PLoS ONE: Innate Immun Signalering Genetics of Pain, kognitiv dysfunktion og Sygdom Symptomer i cancersmerter Patienter behandlet med Transdermal Fentanyl

Abstrakt

Almindelige bivirkninger symptomer på kræft og kemoterapi er en stor byrde sundhed; Chief blandt disse er smerter, med opioider, herunder transdermal fentanyl grundpillen i behandlingen. Medfødte immun aktivering har været impliceret generelt i smerte, opioid analgesi, kognitiv dysfunktion, og type sygdom symptomer rapporteret af kræftpatienter. Vi havde til formål at afgøre, om genetiske polymorfier i neuroimmune aktivering veje ændre serum fentanyl koncentration-respons-forhold til smerte kontrol, kognitiv dysfunktion, og andre negative symptomer, i kræft smertepatienter. Kræft smertepatienter (468), der modtager transdermal fentanyl blev genotype i 31 enkelt nukleotid polymorfier i 19 gener:

CASP1

,

BDNF

,

CRP

,

LY96

,

IL6

,

IL1B

,

TGFB1

,

TNF

,

IL10

,

IL2

,

TLR2

,

TLR4

,

MyD88

,

IL6R

,

OPRM1

,

ARRB2

,

COMT

,

STAT6

ABCB1

. Lasso og baglæns trinvis generaliseret lineær regression blev anvendt til at identificere ikke-genetiske og genetiske prædiktorer henholdsvis af smerte kontrol (gennemsnitlig Brief Pain Inventory 4), kognitiv dysfunktion (Mini-Mental State Examination ≤ 23), svar sygdom og opioid negativ begivenhed klage. Serum fentanyl koncentrationer ikke forudsige mellem-patient variabilitet i disse resultater, heller ikke genetiske faktorer forudsige smerte kontrol, respons sygdom eller opioid bivirkninger klage. Bærere af

MyD88

rs6853 variant var halvt så tilbøjelige til at have kognitiv dysfunktion (11/111) end patienter vildtype (69/325), med en relativ risiko på 0,45 (95% CI: 0,27-0,76 ), når der tegner sig for store ikke-genetiske prædiktorer (alder, Karnofsky funktionel score). Dette understøtter inddragelsen af ​​medfødte immunforsvar signalering i kognitiv dysfunktion, og identificerer MyD88 signalveje som en potentiel fokus til at forudsige og reducere byrden af ​​kognitiv dysfunktion i kræft smertepatienter

Henvisning:. Barratt DT, Klepstad P, Dale O, Kaasa S, Somogyi AA (2015) medfødte immunsystem Signalering Genetics of Pain, kognitiv dysfunktion og Sygdom Symptomer i cancersmerter Patienter behandlet med Transdermal Fentanyl. PLoS ONE 10 (9): e0137179. doi: 10,1371 /journal.pone.0137179

Redaktør: Chang-Qing Gao, Central South University, KINA

Modtaget: 19. juni 2015; Accepteret: 14. august 2015; Udgivet 2. september, 2015

Copyright: © 2015 Barratt et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: På grund af at identificere patientinformation, der foreligger data efter anmodning fra det europæiske palliativ pleje Research Network, som er ansvarlig for den europæiske Farmakogenetisk Opioid Study koordineres gennem St. Olav’s Universitetshospital, Trondheim Universitet, Norge (kontakt: [email protected]).

Finansiering: det norske Forskningsråd og den Europæiske Unions 6. rammeprogram (kontrakt nr 037.777, https://www.forskningsradet.no/en/Home_page/1177315753906; PK OD SK) og National Health og Medicinsk Forskningsrådet for Australien (Project Grant 1.011.521, https://www.nhmrc.gov.au/, AAS) støttet økonomisk af EPOS undersøgelsen

konkurrerende interesser: forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Almindelige symptomer på kræft og dens behandling er selv en stor belastning sundhed; Chief blandt disse er smerter [1]. Opioider er grundpillen i kræft smertebehandling, men mange kræftpatienter oplever utilstrækkelig smertelindring og /eller negative opioid virkninger, som reducerer deres livskvalitet [2,3].

