PLoS ONE: Robust Intensitet moduleret Proton Therapy (impt) Øger Anslået klinisk fordel i hoved- og halscancer patienter

Abstrakt

Formål

For at sammenligne den kliniske fordel af robust optimeret Intensitet moduleret Proton Therapy (minimax impt) med aktuelle foton Intensitet moduleret strålebehandling (IMRT) og PTV-baserede impt for hoved og halscancer (HNC) patienter. Den kliniske fordel er kvantificeret både Normal Tissue Komplikation Sandsynlighed (Ntcp) og target-dækning i tilfælde af setup og range fejl.

Metoder og Materialer

For 10 HNC patienter, PTV- baseret IMRT (7 felter), Minimax og PTV-baserede impt (2, 3, 4, 5 og 7 felter) planer blev testet på robusthed. Robuste optimerede planer adskilte sig fra PTV-baserede planer i, at de er rettet mod CTV og straffe mulige fejl scenarier, i stedet for at bruge den statiske isotropisk CTV-PTV margin. Forstyrrede dosis fordelinger af alle planer blev erhvervet ved at simulere i alt 8060 setup (± 3,5 mm) og rækkevidde fejl (± 3%) kombinationer. Ntcp modeller for xerostomi og dysfagi blev brugt til at forudsige klinisk gavn af impt versus IMRT.

Resultater

Kriteriet robusthed blev mødt i IMRT og minimax impt planer i alle fejl scenarier, men dette var kun tilfældet i en af ​​40 PTV-baserede impt planer. Syv (ud af 10) patienter havde relativt store Ntcp reduktioner i Minimax impt planer i forhold til IMRT. For disse patienter blev xerostomi og dysfagi Ntcp værdier reduceret med 17,0% (95% CI, 13,0-21,1) og 8,1% (95% CI; 4,9-11,2) i gennemsnit med minimax impt. Forøgelse af antallet af felter ikke bidrage til at planlægge robusthed, men forbedret orgel sparsom.

Konklusioner

Den anslåede klinisk fordel i form af Ntcp af robust optimeret (minimax) impt er større end for imrt og PTV-baserede impt i HNC patienter. Desuden er målet dækning af Minimax impt planer i tilstedeværelse af fejl var sammenlignelig med IMRT planer

Henvisning:. Van Dijk LV, Steenbakkers RJHM, ti Haken B, van der Laan HP, van ‘t Veld AA, Langendijk JA, et al. (2016) Robust Intensity moduleret Proton Therapy (impt) Øger Anslået klinisk fordel i hoved- og halscancer patienter. PLoS ONE 11 (3): e0152477. doi: 10,1371 /journal.pone.0152477

Redaktør: Shian-Ying Sung, Taipei Medical University, TAIWAN

Modtaget: November 4, 2015; Accepteret: 15. marts 2016 Udgivet: Marts 31, 2016

Copyright: © 2016 van Dijk et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

i hoved- og halscancer (HNC) patienter, stråling-induceret bivirkninger, især xerostomi og dysfagi, har stor indflydelse på livskvaliteten [1-3]. I de sidste årtier har Intensitet moduleret Proton Therapy (impt) udviklet som en behandling modalitet at reducere disse bivirkninger i HNC patienter [4-8]. Desværre kan impt være mere følsomhed over for usikkerheder i patient setup, CT værdier og patient anatomi end intensitet moduleret strålebehandling (IMRT) som radiologiske vejlængde ændringer resulterer i forskydninger af den stejle Bragg peak fall-off. Især range fejl, som stammer fra unøjagtigheder i planlægningen CT og CT Hounsfield enheder-til-bremseevne kalibreringskurve, er et problem i proton terapi [9-11]. I øjeblikket, i både IMRT og impt, disse usikkerheder er almindeligt taget i betragtning ved at udvide volumen kliniske mål (CTV) til planlægning target volumen (PTV) for at sikre tilstrækkelig dækning af CTV [12,13] dosis. de fysiske egenskaber af protoner, kan dog i strid med dette traditionelle CTV-PTV koncept, eftersom fejl kan resultere i centraliseret målvolumen underdosering, i sidste ende risikere tumortilbagevenden [11,14-19]. Derfor proton terapi kræver en anden tilgang til at opnå robusthed, som henviser til korrespondancen af ​​planlagte og faktiske dosis distributioner i tilstedeværelse af fejl og uventede ændringer. Park et al. [20] viste, at et felt-specifik PTV var gavnligt for enkelt felt ensartet dosis (SFUD), hvor hvert felt leverer ensartet dosis til målet volumen. Men impt kræver en mere kompleks integration for at opnå robusthed.

