PLoS ONE: Multiparametric MR og PET Imaging af intratumoral Biologisk Heterogenitet i patienter med metastatisk lungekræft Brug Voxel-by-Voxel Analysis

Abstrakt

Mål

Diffusion-vægtet magnetisk resonans (DW -MRI) og billedbehandling af glukosemetabolismen ved positronemissionstomografi (FDG-PET) giver kvantitative oplysninger om væv karakteristika. Ved at kombinere de to metoder kan give ny viden om tumor heterogenitet og biologi. Her præsenterer vi en løsning til at analysere og visualisere forholdet mellem den tilsyneladende diffusionskoefficienten (ADC) og glukosemetabolismen på et rumligt løst voxel-by-voxel basis ved hjælp af dedikeret kvantitativ software.

Materialer og metoder

i 12 patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), blev den primære tumor eller metastaser undersøgt med DW-MR og PET ved hjælp af

18F-fluorodeoxyglukose (FDG). ADC er fra DW-MRI blev korreleret med standardiserede-uptake-værdier på en voxel-by-voxel basis ved hjælp af specialfremstillede software (Anima M

3P). For klyngeanalyse, brugte vi prospektivt definerede tærskler for

18F-FDG og ADC at definere tumor områder med forskellig biologisk aktivitet.

Resultater

Kombineret analyse og visualisering af ADC kort og PET-data var muligt i alle patienter. Rumlig analyse viste relativt homogene ADC værdier over hele tumor området, mens FDG viste en faldende optag mod tumoren center. Som forventet, begrænset vand diffusivitet var bemærkelsesværdig i områder med høj glukosemetabolismen men blev også fundet i områder med lavere glukosemetabolismen. I detaljer, 72% af alle voxel viste lave ADC-værdier ( 1,5×10

-3 mm

2 /s) og høj sporstof optagelse af

18F-FDG (SUV 3.6). Men 83% af voxel med lav FDG-optagelse viste, også lave ADC værdier, i stigende grad mod tumoren center.

Konklusioner

Multiparametric analyse og visualisering af DW-MRI og FDG-PET er mulig på et rumligt løst voxel-by-voxel henholdsvis klynge basis ved hjælp af dedikeret imaging software. Vores foreløbige data tyder på, at vand diffusivitet og glukosemetabolismen i metastatisk NSCLC ikke nødvendigvis korreleret i alle tumor områder

Henvisning:. Metz S, Ganter C, Lorenzen S, van Marwick S, Holzapfel K, Herrmann K, et al. (2015) Multiparametric MR og PET Imaging af intratumoral Biologisk Heterogenitet i patienter med metastatisk lungekræft Brug Voxel-by-Voxel Analysis. PLoS ONE 10 (7): e0132386. doi: 10,1371 /journal.pone.0132386

Redaktør: Arrate Muñoz-Barrutia, Universidad Carlos III i Madrid, Spanien

Modtaget: August 24, 2014 Accepteret: 13 Juni 2015; Udgivet: 17 Jul 2015

Copyright: © 2015 Metz et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af den tyske Research Foundation (DFG) inden for SFB Initiative 824 (forskningssamarbejde center 824) “Imaging for udvælgelse, overvågning og Individualisering af Cancer Terapier “(SFB 824, projekt C5), og af den tyske Research Foundation (DFG) og Technische Universität München i finansieringen programmet Open Access Publishing. De finansieringskilder spillet nogen rolle i undersøgelsen design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

på grund af de fremskridt inden for imaging-teknologi, der er en stigende mulighed for at udføre multiparametric onkologiske billeddannelse resulterer i flere kvantitative parametre, der afspejler forskellige aspekter af tumor biologi. Denne multiparametric tilgang giver mulighed for noninvasiv fænotypning tumor biologi, som, ved at kombinere forskellige funktionelle og molekylære billeddiagnostiske metoder, kan føre til en højere nøjagtighed for tumor afsløring, prognostisk lagdeling, biopsi og planlægning terapi, samt reaktion forudsigelse og tidlig evaluering respons i kræft patienter [1] [2]. I denne sammenhæng molekylær billeddannelse af visse biomarkører for tumorbiologi har flere fordele i forhold til histopatologisk analyse og dermed kunne være en interessant supplement til histopatologi fordi billedbehandling giver in vivo-oplysninger uden vævsbeskadigelse, i ikke tilgængelige tumor dele, og giver også mulighed for vurdering af permanente ændringer af kvantitative biomarkører ved seriel billedbehandling. Desuden giver det mulighed for visualisering af biologiske heterogenitet af tumorer.