Transdermal fentanyl er en stærk opioid smertestillende målrettet til patienter med stabil opioid krav [4]. Det er almindeligt ordineret til behandling af moderate til svære smerter kræft [3], men har lignende begrænsninger for oral morfin med hensyn til utilstrækkelig smerte kontrol og bivirkninger [5]. Klinisk erfaring viser, at individualiseringen er nøglen til en vellykket opioid behandling. Dette skyldes opioider ‘snævert terapeutisk indeks, samt den store interindividuel variation i deres farmakokinetik (PK) og farmakodynamik (PD), og patienternes smerte følsomhed, fænotype, perception og accept. Genetik kan bidrage til variation i disse faktorer og dermed variabel opioid svar [6].

Den europæiske Farmakogenetisk Opioid Study (EPOS) var en multinational kollaborativ indsats for at identificere faktorer, især genetiske, der bestemmer opioid krav til med moderate alvorlige cancersmerter [7]. I en sub-analyse af EPOS-data, Klepstad et al. (2011) viste, at kravene transdermal fentanyl dosis for cancersmerter ikke er forbundet med genetisk variation i klassisk opioid og neuronal signalering gener, men med polymorfier i

STAT6

; en cytokin- og vækstfaktor-responderende transkription aktivator [7]. Disse resultater rejser spørgsmålet om, hvorvidt den genetiske variation i ikke-klassiske opioid signalveje, navnlig dem, der er involveret i immune reaktivitet, kan påvirke fentanyl respons i kræft smertepatienter.

Der er stigende tegn på, at opioider, herunder fentanyl, samt endogene skader-associeret molekylære mønstre (dæmper) og perifert inflammation associeret med vævsskade fra cancer eller kemoterapi, kan aktivere centrale medfødte immunceller (dvs. glia) via toll-like receptor (TLR) -familien mønstergenkendelse receptorer (f.eks TLR4) [8-11]. Aktiverede cytokiner glia release, kemokiner, DAMPS og andre inflammatoriske mediatorer, der aktiverer andre glia, kan lette perifere immun celle infiltration i CNS, og ændre neuronal aktivitet [12]. For eksempel kan immunmediatorer frigivet af aktiverede glia og infiltrerende perifere immunceller forbedre neuronal excitabilitet, hvilket fører til central sensibilisering og øget nociceptive signalering. Denne almindeligt manifesterer sig som hyperalgesi og /eller allodyni, der tilføjer en patologisk komponent til fysiologisk smerte i forbindelse med væv (især neuronal) skader, og er en væsentlig hindring for effektive langsigtede opioid analgesi [9,10,12].

Andre almindelige symptomer opleves af kræft smertepatienter (f.eks kvalme, træthed, depression) er stærkt korreleret og karakteristisk for cytokin-induceret reaktioner sygdom, hvilket tyder på en delt neuroinflammatoriske mekanisme [13]. Proinflammatoriske cytokin administration er også blevet vist at inducere kognitiv dysfunktion hos mus og inflammatorisk cytokin immunterapi er forbundet med signifikant større forekomst af kognitiv dysfunktion hos cancerpatienter i sammenligning med primært cytotoksiske midler [14].

Derfor vi hypotese at genetisk variation i medfødte immun aktivering og betændelse veje bidrager til mellem-patient variabilitet i smerte kontrol og negative symptomer blandt kræft smerte patienter, der får transdermal fentanyl. Formålet med denne undersøgelse var at undersøge, om fælles polymorfier i gener involveret i medfødte immunaktivering, inflammatorisk signalering, og deraf neuronal tilpasning, ændre serum fentanyl koncentration-respons-forhold for smertebehandling, kognitiv dysfunktion, og uønsket symptom klage (sygdom respons og opioid bivirkninger), i EPOS kræft smertepatienter på transdermal fentanyl.