Herunder robusthed i optimeringen er blevet foreslået som strategi af flere forfattere til at mindske virkningerne af potentielle fejl [14,15,21]. Fredriksson et al. [22] har udviklet et worst case scenario optimering (dvs. minimax optimering), der straffer de pertuberede dosis distributioner, der er den mest ugunstige ved minimering af de værste objektive funktion værdi, der svarer til et scenarie. Beskæftiger sig med worst case fysisk realiserbare dosis distributioner, gør denne fremgangsmåde mindre konservativ [10] og beregningsmæssigt mere krævende end andre robuste optimering implementeringer [14].

Flere undersøgelser har vist de potentielle fordele ved impt for HNC patienter ved at sammenligne proton terapi med foton modaliteter [4,5]. Men disse sammenligninger var, potentielt ikke fair, fordi de anvendte impt planerne blev PTV-baserede og kan derfor mangler robusthed. I hoved og hals regioner tilstedeværelsen af ​​flere nærliggende organer risikogrupper (årer), der fortrinsvis sparet så meget som muligt gør HNC planer kompleks. Det er derfor især vigtigt hos disse patienter til at optage robusthed i optimeringsprocessen [23]. Men lige så vigtigt er evalueringen af ​​robustheden af ​​disse planer ved at undersøge målet dækning i tilstedeværelse af setup og range fejl. Ingen anatomiske deformationer indgik i vores studie.

Vores undersøgelse er den første til at evaluere IMRT, PTV-baserede impt og robust optimeret impt planer ikke kun i form af dosis til årer og estimeret klinisk fordel i form af normalt væv komplikation sandsynligheder (Ntcp), men også på robusthed i form af mål dækning og Ntcp. Endvidere blev alle behandlingsplaner frembragt ved anvendelse af den samme planlægning behandlingssystemet. Dette tillader sammenligning af de forskellige modaliteter uden at indføre skævheder i forbindelse med brug af forskellige planlægningssystemer [19]. Da antallet af felter i robust planlægning kunne påvirke dosis til årer [18] eller robustheden af ​​de impt planer [11,14,17], blev dette aspekt også inkluderet i vores studie.

Metoder og materialer

patienter og inklusionskriterier

Til denne undersøgelse blev 10 HNC patienter med varierende tumor sites, udvidelser og regional lymfeknude status inkluderet (tabel 1). Alle patienter blev behandlet bilateralt med parotideale og synke besparende IMRT [24].

Etik Statement

Alle patienter forudsat skriftligt informeret samtykke, før du starter behandlingen, at deres data kan bruges inden for afdelingens forskningsprogram. Nogle af forfatterne var direkte involveret i behandling af patienter og havde adgang til at identificere patientoplysninger. Alle data blev anonymiseret ved en af ​​forfatterne (LD) og indsamlet som led i en fremadrettet program dataregistrering i forbindelse med rutinemæssig klinisk praksis. Den hollandske medicinsk forskning med mennesket Emner loven ikke finder anvendelse på dataindsamlingen som en del af rutinemæssig klinisk praksis og derfor hospitalets etiske komité givet os en dispensation fra behøver etisk godkendelse for gennemførelsen af ​​undersøgelser baseret på disse data. Behandlingen planlægning rapporteret i denne retrospektive undersøgelse blev ikke brugt til egentlig patientbehandlingen. Alle patienter fik standard klinisk praksis for behandling med IMRT.