En lovende metode til billeddannelse af tumor biologi er diffusion-vægtet magnetisk resonans (DW-MRI), der i stigende grad bruges til påvisning af læsioner, iscenesættelse og respons evaluering hos cancerpatienter [3] [4]. Som PET biomarkør for biologisk tumor aktivitet, er radiotraceren

18F-fluorodeoxyglukose (FDG) vid udstrækning anvendes til tumor staging og respons vurdering [5].

18F-FDG vurderer tumor glukosemetabolismen og er korreleret med vital tumorvæv og aggressivitet [6]. Kombineret anvendelse af DW-MRI og FDG-PET inden for en imaging session kan blive mere og mere anvendt med den nylige indførelse af hybride PET /MR-scannere [7] [8]. Selv om en vis overlapning af oplysningerne på

18F-FDG PET og DW-MRI kan hypotese begge parametre er baseret på helt forskellige biophysiological processer, og dermed deres kombination kan give supplerende oplysninger om tumor biologi og heterogenitet [2].

i denne tekniske rapport præsenterer vi en softwareløsning til en voxel-by-voxel korrelation af DW-MRI og FDG-PET-data til at analysere den rumlige fordeling og korrelation af parametre afledt af begge billeddiagnostiske modaliteter. Desuden er det også mulighed for visualisering af de kombinerede data og overlay henover den anatomiske data. Perspektivet er at bruge denne metode i hybride PET /MR-scannere til yderligere detaljeret vurdering af denne roman kombineret parameter tumor biologi, f.eks om vurdering af patientens prognose, planlægning behandling eller reaktion evaluering.

Således i denne undersøgelse præsenteres en løsning til at analysere og visualisere forholdet mellem den tilsyneladende diffusionskoefficient (ADC) og glucosemetabolisme på en rumligt opløst voxel -by-voxel basis ved hjælp af dedikeret kvantitativ software.

Materialer og metoder

Patienter

undersøgelsen blev godkendt af den etiske komité af Technische Universitaet Muenchen. Informeret skriftligt samtykke blev opnået fra alle patienter. 12 kemo-naive patienter med histologisk påvist metastatisk NSCLC blev inkluderet i undersøgelsen (4 kvindelige, 8 mand; gennemsnitsalder 65 ± 2 år, range 52-80 år). Dette er en subpopulation fra en patient kollektiv, som også var en del af en tidligere undersøgelse [9] [10]. kriterier Yderligere inklusionskriterier var alder over 18 år og evnen til at give informeret og skriftligt samtykke. Eksklusionskriterier var graviditet, amning periode, og nedsat nyrefunktion (serumkreatinin 1,2 mg /dl). Den gennemsnitlige tidsinterval mellem begge undersøgelser var 2,2 dage

DW-MRI

Alle MR målinger blev udført på en klinisk 1,5 T-scanner (Magnetom Avanto; Siemens Medical Solutions, Erlangen, Tyskland). Med udfaset-array-krop spoler. DW billeder blev erhvervet ved hjælp af et enkelt skud ekko-plane billeddannelse sekvens (SSEPI). De diffusion vægtningsfaktorer (