Materialer og metoder

emner

EPOS er et multicenter (17 centre i 11 europæiske lande) kollaborative undersøgelse af 2294 kræftpatienter med en ondartet sygdom behandlet med et opioid til moderate til svære smerter (trin III på WHO behandling stigen til cancersmerter [15]). Alle EPOS patienter var over 18 år, havde en verificeret malign sygdom, og blev behandlet med regelmæssige opioider for deres cancersmerter en varighed på 3 dage minimum. EPOS blev udført i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen, blev protokollen godkendt på hver undersøgelse center lokale etiske udvalg (Regional Medical Research Ethics Committee, Central Norge Health Authority, Protokol referencenummer: 119-03, godkendt 27.09.03), og hver deltager forudsat skrevet, informeret samtykke [7].

emner udvalgt til denne undersøgelse analyse var en delmængde af deltagere fra EPOS vedligeholdes på transdermal fentanyl for smerter kontrol.

Sample valg

af EPOS deltagere, 728 blev behandlet med transdermal fentanyl og shortlistet til den aktuelle undersøgelse. Af disse blev patienterne udelukket fra analysen, fordi de modtog ikke-transdermal fentanyl for gennembrud smerter under undersøgelsesperioden (n = 15), var manglende blodprøver (n = 6), var manglende data på serum fentanyl koncentrationer (n = 9), var manglende prøver til genetisk evaluering (n = 8) og /eller havde en uklar fentanyl dosis (n = 14). PK farmakogenetik af de resterende 676 patienter har tidligere været udgivet af forfatterne [16]. Til den foreliggende undersøgelse, blev patienterne desuden udelukket, hvis de var planlagt andre opioider udover fentanyl (n = 110) og /eller var ikke-Caucasian (n = 10). Patienter, der fik andre end fentanyl, eller svage opioider banebrydende opioider, i de sidste 24 timer blev ikke udelukket. Af de resterende 556 patienter, 468 havde data, der kræves til analyse af mindst én effektmål (394 for alle resultatmål) og indgik i den endelige undersøgelse analyser.

Dataindsamling fra EPOS

relevante enkelt Tidsforløb patientdata anvendes til den foreliggende undersøgelse er angivet i tabel 1, i tillæg til gennemsnitlig smerte vurderes ved brug af Brief Pain Inventory (BPI) [17]; og kognitiv funktion vurderet ved hjælp af Mini-Mental State Examination (MMSE) [18,19]. Genetisk gruppering af EPOS patienter i 4 vigtigste europæiske herkomst undergrupper er tidligere bestemt [20]. En komplet liste over patientdata taget som en del af den oprindelige EPOS undersøgelsen er i [7].

Genotypning

DNA blev ekstraheret fra EDTA-behandlede fuldblod [7]. Patienterne blev genotype for følgende 20 SNPs i 14 gener, ved hjælp af en brugerdefineret Sequenom MassARRAY (IPLEX GOLD) multiplex panel udformes og gennemføres på det australske Genome Research Facility (Brisbane, Australien) [25]: Innate immun activation-

TLR4

(rs4986790, rs4986791);

TLR2

(rs3804100);

MD2 Hotel (

LY96

) (rs11466004);

MyD88

(rs6853). Inflammatorisk mediators-

IL1B

(rs1143627, rs1143634, rs16944);

CASP1

(

ICE

) (rs554344, rs580253);

IL6 Hotel (rs10499563);

IL6R Hotel (rs8192284);

IL10

(rs1800871, rs1800896);

IL2 Hotel (rs2069762);

CRP

(rs2794521);

TGFB1

(rs11466314, rs1800469);

TNFa

(rs1800629). Neuronal adaptation-

BDNF

(rs6265).

Reproducerbarhed af multiplex panel blev bekræftet ved re-genotypebestemmelse 100 tilfældigt udvalgte patienter (99% for rs1143634 og 100% for alle andre SNP’er).

COMT

(rs4680),

OPRM1

(rs1799971),

ARRB2

(rs3786047, rs1045280, rs2271167, rs2036657),

STAT6

(rs3024971, rs167769) og

ABCB1

(rs1045642, rs2235013, rs1128503, rs4437575, rs2235033, rs1202170, rs7802773) SNPs tidligere var blevet genotype [7]. For

ABCB1

, kun rs1045642, rs2235013 og rs1128503 blev medtaget i den endelige analyse baseret på eksisterende beviser for fænotype foreninger og nær komplet koblingsuligevægt (LD) (r

2 ≥ 0,9) med den anden

ABCB1

SNPs.

Oplysninger om SNP steder og nukleotid /aminosyreændringer leveres i S1 tabel.