IMRT og impt plan detaljerne

De kliniske 7-field IMRT planer blev optimeret i RaySearch behandling planlægningssystem (RayStation udgave 3,99) for 6 MV foton bjælker af en Elekta lineær accelerator udstyret med en MLC med 10 mm blad bredde. Alle imrt behandlinger anvendt en samtidig integreret boost (SIB).

impt planer blev bygget ved hjælp af 4 forskellige felt konfigurationer (tabel 2) i RaySearch planlægning behandlingssystemet. Den oprindelige stråle energi varierede mellem 70 og 230 MeV for en IBA dedikeret portalkran med en plet størrelse i luft på 3 mm på højeste energi (en sigma). Range skiftere på 40 mm vand tilsvarende tykkelse var til rådighed.

PTV-baserede IMRT planer.

I de kliniske planer for patienterne i denne undersøgelse CTV til PTV margin var 5mm . Med online-kegle stråle CT setup korrektion strammere margener er mulige så for denne undersøgelse blev anvendt kriteriet om, at planerne er nødvendige for at være robust over for opsætningsfejl på 3,5 mm og PTVs blev reduceret i overensstemmelse hermed [25]. Ordinerede doser på 70 Gy og 54.25 Gy blev tilpasset til målene PTV

70 og PTV henholdsvis

54,25,. Minimumskravet måldosis var 95% af den ordinerede dosis i ≥ 98% af PTVs. Endvidere foruden kritiske strukturer såsom hjerne og rygmarv væv, ørespytkirtlen og synke beslægtede organer (S1 Fig) blev skånet mest muligt [24].

PTV-baserede impt planer.

PTV-baserede impt planer blev konstrueret med identiske OAR mål som IMRT planer, som tidligere beskrevet [4]. Men som dosis kan bedre lige med PTVs i proton terapi, OAR mål kunne indstilles til lavere doser eller højere vægte (S1 tabel), samtidig med at tilstrækkelig dækning mål. Desuden blev en PTV margin på 5 mm bruges til i stedet for 3,5 mm, da dette potentielt kunne redegøre for både afstands- og opsætningsfejl i proton planer. PTV-baserede optimeringsindstillinger blev holdt ens for alle marken konfigurationer per patient, for at forhindre skævhed i robusthed analyse som funktion af feltet mængde.

Minimax impt planer.

Minimax optimering til formål at skabe robust impt planer ved at indarbejde robusthed i optimeringsprocessen [22]. Herved, farvefjernsynsmodtagere er målrettet i stedet for PTVs. Minimax impt planer blev konstrueret med identiske OAR mål som for PTV-baserede impt planer i alle 5 marken konfigurationer, men igen de kunne sættes på lavere doser eller vægte. Da disse planer målrette CTV stedet for PTV, blev alle relaterede mål udskiftet. Minimumskravene CTV dosisbehovet blev forøget med ca. 1,5-2 Gy. Det var nødvendigt for at opnå tilsvarende dækning af CTV i Minimax impt planer i forhold til PTV-baserede IMRT og impt planer i den nominelle situation. Potentielle fejl blev taget i betragtning ved at simulere forskellige fejl scenarier. Range fejl blev simuleret ved proportionalt ændre CT-værdier med ± 3% [9,26]. Opsætningsfejl blev indarbejdet ved stift flytte isocentret af bjælkerne i seks isotrope ortogonale retninger. For at efterligne PTV margin på 3,5 mm, blev en forskydning på 3,5 mm bruges som en størrelsesorden af ​​systematiske fejl for robusthed indstillinger setup. De simulerede fejl scenarier omfattede kombinationer af range og opsætning scenarier og resultere i 21 fejl scenarier. Robusthed er indarbejdet i planerne ved at optimere den maksimale objektive funktion værdi på fejl scenarier, herunder mål- og årer mål på disse fejl scenarier. For at undgå konvergensprogrammer problemer på grund af diskontinuitet af gradienten af ​​den objektive funktion, er værdierne af de andre (ikke worst case) fejl scenarier følger med små vægte [27].

Evaluering af robusthed.

for at evaluere planer for robusthed, blev flere mulige rækkevidde og opsætning fejl kombinationer simuleret til at undersøge store variation af fejl scenarier i patienter. Ingen anatomisk deformation blev inkluderet i vores analyse. Range fejl simuleres ved proportionalt ændre værdier CT intensitet (+/- 3%). Effekten af ​​opsætningsfejl blev vurderet ved at flytte isocentret isotropisk i 26 retninger på radius af en kugle med en radius på 3,5 mm. Det skal bemærkes, at i evalueringen af ​​robusthed flere skift blev anset end i minimax optimering, hvor kun 6 ikke-diagonale skift blev overvejet. Kriteriet robusthed er kun opfyldt, hvis ingen af ​​alle fejl scenarier medfører underdosering til CTV.