b

værdier) var 50, 300, og 600 s /mm

2. De tekniske parametre var følgende: echo tid 76 ms; ekko toglængde 175; ekko afstand 0,83 ms; spektral fedtmætning; synsfelt 262 × 350 mm; matrix 108 × 192; NSA 1; § tykkelse 5 mm; ingen mellemrum. Til afkortning af ekkoet toglængde, generaliseret integrerede parallelle billeddannelsesteknikker (IPAT) ved hjælp af autocalibrating delvis parallelle erhvervelser (GRAPPA) med et 2-fold acceleration faktor blev anvendt. For respiratorisk udløsning, var prospektive erhvervelse korrektion (PACE) gennemføres. Dataene blev erhvervet under den endelige udåndingsfasen. Tilsyneladende diffusionskoefficient (ADC) kort blev automatisk rekonstrueret for alle diffusion-vægtede billeder. ADC-værdier blev beregnet ved hjælp af signalintensiteter på

b

= 50 s /mm

2 og

b

= 600 s /mm

2 billeder i henhold til formlen: hvor SI

50 og SI

600 er signalintensiteter på

b

= 50 s /mm

2 og

b

= 600 s /mm

2 billeder, henholdsvis.

Radioaktive lægemidler

Syntese af forstadiet og efterfølgende

18F-mærkning af FDG blev udført som beskrevet tidligere [11] [12].

18F-FDG PET Imaging

Optagelse af

18F-FDG blev bestemt med en Biograph Sensation 16 PET /CT-scanner, som inkorporerer et ACCEL PET-system (CTI /Siemens) og en 16-slice multidetektor CT (Siemens, Forchheim, Tyskland). Radiotraceren (456 ± 25 MBq) blev injiceret i patienter efter 6 timers faste. Ingen af ​​patienterne var diabetikere eller havde en fastende blodsukker niveau over 120 mg /dl. Dataindsamling blev startet 64 ± 3 min efter

18F-FDG administration. En emission scanningen blev udført fra hovedet til bækkenet (tredimensionelle tilstand, 7-8 seng positioner, 2 minutter pr seng position). Efterfølgende blev en ubeskyttede lavdosis CT-scanning (120 kV, 26 mAs, kollimering 16×0.75 mm) udført ud i lavvandede udløb. For dæmpning korrektion blev CT-data konverteret fra Hounsfield enheder (HU) til lineære dæmpning koefficienterne for 511 keV ved hjælp af en enkelt CT energi skalering metode baseret på en bilineær transformation. Emission data blev korrigeret for randoms, dødtid, scatter og dæmpning og samme genopbygning algoritme blev anvendt som for de konventionelle PET-data.

Billedanalyse

De korrigerede scanninger emissioner blev kalibreret til standardiserede optagelse værdier (SUV, målt aktivitet koncentration (Bq /ml) x kropsvægt (g) /injiceret aktivitet (Bq)) [13]. Dataanalyse blev udført ved hjælp af brugerdefinerede software udviklet på vores institution for at effektivt at styre vilkårlige, tomografiske multifunktionelle datasæt (Anima M

3P) [14] [10]. Den software, der anvendes håndterer alle sine data i deres virkelige, faktiske 3 dimensionelle koordinatsystem plads (metriske enheder), og dermed holde de sande dimensioner intakt, selv med vilkårlige multifunktionelle data. Billede fusion af de parametriske ADC kort til de

18F-FDG PET datasæt blev udført i det samme vindue, opskalere PET datasæt til løsningen af ​​ADC kort ved lineær interpolation. Dette betyder naturligvis indebære vis unøjagtighed i dataanalyse, men det sikrer den bedst mulige beregning af MRI baserede statistiske værdier. Billedet fusion blev udført manuelt og internt tilpasset med en matematisk trilineær interpolation. Reference anatomiske kendetegn blev manuelt matchet og sammensmeltet. Efterfølgende blev et område af interesse (ROI) tegnet manuelt dækker hele tumoren område på flere sektioner. Softwaren giver så fordelingen af ​​de kvantitative parametre for hver imaging metode på en voxel-by-voxel basis i tumoren ROI, som kan vises som korrelation af ADC er fra DW-MRI og SUV’er fra

18F-FDG PET i et scatter-plot (figur 1). Den voxel baseret parametriske data blev beregnet og gemt til sammenlignende analyse.

tumor viser relativt homogent lave ADC værdier og høj

18F-FDG optagelse (sort billede fusion af

18F-FDG PET og ADC kort) med nogle fokale pletter. En ROI er placeret rundt om tumor (C) og Anima M