Dataanalyse

data blev analyseret ved hjælp af R statistisk programmet [26] medmindre andet er angivet. Chi-squared-analyse blev anvendt til at teste for genotype afvigelser fra Hardy-Weinberg ligevægt.

Patient beskrivende data blev opsummeret som median ± standardafvigelse (SD) og (minimum til maksimum), eller som tællinger, alt efter omstændighederne .

foranstaltninger af fentanyl respons

Patologisk, fysiologiske og genetiske variabler blev undersøgt for deres tilknytning til fire mål for fentanyl svar:. “smerte kontrol”; “Kognitiv dysfunktion”; “Sygdom svar”; og “opioid bivirkninger klage”

Patienter med gennemsnitlig smerte på 3 eller mindre målt på en 11-punkts NRS i BPI blev kategoriseret som havende “smerte kontrol.” højere score blev kategoriseret som uacceptabel smerte [27]. Patienter med en samlet MMSE på 23 eller mindre blev kategoriseret som “kognitiv dysfunktion” [18,27]. Patienter, der rapporterede to eller flere af følgende blev kategoriseret som “svar sygdom”: kvalme ≥ 50 (EORTC QLQ-C30 kvalme og opkastning skala); træthed ≥ 3 (EORTC QLQ-C30 element “Var du træt?”); og depression ≥ 3 (EORTC QLQ-C30 punktet “Følte du dig deprimeret?”).

Baseret på tidligere EPOS undersøgelser, patienterne blev kategoriseret som “opioid bivirkning klage”, hvis de rapporterede kvalme ≥ 50 (EORTC QLQ -C30 kvalme og opkastning skala); forstoppelse ≥ 50 (EORTC QLQ-C30 forstoppelse skala); træthed ≥ 3 (EORTC QLQ-C30 element “Var du træt?”); og /eller havde en samlet MMSE på 23 eller mindre ( “kognitiv dysfunktion”) [19,27,28].

co-forekomst af specifikke bivirkninger (kvalme, træthed, forstoppelse, depression og kognitiv dysfunktion ) blev undersøgt ved hjælp af Fishers eksakte test.

Udlodning af kontinuerte variabler blev vurderet ved hjælp af histogrammer og fraktil-fraktil (QQ) plots. Hvis kontinuerte variable ikke var normalt fordelt, til optimale transformationer normalisere fordelingerne blev identificeret ved hjælp af boxcox funktion i MASS pakke [29]. Transformerede data blev derefter brugt i alle efterfølgende analyser

Identifikation af respons prædiktorer

Fraværet af signifikante sammenhænge mellem svar og fædrene undergruppe blev først bekræftet ved chi-squared analyse (P .. 0,05 ), inden du fortsætter med yderligere analyser.

Oplysninger om den efterfølgende statistiske analyse rørledning findes i S1-protokollen. Kort fortalt til de store ikke-genetiske variabler (anført i tabel 1) kontrolleres for i efterfølgende genotype analyser blev identificeret af Lasso regression, herunder første ordens interaktioner med serum fentanyl koncentration. En step-down regressionsmodel udvælgelsesprocedure baseret på krydsvalidering fejl blev anvendt til at identificere genetiske faktorer i forbindelse med forskellige svar, fastsættelse store ikke-genetiske prædiktorer som basismodellen. Epistasis blev også undersøgt af generaliseret reduktion multifaktorproduktiviteten dimensionalitet (GMDR) analyse, der omfatter store ikke-genetiske prædiktorer i svaret score.

I betragtning af antallet af genetiske faktorer undersøgt, er sandsynligheden for foreninger, der forekommer tilfældigt inden dataene for hver effektmål blev undersøgt ved at sammenligne resultaterne af den endelige regression og GMDR modeller mod styringsmodeller anvender randomiserede permutationer af parrede respons og ikke-genetiske variable data.

at evaluere dataanalyse tilgang af den nuværende undersøgelse mod tidligere offentliggjorte EPOS fund [7], blev analysen tilgang også anvendes til at identificere prædiktorer for fentanyl levering sats (tidligere forbundet med

STAT6

rs167769).