For alle 10 patienter, de kombinerede systematiske opsætning og range fejl resulterede i sidste ende i 6240 og 260 forstyrret dosis distributioner af impt og IMRT planer henholdsvis. Disse var alle i forhold til deres tilsvarende planlagt, dvs. nominelle dosis distribution.

Evaluering foranstaltninger

For at imødekomme den robusthed kriteriet blev farvefjernsynsmodtagere testet til at modtage acceptabel target dækning i alle perturberede dosis distributioner. CTV-dækning var acceptabelt, hvis dosis, at 98% af volumen (D

98) modtog var mindst 95% af den ordinerede dosis (CTV

70: D

98 66,5 Gy, CTV

54.25: D

98 51,5 Gy). Desuden målrette homogenitet (D

5-D

95) og hotspots (D

2 og D

5) blev overvejet.

For at estimere den kliniske fordel ved at anvende minimax impt i sammenligning med konventionel IMRT blev Normal Tissue Komplikation Sandsynlighed (Ntcp) modeller for xerostomi og dysfagi anvendes. Risikoen for xerostomi blev estimeret ved anvendelse af modellen beskrevet af Houweling et al. [28]. I denne undersøgelse blev xerostomi defineret som en minimal reduktion i spyt flow (ml /min) til 25% af baseline niveau. For dysfagi, blev en multivariat regression Ntcp model anvendt til at estimere grad 2-4 RTOG synke dysfunktion 6 måneder efter RT [29]. Begge gennemsnitlige doser af supraglottisk larynx og overlegen svælg kvælerslange muskel var individuelle inputvariabler til denne model. Derudover blev Ntcp værdier af IMRT og Minimax impt sammenlignet i værste fald fejl scenario.

Resultater

Nominel CTV dækning

I de nominelle (ikke-fejl) scenarier, alle farvefjernsynsmodtagere var tilstrækkeligt dækket i alle PTV-baserede planer og Minimax planer. Gennemsnitlig nominel CTV D

98 af alle patienter og marken konfigurationer var sammenlignelige for alle de undersøgte modaliteter (tabel 3). Nominel måldosis homogenitet var sammenlignelig i IMRT og minimax impt planer og noget mere homogen i PTV-baserede impt planer (tabel 3). Den lavere måldosis homogenitet i nominel scenario Minimax impt planer skyldes primært en D

5 stigning for CTV

70. Der blev imidlertid ikke forkastelige hotspots oprettet i CTV

70 i planer med mere end 2 felter (D

5 73,6 Gy og D

2 74,2 Gy hos alle patienter). I fejl scenarier, PTV-baserede planer blev mere uhomogen forhold til IMRT og minimax impt. I Minimax planer med 2 felter var den maksimale dosis generelt højere (D

5 73,9 Gy og D

2 75,4 Gy). Maksimal dosis blev observeret i CTV

70.

Plan robusthed for target dækning

Som forventet, alle IMRT planer mødte robustheden kriterium, som minimale urolig D

98 s () af alle patienter forblev over tærsklen af ​​robustheden kriteriet i overværelse af systematiske fejl (fig 1A og 1C). Det samme gælder for Minimax impt planer for alle field konfigurationer (Fig 1B og 1D). Gennemsnitlig perturbed ‘s af minimax og IMRT var sammenlignelige (tabel 3). I modsætning hertil en stor brøkdel af forstyrret for PTV-baserede impt planer undladt at opfylde kriteriet. Acceptabelt mål dækning af CTV

70 og CTV blev kun sikret

54,25 i 4 og 9 ud af 40 planer, hhv. Desuden for begge farvefjernsynsmodtagere, dette var kun i en ud af 40 planer. Det svarer til gennemsnit, der var under robusthed kriterium (tabel 3). Utilstrækkelige robuste PTV-baserede planer blev set hos patienter med HNC i alle inkluderet anatomiske underordnede websteder, som anført i tabel 1. Desuden visuel vurdering af de forstyrrede dosis distributioner viste centraliserede kolde pletter i CTV

70 (figur 2). Derudover måldosis homogenitet var mere stabil i minimax end i PTV-baserede impt planer, som de pertuberede homogenitet værdier () var lavere i Minimax planer.