3P softwaren viser et scatter plot af voxel i ROI (D). Tærskelværdier for lav og høj sporstof optagelse (y-aksen) og lave og høje ADC-værdier (x-aksen) blev defineret (SUV = 3,6 for

18F-FDG og ADC 1.5 x10

-3 mm² /s) og lokaliseringen af ​​voxels for hver kvadrant (gul: SUV

høj /ADC

lav, rød: SUV

høj /ADC

høj, blå: SUV

lav /ADC

lav ; grå: SUV

lav /ADC

høj) kan vises i fusion billede (D). Bemærk, de fleste tumor dele viser intense glukosemetabolismen med begrænset vand diffusivitet (gul), men nogle pletter af tumoren viser også intens glukosemetabolismen trods mindre begrænset vand diffusivitet (rød).

Cluster Analysis

for kommende definition af tærsklen for lav og høj sporstof optagelse, brugte vi data fra tidligere undersøgelser [9]. Vi besluttede at bruge den nederste 25

percentil af de tidligere rapporterede data om røbestoffordeling af

18F-FDG som en tærskel for definition af lav sporstof optagelse. Dette resulterede i en tærskel på SUV 3.6 for

18F-FDG. For ADC, gennemsnitlige data rapporteret i litteraturen for lungekræft er 1,22 ± 0,19 x 10

-3 mm

2 /s kemo-naive og 1,76 ± 0,47 x 10

-3 mm

2 /s efter kemoterapi [15]. besluttede vi derfor at bruge 1,5×10

-3 mm

2 /s som tærskel, med højere værdier definerer (mikro-) nekrotisk væv. Definitionen af ​​tærskelværdierne er imidlertid noget arbitrær og kan ændres af brugeren ifølge fokus og formålet med analysen. Ved denne fremgangsmåde blev den samlede tumor areal delt i op til fire tumor regioner med forskellige “biologisk aktivitet”: områder med høj

18F-FDG optagelse og høje ADC-værdier (SUV

høj /ADC

høj) , områder med enten høj

18F-FDG optagelse og lave ADC-værdier (SUV

høj /ADC

lav) eller omvendt (SUV

lav /ADC

høj), og endelig områder med lave

18F-FDG optagelses- og lav ADC-værdier (SUV

lav /ADC

lav).

Voxel ring analyse

For at skelne perifere fra centrale tumor regioner, hver voxel blev tildelt et unikt heltal, som angiver minimal afstand (i voxel) fra kanten af ​​tumoren som vist i fig 2A og 3A. Tallene blev beregnet ved en skræddersyet region voksende algoritme, skrevet i Matlab 7,10 (The MathWorks, Inc., Natick, MA).

Afhængigt af tumor størrelse, op til 12 voxel ringe kan defineres for største tumorer. Fra hele kohorte af patienter, er data for hver voxel ring vist for ADC (B) og

18F-FDG (C) (grå søjler: median, hvide søjler: 25. til 75. percentil). Bemærk, at på grund af partielle volumen effekter, er der en stigning af SUV’er i de første ca. 4 voxel ringe (gråhvide skraverede, som blev udeladt for yderligere analyse), efterfulgt af et plateau. Efterfølgende SUV gradvist falde i de mere centrale tumor dele. Dette antyder, at glucosemetabolisme er mere intens i de perifere tumor dele og mindre i tumoren centrum. Men ADC værdier mere jævnt fordelt blandt tumoren

Farverne fra (A) betegne lokalisering af voxel (fra rød: periferien til blå: center).. Voxels med høj optagelse af

18F-FDG og nedre ADC værdier kan findes i alle tumor dele (B). Overraskende er der et betydeligt antal voxels med lav optagelse af

18F-FDG og lavere ADC værdier, primært placeret i de centrale områder, måske på grund af høj tæthed af celler med lav tumoraktivitet eller lav densitet af tumorceller, men tætte tumor stroma forårsaget af desmoplastiske reaktioner (B). For højere ADC værdier . 1.5 x10-3 mm² /s den