Resultater

Genetisk variation

allel og genotypefrekvenser for hver SNP er givet i S1 tabel. Ingen genotypefrekvenser væsentligt afveg fra Hardy Weinberg ligevægt (P 0,1). Nærmere oplysninger om SNP koblingsuligevægt og haplotyper er givet i S1 Tekst

Der var ingen signifikant sammenhæng mellem forfædres undergrupper og nogen reaktion (punkt-wise P 0,05)..

Pain kontrol

af 430 patienter med BPI scoringer, 210 blev klassificeret som havende smerte kontrol. Ingen større ikke-genetiske prædiktorer for smerte kontrol blev identificeret ved Lasso regression, herunder serum fentanyl koncentrationer (median ± SD smerter lettet = 5,4 ± 7,7 pM versus ikke smerte lettet = 5,8 ± 13,6 uM).

CRP

rs2794521 variant genotype var forbundet med reduceret smerte kontrol (optimal k = 2,4, CVE = 0.250 basismodellen = 0,251), men krydsvalidering udførelsen af ​​denne model var ikke bedre end randomiserede kontroller (median ( 25-75

percentil) CVE = 0,249 (0.247-0.251)). Afspejler dette, den intelligente ydeevne af modellen var meget dårlig (arealet under ROC-kurven = 0,53), og grundlæggende chi-squared analyse ikke signifikant (χ

2 = 3,6, point-wise P = 0,17).

Ingen epistatisk modeller for smerte kontrol klaret sig bedre end randomiserede datasæt kontroller.

STAT6

rs167769 var den eneste indikator for fentanyl levering sats, men fentanyl levering sats var ikke en prædiktor for mellem- patient variation i smerte kontrol (median ± SD levering sats i smerte styret = 50 ± 47 pg /time versus uacceptabel smerte = 50 ± 54 pg /time).

Kognitiv dysfunktion

af 438 patienter med MMS data, 81 havde kognitiv dysfunktion. Analyse af co-forekomst af specifikke bivirkninger viste kognitiv dysfunktion var relateret til andre bivirkninger, men der var betydelige positive associationer mellem kvalme, træthed, depression og forstoppelse (tabel 2).

Serum fentanyl koncentrationer var ikke associeret med kognitiv dysfunktion (median ± SD i kognitiv dysfunktion = 7,1 ± 7,9 pM versus ikke kognitiv dysfunktion = 5,5 ± 11,3 uM). Ældre alder og lavere Karnofsky funktionelle status var forbundet med øget kognitiv dysfunktion, med en beskeden prædiktiv værdi (arealet under ROC-kurven = 0,71).

MyD88

rs6853 heterozygot og variant genotyper (kombinerede) var forbundet med reduceret kognitiv dysfunktion (tabel 3 og figur 1) (optimal k = 7,4). Tilsætning af

MyD88

rs6853 genotype (variant carrier versus ikke-bærer) let øget den prædiktive evne over ikke-genetiske model (arealet under ROC-kurven = 0,73), og cross-validering udførelsen af ​​denne model (CVE = 0,136) var bedre end randomiserede kontroller [median (25-75th percentil) CVE = 0,138 (0,138-0,138)]. Forekomsten af ​​kognitiv dysfunktion i

MyD88

rs6853 variant luftfartsselskaber var mindre end halvdelen af ​​patienterne vildtype [11/111 (10%) versus 69/325 (21%), henholdsvis), med en relativ risiko på 0,45, når der tegner sig for alder og Karnofsky funktionel score (tabel 3 og figur 1).

Solid linjer og fyldte cirkler forudsiges frekvens, og stiplede linjer og fejl barer er 95% konfidensintervaller, holder andre variabler til typiske værdier. Hule cirkler er ujusterede (rå) frekvenser for hver Karnofsky score, inden 10-årige siloer fra 30 år, eller for hver

MyD88

rs6853 genotype gruppe. Lodrette streger over x-akser Karnofsky score og alder repræsenterer fordelingen af ​​patienternes Karnofsky scoringer og aldre, hhv.