Nominel D

98 (blå) og worst-case scenarie (rød) af PTV-baserede (a, c) og Minimax impt planer (b, d) for CTV

70 (ab) og CTV

54,25 (cd). Solid linjer forbinder gennemsnit og boxplots repræsenterer fordelingen af ​​disse parametre for alle patienter pr planen type. De vandrette blå linjer repræsenterer CTV dosis kriterium, der markerer 95% af den ordinerede dosis (66,5 Gy og 51,5 Gy).

Dose distributioner af IMRT (a, d), PTV-baserede impt (b , e) og Minimax optimeret impt planer (c, f) i nominelle (ac) og en fejl scenario (df) med en opsætning fejl af x = 0,25; y = 0; z = 0,25 cm og en række fejl på 3%. Både CTV

70 (blå linjer) og CTV

54,25 (sorte linjer) er vist i alle dosis distributioner. Impt planer blev konfigureret med 3 felter.

Desuden, mens stigende Feltnumrene ikke har meget indflydelse på planen robusthed i Minimax planer, i PTV-baserede impt planer det syntes at have en noget negativ effekt på CTV

54,25 dækning (figur 1).

fordel af Minimax impt forhold til IMRT

sammenligning minimax impt til IMRT, der er en potentiel klinisk fordel i form af skønnede xerostomi og dysfagi Ntcp værdier hos alle patienter. Men størrelsen af ​​denne ydelse varierede mellem de enkelte HNC patienter inkluderet i dette studie (figur 3). Syv patienter havde relativt store estimerede forbedringer (ΔNTCP) med 5 marken konfigurationer. Disse patienter havde en reduktion på 10% i mindst en af ​​de evaluerede komplikation sandsynligheder og mere end 15% reduktion af xerostomi og dysfagi Ntcp værdierne sammen. Summation af Ntcp af de enkelte patienter er afbildet i Fig 3. I gennemsnit Ntcp reduktioner var 17,0% (95% CI, 13,0-21,1) for xerostomi og 8,1% (95% CI; 4,9-11,2) for dysfagi i disse 7 patienter.

Ntcp værdier af xerostomi (øvre) og dysfagi (lavere) er vist per patient for imrt (blå), 3-field minimax impt (grå) og 5-field minimax impt (grøn). ΔNTCP værdier sammenligner IMRT og 3 (øverste tabel) eller 5 felter (lavere bord) af xerostomi og dysfagi er vist for hver patienter. En opsummering af disse ΔNTCP er også givet, og patienterne er ordnet i overensstemmelse hermed. Fejl søjler angiver Ntcp værdier i værste og bedste case fejl scenarier

De resterende 3 patienter havde gennemsnitlige estimerede reduktioner på 6,5% (95% CI, 4,2-8,8). Til xerostomi og 5,0% (95% CI, 1,2-8,8) for dysfagi. De Ntcp værdier for xerostomi allerede var lave med imrt i de to patienter med larynx cancer og patienten med en T1N0 oropharyngeal cancer. Derfor er den absolut reduktion af disse værdier forblev relativt lille.

Anvendelsen af ​​en 5-felt i stedet for en 3-felt konfiguration resulterede i lavere Ntcp værdier i alle patienter (Fig 3). Det kan ses fra figur 4, at øge antallet af felt forbedrer sparsom af sundt væv, men at ydelsen ikke stiger lineært. Med andre ord, det anslåede udbytte i form af ΔNTCP stadig forbedrer går fra 5 til 7 felter, men ikke i samme størrelsesorden går fra 2 til 3 eller 3 til 5 felter.

ΔNTCP og 95% sikkerhed interval er givet som en funktion af antallet af Minimax-optimerede impt felterne for xerostomi (til venstre), dysfagi (til højre), for alle patienter (øverste) og de 7 patienter med kombineret Ntcp reduktion større end 15% (lavere).

