PLoS ONE: Risiko for Hormone Flygte i en human prostatacancer Model Afhænger terapi modaliteter og kan reduceres ved tyrosinkinasehæmmere

Abstrakt

Næsten alle prostatakræft reagerer på androgen deprivation behandling, men mange gentages. Vi postulerede, at risikoen for hormon flugt -Frekvens og forsinkelse-er påvirket af modaliteter hormon terapi. Mere, hormonterapier inducerer afgørende biologiske ændringer, der omfatter androgenreceptorer; nogle kan være mål for forebyggelse flugt. Vi undersøgte forholdet mellem androgen deprivation behandling og risikoen for tilbagefald under anvendelse nøgne mus med høj kvalitet, hormon-afhængig human prostatacancer xenograft PAC120. Tumorbærende mus blev behandlet af luteiniserende-hormon-frigivende hormon (LHRH) antagonist alene, kontinuerlig eller intermitterende behandling eller kombineres med androgen receptor (AR) antagonister (bicalutamid eller flutamid). Tumorvækst blev overvåget. Biologiske ændringer blev undersøgt som for genomiske ændringer, AR mutationer og protein-ekspression i en stor serie af tilbagevendende tumorer efter modaliteter hormonpræparater. Behandlinger rettet mod Her-2 eller AKT blev testet i kombination med kastration. Alle statistiske tests var to-sidet. Tumorvækst blev inhiberet af kontinuerlig indgivelse af LH-RH-antagonist degarelix (kastration), men 40% af tumorer vendt tilbage. Intermitterende kastration eller fuldstændig blokade induceret af degarelix og antiandrogener kombination, hæmmet tumorvækst men steg risikoen for recidiv (RR) sammenlignet med kontinuerlig kastration (RR

intermitterende: 14.5, RR

komplet blokade: 6.5 og 1.35). Alle tilbagevendende tumorer vises

nye

kvantitative genetiske ændringer og AR mutationer, uanset behandlingsmodaliteter. AR-amplifikation blev fundet efter fuldstændig blokade. Forøget ekspression af Her-2 /neu med hyppig ERK /AKT aktivering blev påvist i alle varianter. Kombination af kastration med Her-2 /neu-inhibitor faldt recidiv risiko (0,17) og kombination med en mTOR-hæmmer forhindrede det. Anti-hormonbehandling indflydelse risiko for tilbagefald, selvom tumor væksthæmning var oprindeligt ens. Tilbagevendende tumorer viste genetisk ustabilitet, AR mutationer, og ændringer af fosforylering veje. Vi postuleret, at HER-2 /AKT veje tilladt bjærgning af tumorceller under kastration og vi viste, at deres hæmning forhindrede tumor tilbagefald i vores model

Henvisning:. Guyader C, Céraline J, Gravier E, Morin A, Michel S, Erdmann E, et al. (2012) Risiko for Hormone Flygte i en human prostatacancer Model Afhænger terapi modaliteter og kan reduceres ved tyrosinkinasehæmmere. PLoS ONE 7 (8): e42252. doi: 10,1371 /journal.pone.0042252

Redaktør: Irina Agoulnik, Florida International University, USA

Modtaget: Januar 16, 2012; Accepteret: 5 jul 2012; Udgivet: 6. august, 2012