Ingen epistatisk modeller for kognitiv dysfunktion klaret sig bedre end randomiserede datasæt kontroller.

sygdom respons

af 418 patienter med EORTC-data, 148 blev klassificeret som “sygdom svar”. Serum fentanyl koncentrationer blev ikke forbundet med svar sygdom (median ± SD reaktion sygdom = 5,4 ± 8,0 pM versus ikke sygdom svar = 5,6 ± 12,6 uM). Brugen af ​​banebrydende opioider var forbundet med øget, og mandlige køn og en italiensk behandling center blev forbundet med nedsat, sygdom respons med beskedne prædiktiv værdi (arealet under ROC-kurven = 0,69).

BDNF

rs6265 variant var forbundet med øget respons sygdom (S2 Table) (optimal k = 3,9). Imidlertid tilføjer denne genetiske faktor kun let forbedret prædiktiv evne over ikke-genetiske model (areal under ROC-kurven = 0,70), og krydsvalidering ydeevne af denne model (CVE = 0,208) var ikke bedre end randomiserede kontroller [median (25 -75th percentil) CVE = 0,210 (0,207-0,210)].

forekomsten af ​​svar sygdom ikke var signifikant forskellig mellem

MyD88

rs6853 homozygote vildtype og variant carrier patienter (67% versus 69%, hhv. OR (95% CI) = 1,1 (0,69-1,8)).

Ingen epistatisk modeller for svar sygdom klaret sig bedre end randomiserede datasæt kontroller.

Opioid bivirkning klage

af 430 patienter med utilsigtede hændelser data, 329 blev klassificeret som opioide bivirkningsrapporter complainers. Serum fentanyl koncentrationer blev ikke forbundet med opioid bivirkninger klage (median ± SD i complainers = 5,8 ± 9,2 pM versus ikke-complainers = 5,1 ± 16,1 uM). Depression og anvendelse af banebrydende opioider var associeret med forøget klage med beskedne prædiktiv værdi (areal under ROC-kurven = 0,69).

CASP1

rs554344 homozygot variant genotype og

ARRB2

variant diplotype var forbundet med øget, og

TGFB1

rs1800469 homozygot vildtype genotype forbundet med reduceret, klage (S3 Table) (optimal k = 2,1). Tilsætning af disse genetiske faktorer steg den prædiktive evne over ikke-genetiske model (areal under ROC-kurven = 0,73), men krydsvalidering ydeevne af denne model (CVE = 0,157) var ikke bedre end randomiserede kontroller [median (25-75th percentil) CVE = 0,157 (0,156-0,159)].

Ingen epistatisk modeller for opioid bivirkninger klage klaret sig bedre end randomiserede datasæt kontroller.

diskussion

Denne undersøgelse fastsat at undersøge, om polymorfier i gener impliceret i neuro aktivering ændrer serum fentanyl koncentration-respons forhold i kræft smertepatienter. Men serum fentanyl ikke forudsige mellem-patient variabilitet i smerteintensitet eller bivirkninger, hvilket afspejler lignende tidligere resultater med oral morfin [27]. Dette understreger yderligere de store hindringer for effektiv opioidbrug for cancersmerter: stor underliggende heterogenitet i kræft smerte fænotyper, et miljø for kræft /kemoterapi bivirkninger og uforudsigelige mellem patient variabilitet i opioid farmakodynamik. Da der ikke klare serum fentanyl koncentration-respons relationer, blev de direkte relationer mellem variabler (genetiske og ikke-genetiske) og smerter og negative symptomer undersøgt.

Ingen større prædiktorer for smerteintensitet blev påvist i denne undersøgelse, trods undersøger variabler, der omfatter både underliggende smerte og fentanyl farmakodynamik. Den dataanalyse tilgang af den nuværende undersøgelse var i stand til at identificere

STAT6

rs167769 som indikator for fentanyl dosis som i en tidligere EPOS undersøgelse [7], men dosis selv (ligesom serumkoncentrationer) blev ikke en indikator for mellem -patient variation i smerteintensitet.