18F-FDG-værdier er vidt udbredt (B)

Statistisk analyse

kvantitative data præsenteres som midler og standardafvigelse af middelværdien eller vises i baren diagrammer som median og 25

th-75

percentil. Distribution box-og-knurhår analyser af alle n = 12 forskellige tumorer afslørede en outlier (langt ud værdi større end den øvre kvartil plus 3 gange interkvartile range) med SUV

18F-FDG på 17,6, der blev udelukket fra regressionsanalyse . For lineær regressionsanalyse blev Spearman rang korrelationskoefficient r og p-værdien er afledt af en to-halet Student t-fordelingen beregnes. Statistisk signifikans blev tildelt for p 0,05. Beregninger blev udført ved hjælp MedCalc (MedCalc Software, Mariakerke, Belgien)

Resultater

Tumor data

Der er i alt 12 tumorer (én pr patient,. N = 7 lunge , n = 3 knogle, n = 1 binyre, og n = 1 lymfeknude) blev evalueret med flere sektioner pr tumor (total n = 76, middelværdi 6,3, interval 3-10). Den gennemsnitlige tumorstørrelse i CT billeddannelse var 5,9 cm (interval 4-10 cm). I alt blev 43224 voxels vurderet (S1 fil) med en gennemsnitlig sektion størrelse på 540 voxels (voxel opløsning på 2.4×1.8×5 mm

3). Det gennemsnitlige antal voxel ringe af sektionerne var 7,9, spænder 3-12. Følgende middelværdier af alle voxels blev bestemt: ADC = 1,12 ± 0.01×10

-3 mm² /s og SUV

18F-FDG = 6,9 ± 0,2

Correlation analyse af den gennemsnitlige hele tumor. data

med hensyn til de gennemsnitlige data for hele tumor, blev ingen signifikant korrelation fundet mellem ADC og molekylær PET data (ADC vs. SUV

18F-FDG:

r

= 0,3,

P

= 0,37).

rumlig heterogenitet analyse

Den geografiske fordeling af de forskellige kvantitative parametre i hver voxel ring fra tumor periferi (voxel ring 1) til tumor center ( maksimum 12) vises i Fig 2. ADC-værdier viste et sammenligneligt homogen fordeling over det gennemsnitlige hele tumor med en median område fra 0.96-1.23×10

-3 mm² /s.

med hensyn radiotracer optagelse der var en stigning i optagelsen bemærkelsesværdige i de mest perifere tumor dele, der er sandsynligvis forårsaget af partielle volumen effekter ved grænsen af ​​tumorerne til det omkringliggende væv. Således blev de 4 mest perifere ringe udelukket fra voxel-by-voxel analyse for at minimere systematiske undervurdering af perifer SUV (voxel ring 1-4).

Bortset fra disse yderste tumor dele,

18F-FDG sporstofoptagelse aftager systematisk mod tumoren center. I detaljer, værdierne stige oprindeligt fra voxel ring 1 (median SUV = 4.5) til et maksimum på voxel ring 9 (median SUV = 8,8) med en hældning i de første 4 voxel ringe. I de centrale 3 voxel ringe (10-12) værdierne falde til et minimum median SUV på 2,3 i midten.

Voxel-by-voxel korrelationsanalyse respekt rumlige fordeling

De første 4 voxel ringe blev udelukket fra denne analyse som SUV værdier kan være undervurderet på grund af partielle effekter volumen i PET-billeddannelse. Fra alle patienter blev 13723 voxels inkluderet

For lavere ADC værdier . 1,5×10

-3 mm² /s, kan en bred fordeling af PET voxels bemærkes. 9888 voxels ligger i SUV

høj klynge (72% af alle voxel), hvilket indikerer vital tumor med høj densitet af levedygtige tumorceller. Overraskende, 83% af SUV

lave klynge voxels, som primært ligger i tumoren center, viste også lavere ADC-værdier ( 1,5×10

-3 mm

2 /sek). For højere ADC værdier . 1,5×10

-3 mm² /s, både høj og lav

18F-FDG-værdier kan findes (Fig 3)