Anslåede Ntcp reduktioner i de værst tænkelige scenarier for minimax impt sammenlignet med IMRT for xerostomi og dysfagi var 17,1% (95% CI, 11,4-22,7) og 8,2% (95% CI; 6,1-10,4) i gunstigste 7 patienter. Disse reduktioner var meget sammenlignelige med dem i den nominelle scenario. Patienten individuelle Ntcp forskelle i IMRT, 3 marken og fem felt Minimax impt planer er også sammenlignelige i både værste og bedste tilfælde fejl scenarier, som er skildret af fejllinjer i figur 3.

Diskussion

Vores resultater viser, at udvalgte HNC patienterne kan drage stor nytte af robust optimeret impt forhold til IMRT i form af estimerede xerostomi og dysfagi Ntcp værdier. Desuden er vores undersøgelse viste, at minimax optimering for impt er sammenligneligt robust for systematiske opsætning og range fejl som den almindeligt anvendte PTV koncept for IMRT. Minimax impt planer havde tilstrækkelig dækning mål (D

98 95% af ordinerede dosis) af de farvefjernsynsmodtagere i alle 3120 simulerede fejl scenarier af disse planer. Derudover Ntcp fordel impt til imrt forblev ens i værst tænkelige fejl scenarier, hvilket indikerer, at de undersøgte årer ikke er mere følsomme over for fejl med impt.

I modsætning hertil PTV koncept for impt udviste ringe robusthed ydeevne i HNC patienter, blev som acceptabel target dækning i tilstedeværelse af fejl kun opnået i en af ​​40 PTV-baserede impt planer. Siden udvide PTV margin til 5 mm kunne ikke forhindre coldspots i bedet og centrum af farvefjernsynsmodtagere, en margin koncept synes utilstrækkelige til impt. Disse PTV robusthed resultater supplerer tidligere undersøgelser, hvilket indikerer ugunstig brug af PTV koncept for impt [14,15,17]. Men den drastisk dårlige robust ydeevne af det, der kan ses fra vores resultat har så vidt vides aldrig blevet vist i en sådan grad i HNC. Denne præstation var ikke forbedret ved brugen af ​​forskellige felt konfigurationer.

Selvom IMRT og minimax impt er sammenlignelige med hensyn til robusthed, er de generelt ikke sammenlignelig med hensyn til estimerede Ntcp værdier. De fleste af de patienter, der indgik i denne undersøgelse kunne drage stor nytte impt, på grund af de relativt store Ntcp ændringer. Dette var imidlertid ikke tilfældet for alle HNC patienter. Dette taler for en omhyggelig procedure HNC patienter, der nyder godt impt valg. Derfor mener vi, individualiseret analyse at være afgørende for udvælgelsen af ​​HNC patienter til proton terapi [30]. Selv tærsklen til 15% kombineret xerostomi og dysfagi Ntcp reduktion at udvælge de bedste HNC patienterne blev vilkårligt valgt, mener vi, at gennem en sådan metode patienter kan vælges, der kan have mest gavn af proton terapi [31]. Det er bemærkelsesværdigt, at anvendelsen af ​​forskellige Ntcp modeller kan resultere i forskellige anslåede fordele. Aktuelle Ntcp modeller er udviklet på patientpopulationer, der udstrålede med IMRT, og de kan være forskellige, når dosis blev leveret med impt.

Den anslåede kliniske fordel ved impt, der blev vist af de undersøgelser, der sammenlignede IMRT og PTV-baserede impt planer [5,32] kunne have potentielt været større ved at bruge robuste optimering i stedet for PTV-baserede impt planer. Dette blev vist ved studiet af Stuschke et al. [23]; robust impt plan optimering kan føre til et fald i dosis til kroppens volumen og årer (ipsilaterale tindingelappen, lillehjernen og hjernestammen) i HNC patienter. Vores resultater suppleret dette, men blev holdt uden for beskrivende for denne undersøgelse.