Alternativt en stor genetisk indikator for kognitiv dysfunktion i kræft smerte patienter, der får transdermal fentanyl blev identificeret. Patienter bærer

MyD88

rs6853 variant allel havde halvdelen risikoen for at udvikle kognitiv dysfunktion:. En effekt set med og uden tegner sig for ikke-genetiske variabler

MyD88 er en adapter protein til flere TLRs ( f.eks TLR4 og TLR2) og interleukin 1-receptor (IL1R) [30,31]. Derfor er det spiller en central rolle i både den oprindelige medfødte immunsystem aktivering med opioider og /eller dæmper, og potensering af immunaktivering via IL1B signalering. TLR4 /MyD88 signalering er vigtig for udviklingen af ​​post-operative- og post-traumatisk hjerneskade-induceret kognitiv dysfunktion hos rotter og mus [32-34], og glia modulatorer øjeblikket afprøvet for potentialet til at dæmpe postoperativ kognitiv dysfunktion [35]. Det er således sandsynligt, at MyD88 signalering er også nøglen til kognitiv dysfunktion i kræft smertepatienter, men til vores viden dette ikke er blevet specifikt undersøgt til dato. Mens de direkte funktionelle virkninger af rs6853 SNP, som ligger inden for 3 ‘utranslaterede region af

MyD88

, der i øjeblikket ikke er kendt, er det blevet forbundet med nedsat vaccine respons og øget modtagelighed for infektion [36,37], samt elektroencefalografi spindel amplitude under anæstesi [25]. Derfor er vi hypotese, at kræft smertepatienter bærer rs6853 SNP er i lavere risiko for at udvikle kognitiv dysfunktion på grund af reduceret MyD88 aktivitet køre neuro signalering forbundet med kognitiv svækkelse. Polymorfier af mere specifikke signalsystemer (f.eks

TLR4

IL1B

) blev ikke signifikant associeret med kognitiv dysfunktion, hvilket indikerer, at mekanistisk betydning MyD88 tværs af flere celletyper i parallelle og sekventielle signalsystemer kan gøre det af specifik betydning for svækkelse af kognitiv behandling.

Vores analyse også identificeret alder og Karnofsky score som vigtige prædiktorer for kognitiv dysfunktion inden for transdermal fentanyl kohorte, der afspejler tidligere resultater EPOS når patienter på enhver opioid blev analyseret i kombination [28]. Men i modsætning Kurita og kollegers kombineret analyse [28], var der ingen større effekt af daglig opioid dosis, lungekræft, tid siden diagnose eller gennembrudssmerter, om kognitiv dysfunktion inden den delmængde af transdermale fentanyl patienter indgår i nærværende undersøgelse.

Gennembrud opioider var vigtigere end serumkoncentrationen af ​​fentanyl til forudsigelse andre end kognitiv dysfunktion negative symptomer. Transdermal fentanyl er typisk forbundet med reduceret forekomst af kvalme, sedation og forstoppelse i forhold til orale opioider [38]. Derfor kan serum fentanyl koncentration-skadelig virkning forholdet være mindre udtalt for transdermal fentanyl end for andre opioider, med disse negative symptomer påvirket mere ved akutte virkninger af gennembrud opioidbrug, kræft og /eller kemoterapi.

Innate immun aktivering kan også være forbundet med en generel fænotype sygdom bestående af symptomer på kvalme, træthed og /eller depression [13,14]. Men kognitiv dysfunktion og sygdom fænotype var relateret i denne undersøgelse, med forskellige indikatorer. Ingen genetiske prædiktorer blev identificeret til almindelig fænotype sygdom eller opioid bivirkninger klage, som deler fælles symptomer på kvalme og træthed. Ligeledes ingen genetiske varianter forudsagt kvalme, træthed, forstoppelse eller depression, når man analyserer disse symptomer separat (resultater ikke vist). Dette tyder medfødte immunsystem aktivering kan spille en mindre rolle i symptomer på kvalme, sedation, træthed og depression sammenlignet med kognitiv dysfunktion, hvilket afspejler forskellen klyngedannelse af disse symptomer hos cancerpatienter og dermed sandsynlige mekanismer [14]. Salg

Patienter ‘smerte og negativ virkning fænotyper er summation af virkningerne af cancer, kemoterapi og opioidbehandling. Tilsvarende kan cancer, kemoterapi og opioider alle aktiverer neuro aktivering pathway, der undersøges. Den største begrænsning ved denne undersøgelse er tværsnitsarealet design, som ikke kunne skelne mellem underliggende (baseline) fænotype og reaktion; dvs. mellem den cancer, kemoterapi, og opioide virkninger. Som beskrevet ovenfor, stor variation i baseline (opioid-fri) fænotype gør det vanskeligt at etablere en serum fentanyl koncentration-respons forholdet på tværs af kræft smertepatienter: gentagne målinger designs ville bedre demonstrere koncentration-respons forhold og støtte i at adskille underliggende fænotype fra fentanyl svar, men er praktisk og etisk kompleks i cancersmerter befolkning.

