trods disse moderne undersøgelser, at langt størstedelen af ​​CUP forbliver uden identificerbare eller stærkt mistænkt underliggende primære. Endelig behandlinger var heterogene tværs studieophold og undersøgelse sites. Alligevel er der ikke enighed om behandling af ikke-specifik CUP.

For at konkludere, vi har udviklet og valideret en score, der er let opnås ved sengekanten, der hjælper læger til at håndtere patienter med ikke-specifik CUP i en mere rationale vej. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at kombinere dette score med mere aktuelle biologiske parametre (såsom gen profilering). Anvendelse af store multi-institutionelle database kunne være nyttigt at yderligere smalle 95% -confidence intervaller på hver prædiktor og forfine deres roller i den endelige score. I en yderligere analyse planlægger vi at sammenligne denne score til de andre offentliggjorte prædiktive værktøjer [4] – [7]. skal udføres en randomiseret forsøg sammenligner fordele ved palliativ kemoterapi versus bedste understøttende behandling hos patienter, der har 3 eller 4 prædiktorer for tidlig død.