Undergruppe voxel-by-voxel korrelationsanalyse for primære lungetumorer kun

der er i alt 7 primære lungetumorer kun kunne vurderes, indeholder 22060 voxels. Med hensyn til de gennemsnitlige data for hele tumor, blev ingen signifikant korrelation fundet mellem ADC og molekylær PET data (ADC vs. SUV

18F-FDG:

r

= 0,25,

P

= 0,62). Følgende middelværdier af alle voxels blev bestemt: ADC = 1,21 ± 0.02×10

-3 mm² /s og SUV

18F-FDG = 7,3 ± 0,01

For yderligere analyse, de første 4. voxel ringe blev udelukket som SUV værdier kan være undervurderet på grund af partielle effekter volumen i PET-billeddannelse. Således fra alle primære lungetumorer blev 8318 voxels inkluderet. Fordelingen af ​​datapunkterne i scatter plot er sammenlignelig med figur 3 for alle læsioner. Igen, de fleste af de voxels (75%) er placeret i SUVhigh /ADClow klynge (figur 4). Et billede eksempel præsenteres i figurerne 1 og 5.

Ingen sammenhæng mellem

18F-FDG optagelse og ADC kan påvises. Fordelingen af ​​voxel data er sammenlignelige med fig 3 og 75% af de voxel er placeret i SUVhigh /ADClow klynge.

Der er høj

18F-FDG-optagelse i periferien af tumor og også overgangszonen, med lav optagelse i centrum (B foto fusion af

18F-FDG PET og ADC kort). En ROI er placeret rundt om tumor (C, blå cirkel) og Anima M

3P-software viser derefter et scatter plot af voxel i ROI (D). Tærskelværdier for lav og høj sporstof optagelse (y-aksen) og lave og høje ADC-værdier (x-aksen) blev defineret (SUV = 3,6 for

18F-FDG og ADC 1.5 x10

-3 mm² /s) og lokaliseringen af ​​voxels for hver kvadrant (gul: SUV

høj /ADC

lav, rød: SUV

høj /ADC

høj, blå: SUV

lav /ADC

lav ; grå: SUV

lav /ADC

høj) kan vises i det fusionerede billede (C). Den potentielle biologiske korrelat af hver af de fire klynger vises i (D).

Cluster analyse

Hver voxel er tildelt i henhold til de tærskler til en af ​​de fire klynger (SUV

høj /ADC

lav, SUV

høj /ADC

høj, SUV

lav /ADC

lav, og SUV

lav /ADC

høj). Da det samlede antal voxels aftager fra periferien til centrum, er de relative voxel tællinger (%) for hver voxel ring vist på figur 6. For SUV

høj /ADC

lav, højst 78% kan findes i voxel ringen fem aftagende til centrum med et minimum på 31% i voxel ring 12. Modsat, SUV

lav /ADC

lav steget kontinuerligt til centrum med et maksimum på 60% i voxel ring 12. SUV

lav /ADC

høje, højeste værdier findes i centrale tumor dele (voxel ring 8-12). Den højeste mængde SUV

høj /ADC

høje klynge voxels kan ses i overgangszonen (voxel ring 5 og 6).

Her er den relative fordeling (%) af de forskellige klynge fra tumoren periferi til centrum er vist. Det relative antal voxel med høj optagelse af

18F-FDG og lavere ADC værdier (gul, vital tumor) falder til tumoren center, modsat for voxel med lav optagelse af

18F-FDG og lavere ADC-værdier (turkis , høj tæthed af celler med lav tumoraktivitet eller lav densitet af tumorceller, men tætte tumor stroma forårsaget af desmoplastiske reaktioner). Voxel fra klynger med mindre begrænset vand diffusivitet (SUV

høj henholdsvis SUV

lav) kan findes i alle tumor dele, vejledende enten for hypoxi (SUV

høj, rød) eller nekrose (SUV

lav, hvid). Men den højeste beløb af voxel fra SUV

høj /ADC

høj klynge kan findes inden overgangszonen, mens voxel af SUV

lav /ADC

høj klynge stigning til central tumor dele.