MMSE var ansat til at vurdere kognitiv dysfunktion på grund af sin omfattende brug i forskning og klinisk praksis, dens guldstandard status for måling kognitiv dysfunktion hos patienter med kræft, og en cut-off (en score på 23 eller derunder, der har høj specificitet for at definere kognitiv dysfunktion), der er anvendt og valideret i kræft patient populationer [19,39-43]. Det er imidlertid anerkendt, at MMSE har begrænset følsomhed over for opdage mild kognitiv svækkelse [44-46], og fremtidige prospektive undersøgelser ville blive forbedret ved at inkludere flere (valideret) evalueringsredskaber, der hjælper bedre definition mild kognitiv svækkelse og vurdere specifikke kognitive domæner. Salg

Fremtidige retninger

for kognitiv dysfunktion, foreningen med alderen og Karnofsky status, men ikke serum fentanyl koncentrationer eller gennembrud opioidbrug, tyder underliggende fysiologi og virkningen af ​​kræft eller kemoterapi kan være den største bidragydere til denne fænotype. Det er sandsynligt, at den beskyttende virkning af

MyD88

rs6853 variant som følge af reduceret medfødte immunsystem aktivering som respons på dæmper associeret med cancer og /eller beskadigelse kemoterapi væv, snarere end at fentanyl. Derfor bør den samme forening ses for andre opioider i EPOS; dette er i øjeblikket under efterforskning i tillæg til MMSE underkategorier, der kan pege på bestemte områder af hjernen og processer især påvirket af

MyD88

genetiske variabilitet.

Frekvensen af ​​rs6853 vildtype genotype ( 75%) i forhold til kognitiv dysfunktion (18%) forbyder en meget følsom og specifik forudsigelse af risiko for kognitiv dysfunktion baseret på denne enkelte SNP. Derfor ekstra beskyttende eller høj risiko

MyD88

SNPs kan forblive kan identificeres. Karakteriseringen af ​​specifikke MyD88 pathways køre kræft- og kemoterapi-induceret kognitiv dysfunktion vil være vigtigt, og kan pege på yderligere genetiske polymorfier eller biomarkører for disse veje er egnede til at identificere patienter med høj risiko for kognitiv dysfunktion. Endvidere kan dette foranledige undersøgelse af interventioner rettet mod MyD88 vej til at bedre kognitiv dysfunktion hos kræftpatienter, der ligner dem, der afprøves for postoperativ kognitiv dysfunktion [35].

Mens kandidat SNPs blev identificeret for hver reaktion undersøgt i denne undersøgelse, vores randomiserede kontrolanalyser viste en høj sandsynlighed for, at disse var tilfældige foreninger, med undtagelse af rs6853 for kognitiv dysfunktion. Disse kandidat SNPs er blevet rapporteret i supplerende materiale, som de kan være sande positive associationer og efterfølgende bekræftet i replikat studier.

Konklusioner

Serum fentanyl koncentrationer ikke en afgørende faktor på mellem-patient variabilitet i effektiv cancersmerter kontrol med transdermal fentanyl, yderligere at fremhæve betydningen og udfordring at matche opioid og dosis til den enkelte patient fra populationer af meget heterogene smerte fænotyper. For andre end kognitiv dysfunktion negative symptomer, gennembrud opioider var vigtigere end serumkoncentrationen af ​​fentanyl, og de blev ikke forudsagt af genetiske polymorfier vedrørende neuroimmune aktivering veje. Men den

MyD88

rs6853 variant var forbundet med væsentligt reduceret risiko for kognitiv dysfunktion, identificere MyD88 signalveje som en potentiel fokus til at forudsige og reducere byrden af ​​kognitiv dysfunktion hos kræftpatienter.

Støtte