Lung Cancer og Lymphoma – DNA analyse og Molekylær Genetik

DNA analyse (dvs. molekylær genetik) kan anvendes ved evaluering lungecancer og med sikkerhed separate lungetumorer i deres morfologiske kategorier af squamous, stor celle, småcellet og adenocarcinom. Genekspression profilering (GEP) kan have endnu mere nytte i vurderingen af ​​patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLCs) og lignende histologi.

Adskillige forskere har forsøgt at subclassify disse tumorer ved at korrelere GEP mønstre med clinicopathologic variabler.

En serie, der omfattede 41 lunge adenokarcinomer identificeret tre prognostisk adskilte undergrupper. De involverede i denne klassifikation gener omfattede thyroid transkriptionsfaktor, hepsin, cathepsin L, vaskulær endotelvækstfaktor C (VEGF-C), og det intercellulære adhæsionsmolekyle-1 (ICAM-1).

I en anden rapport 139 lung adenokarcinomer defineret fire forskellige underklasser. Tumorer, der udtrykker neuroendokrine-type gener havde en signifikant mindre gunstige overlevelse end dem der mangler sådanne egenskaber. De gener, der definerede de neuroendokrine klynge adenocarcinomer inkluderet dopa decarboxylase, achaete-Scute homolog 1, og serin protease kallikrein 11.

Andre brugte GEP at forudsige udfaldet fra kirurgi i 67 patienter med opereret fase I adenocarcinom. En specifik gruppe af gener adskiller høj risiko fra risikogrupper lavere, med markant anderledes overlevelse. Blandt de 50 gener, som omfatter risikoen indekset var erbB2, VEGF, S100P, cytokeratin 7 og 18, og fas-associerede død domænenavn protein.

I en anden serie af 125 patienter fra Taiwan med kirurgisk opereret NSCLC, 16 gener blev identificeret, at korreleret med øget eller nedsat overlevelse. Yderligere RT-PCR validering assay bekræftede resultaterne microarray og viste, at overlevelsen signifikant var forbundet med fem af de 16 gener (DUSP6, MMD, STAT1, ErbB3, og LCK). De fem-gen signatur blev yderligere valideret i microarray data fra patienter af vestlige befolkning og var en uafhængig prædiktor for tilbagefald og samlet overlevelse for patienter med kirurgisk resektion af NSCLC uden adjuverende behandling. Denne GEP profil bliver brugt til at vælge højrisikopatienter for adjuverende kemoterapi i prospektive kliniske forsøg

lymfom -. Genekspression profilering (GEP) ved hjælp af DNA-mikroarrays er en udviklende tilgang til klassificering, diagnosticering og prognosticering af non-Hodgkins lymfom (NHL).

som et eksempel, diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) er en klinisk heterogen sygdom, hvor cirka 40 procent af patienter med fremskreden sygdom reagerer godt på kombinationskemoterapi og er langsigtede overlevende. Brug af GEP har DLBCL blevet underklassificeres i tre forskellige molekylære undergrupper, germinale center B-celle-lignende (GCB), aktiverede B-celle-lignende (ABC), og anden (type 3), der synes at være afledt af forskellige stadier af B-celledifferentiering, udnytte forskellige onkogene mekanismer, og adskiller sig klinisk i deres evne til at blive helbredt ved multiagent kemoterapi.

Patienter, hvis tumorer udtrykker gener karakteristiske for germinale center B-celler (GCB) har en betydeligt bedre resultat fra kemoterapi end dem, hvis genekspression er mere typisk for aktiverede B-celler (ABC). I én serie for eksempel en clustering algoritme anvendt til 58 patienter med DLBCL modtager cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison (CHOP) kemoterapi adskilt patienterne i to grupper med meget forskellige fem år samlet overlevelse satser (70 versus 12 procent).

Selv om de fleste af de tidlige undersøgelser anvendte friske frosne vævssnit, har lignende resultater er rapporteret GEP udført på formalin-fikseret, paraffin-indlejret materiale. Der er endnu ikke udført formelle head-to-head sammenligninger af GEP fra frisk versus arkiverede materialer.

GEP er også blevet anvendt til at udvikle en mere præcis molekylær diagnostik af primær mediastinal B-celle lymfom, en klinisk ugunstige enhed der ikke pålideligt kan skelnes fra andre typer af diffust storcellet B-celle lymfom. Disse tumorer gør dårligt med CHOP kemoterapi alene, og kan have brug for mere aggressiv behandling end bruges til standard DLBCL.

Endelig GEP har potentiale til at afsløre nye terapeutiske molekylære mål. Som et eksempel er ABC undertype af DLBCL kendetegnet ved konstitutiv aktivering af den nukleare faktor kappaB (NF-kappaB) signalvejen; interferens med denne pathway selektivt dræber disse lymfomceller. Ubiquitin-proteasomalaktivitet pathway og NF-kappaB aksen er intimt involveret i reguleringen af ​​apoptose. Inhibitorer af denne vej (f.eks proteasominhibitorer) kan inducere apoptose i humane leukæmiceller som ektopisk udtrykker antiapoptotisk protein Bcl-2. Et sådant middel, den syntetiske dipeptid borsyre bortezomib, er en potent promotor af apoptose i flere humane tumor celletyper

Resumé -. Den hastigt udviklende område af DNA microarray analyse og genekspression profilering har vidtrækkende konsekvenser for den molekylære klassificering af tumorer, forædling af prognostiske estimater og forudsigelse af respons på behandlingen. Trods sine spændende potentiale og betydelige nylige fremskridt, dette felt stadig forholdsvis nyt, og det er for tidligt at konkludere, at microarray data kan bruges som et eneste middel til at klassificere kræft eller forudsige resultater af behandlingen.

Blandt de særlige udfordringer der skal være opfyldt, er behovet for større undersøgelser med passende validering, standardisering af metoder og etablering af retningslinjer for gennemførelse og rapportering af undersøgelserne, og dannelsen af ​​depoter og registre, hvor forskningsinstitutioner kan deponere data til sammenligning med selvstændige værker, der har samme malign lidelse. Endelig skal DNA microarray-baserede test viser anvendelighed i prospektivt designede kliniske forsøg, før denne teknologi betragtes som en rutinemæssig del af klinisk evaluering. Disse undersøgelser kan i sidste ende etablere en ny behandling paradigme i personlig kræftbehandling i fremtiden.