diskussion

i denne rapport har vi med succes indført en ny softwareplatform til kombineret rumligt løst voxel-by-voxel analyse og visualisering af kvantitative MRI og PET billeder og testet det med DW-MRI og FDG-PET-data. Vores resultater viste, at vand diffusivitet og glucosemetabolisme hos NSCLC ikke nødvendigvis korreleret, hvilket antyder, at kombinationen af ​​DW-MRI og FDG-PET kan give supplerende information om tumorbiologi. Denne roman kombineret parameter tumor biologi kan nu analyseres og visualiseres ved hjælp af præsenterede dedikerede imaging software, især til fremtidig brug i hybrid PET /MR-systemer.

Rumligt løst klynge analyse af PET og DW-MRI-data

til analyse af de multiparametric, multimodalitet billeddata, brugte vi dedikeret imaging software til specifikt tumor heterogenitet på en voxel-by-voxel basis. Tissue heterogenitet anerkendes i stigende grad som værende af stor betydning for korrekt at beskrive tumor biologi ved molekylær billeddannelse [16]. Ved brug simpel ROI tilgange omfatter store områder af tumoren, signalet fra f.eks meste nekrotiske områder og fra mere aktive og levedygtige områder kan blandes og det resulterende signal er en blanding af biologisk helt forskellige områder. For den rumlige analyse, den voxel voksende algoritmen i gang fra periferien til tumoren center leverer voxel ringe. Med denne tilgang, vi opsummere dataene for de perifere tumor dele uanset tumorstørrelse, under forudsætning af en lignende biologisk adfærd.

I vores undersøgelse brugte vi kombinationen af ​​

18F-FDG optagelse og vand diffusion til definere op til fire områder inden for en given tumor med forskellige biologiske egenskaber: områder med høj

18F-FDG optagelse og lave ADC-værdier, med enten høje

18F-FDG og høj ADC værdier og vice versa, og endelig områder med lav

18F-FDG uptake og høj ADC-værdier (tabel 1).

områder med høj glukosemetabolismen og begrænset vand diffusivitet indikerer for vital tumor med høj tæthed af levedygtige tumorceller og en omvendt korrelation mellem ADC fra DW-MRI og SUV fra

18F-FDG antages. Derfor i vores undersøgelse, 72% af alle voxel viste lavere ADC-værdier ( 1,5×10

-3 mm

2 /s) og høj sporstof optagelse af

18F-FDG (SUV 3,6), men ingen korrelation blev fundet mellem de gennemsnitlige ADC og SUV data. Resultaterne var ens for alle læsioner og når man analyserer kun de primære tumorer særskilt. Dette er i overensstemmelse med andre resultater fra studier med NSCLC [17], blev dog en signifikant omvendt korrelation fundet for andre ADC og SUV beregninger, såsom ADCmin og SUVmax [17] og lignende resultater er rapporteret i studier af andre neoplastiske læsioner [18 ] [19] [20]. Ikke desto mindre er det rumligt løst voxel-by-voxel cluster analyse i vores undersøgelse afspejlede tumor heterogenitet og påvises yderligere områder af forskellige udtryk i voxel fænotyper, som ikke kan opnås ved opsummeret data for den samlede tumor læsioner.

Desuden rumlig fordeling analyse afslørede, at tracer optagelse af

18F-FDG var mere udtalt i perifere tumor dele og systematisk faldt mod tumoren center demonstrerer et fald i biologisk tumoraktivitet i flere centrale tumor dele, der er ikke uventet. Normalt mere central tumor dele især i større tumorer er mindre godt perfunderet og kan indeholde mindre aktive eller ikke-levedygtige tumorceller, forklarer nedgangen i

18F-FDG optagelse. Tværtimod blev ADC værdier relativt homogent fordelt over den gennemsnitlige hele tumoren område. I vores undersøgelse har vi inkluderet kemo-naive tumorer og fordelingen af ​​ADC værdier indikerer ikke for (makro-) nekrotiske områder i de mere centrale tumor dele. Derfor SUV

lav /ADC

høj klynge, vejledende for makroskopisk nekrose, bestod kun af et lille antal voxels, stadig stigende mod tumor centrum (se også figur 6).

Der er flere potentielle hypotetiske forklaringer på tilstedeværelsen af ​​lavere ADC værdier og dermed begrænset vand diffusivitet også i områder med lav tumor aktivitet og i flere centrale tumor dele (tabel 1). På den ene side kan dette være forårsaget af et relativt lavt antal af vitale tumorceller inden tætte tumor stroma forårsaget af desmoplastiske reaktioner. En anden forklaring kunne være et relativt højt antal af tumorceller med forholdsvis lav glukose forbrug pr celle og dermed lavere tumor aktivitet, f.eks grundet begrænset perfusion og begrænset adgang til næringsstoffer i flere centrale tumor dele. Dette har skal forfølges i fremtidige prospektive studier med histopatologisk korrelation

Udtalte i overgangszonen, vi fandt en klynge med højere ADC værdier . 1,5×10

-3 mm² /s og høj optagelse af

18F-FDG. Dette indikerer, at også i områder med mindre begrænset diffusivitet og dermed potentielt celle ødem eller en lavere densitet af tumorceller, kan en høj glucosemetabolisme findes (tabel 1). Igen, kan nogen bestemt forklaring blive præsenteret, kan dog dette misforhold være vejledende for tilpasning til hypoxi ( “Warburg effekten”). Hypoxi induceret adfærd af kræftceller medieres af et heterodimert transkriptionsfaktor, hypoxi inducerbar faktor 1α (HIF-1), hvilket fører blandt andre til opreguleres glykolyse og øget angiogenese [21] [22]. HIF-1 øger ekspressionen af ​​Glut-1 glucose transportører og hexokinase, som er vigtige determinanter for glukoseoptagelse og metabolisme, som direkte kan afbildet ved hjælp af

18F-FDG PET. Dette kan forklare, at på trods af en potentielt lavere tæthed af tumorceller,

18F-FDG optagelse er stadig intens. Dette ville også være i overensstemmelse med den konstatering, at denne kombination overvejende blev fundet i overgangszonen mellem periferien og tumor center og potentielt høj celle vendes, men ikke så meget i de mest centrale tumor dele selv.

Begrænsninger

En væsentlig begrænsning vedrørende fortolkningen af ​​vores data er det aspekt af manuelle billede fusion udført til dataanalyse i den nuværende tilgang. På grund af forskellige patientgrupper positioner i MRI og PET, kan ikke garanteres nøjagtige kongruens af de forskellige tumorområder analyserede, potentielt begrænser fortolkningen af ​​vores data. Endvidere blev ingen ordentlig respiratorisk bevægelse korrektion anvendes til PET-billeddannelse. Også den lille antal patienter inkluderet til vores undersøgelse og vurdering af primære tumorer samt metastaser begrænser styrken i vores resultater. Men mange af de begrænsninger kan overvindes i fremtiden ved den nylige indførelse af hybrid hele kroppen PET /MR-scannere [8].

Konklusioner og perspektiver

Multimodalitet billede fusion og multiparametric voxel -by-voxel analyse af tumorer er muligt med den dedikerede imaging software, der anvendes i vores undersøgelse. Vores tilgang til at håndtere sådanne multiparametric datasæt omfattede en rumligt løst voxel-by-voxel og klyngeanalyse. Sådanne multiparametric indekser for tumor biologi kunne være af klinisk relevans i forhold til en bedre evaluering af tumorindtrængen, metastatisk potentiale og tålmodig prognose og kunne være af interesse for målretning biopsier eller planlægning strålebehandling. Mange af de begrænsninger af retrospektiv billede fusion anvendt i denne undersøgelse kan overvindes ved kombineret PET /MR-scannere, som i stigende grad anvendes præklinisk og klinisk [23].

Støtte Information

S1 fil. Datasæt af voxel

doi:. 10,1371 /journal.pone.0132386.s001

(TXT)