At øge antallet af marken retninger ikke signifikant forbedre robustheden for PTV-baserede impt, hvilket er i overensstemmelse med resultaterne af Kraan et al. [17]. Faktisk stigende Feltnumrene resulterede i færre patienter med acceptabel perturbed CTV

54,25 dækning. Dette skyldes sandsynligvis den øgede overensstemmelse dosis til målet volumen. Minimax impt planer viste ikke specifikke område afhængighed af planen robusthed overvejer begge målområdet. I stedet blev en sammenhæng mellem stigende felt nummer og et fald i den gennemsnitlige dosis for årer observeret, hvilket også oversat til reduceret Ntcp skøn. Især stigende to til tre Feltnumrene sænkede dosis til årer væsentligt, som også blev set af Hopfgartner et al. [18].

Vi sigter mod en realistisk valg af setup og range fejl i den robuste optimering og evaluering i denne undersøgelse, men det kan stadig hævde, at de er for lille eller for stor. Teknikker som kegle stråle CT og dual energi CT er ikke almindeligt tilgængelige i proton klinikker, men kan forventes at være normal praksis i den nærmeste fremtid [33]. I dette arbejde, valg af setup og rækkevidde fejl i robust planlægning er derfor noget vilkårlig og kan ændres afhængig af udviklingen af ​​tilgængelige billedbehandling og verifikationsteknikker ved proton behandling klinikker. For det andet blev PTV margen for proton planer udvidet med 1,5 mm, i et forsøg på at redegøre for intervallet fejl, der skyldes CT unøjagtigheder. Selv om dette er også arbitrært valgt, mener vi, at udvidelsen af ​​PTV margen ville ikke forbedre resultaterne tilstrækkeligt, som i impt planer fejl vil stadig forekomme i midten af ​​CTV. Ved siden af ​​CTV central placeret fejl, også fejlene er ofte placeret ved grænsen af ​​målet volumen. Mener vi derfor, at reducere PTV vil påvirke robusthed endnu mere.

Selv om begge IMRT og minimax impt modaliteter er robuste, ikke inklusive robust optimering til IMRT planer og ved hjælp af en 10 mm blad bredde i stedet for 5 mm kunne have overvurderet fordel i form af Ntcp værdier impt noget [34]. Vi forventer dog, at robust optimering til IMRT ikke vil fjerne den anslåede betydning impt for godt udvalgte HNC patienter, fordi også Minimax impt planer kunne forbedres. I modsætning til imrt, optimering cirka Minimax impt er lang (~ 1 time), hvilket gør det praktisk umuligt at iterere optimeringsproceduren at finde den optimale plan. Desuden ikke inkluderet i robusthed optimering og evaluering er tilfældige opsætningsfejl, som sløre dosis distributioner ved at ændre inter-fraktioneret. I PTV konceptet træffes de tilfældige fejl i betragtning ved at udvide marginen lidt [35], forventer vi, at det samme kan søge om at bruge en lidt forstørret setup fejl som input til den robuste optimering. Yderligere forskning er nødvendig for at undersøge om faktisk virkningen af ​​tilfældige fejl for impt ligner den for IMRT i HNC patienter. Det samme gælder for rotations forskydninger og anatomiske deformationer. Vi tror, ​​at nogle af disse ikke-stive forskydning fejl dels kan forklares med robust optimering, da fiksering teknikker (termoplastisk maske og nakkestøtte) sikrer et minimum variation i nakken tilt og disse fejl kan efterlignes af stive skift, der er simuleret af den robuste optimering. Dog kan nogle anatomiske forandringer kræver en anden robusthed tilgang, såsom deformation modellering inden robust optimering eller online adaptiv behandling [17].

Konklusion

Minimax optimeret impt og IMRT planer var sammenligneligt robust i tilstedeværelsen af ​​alle simulerede kombinationer af systematiske range og opsætningsfejl, men PTV-baserede impt planer var ikke. Den anslåede klinisk fordel i form af fyldestgørende mål dækning og minimal Ntcp af Minimax impt var i al HNC større end IMRT, men i syv særligt betydelig. Den Ntcp gavn for impt forhold til IMRT forblev ens i værst tænkelige fejl scenarier. Stigende Feltnumrene bidrog ikke til at planlægge robusthed, men bidrog til orgel sparing. , Konkluderer derfor vi, at minimax impt med et tilstrækkeligt antal felter giver mulighed for at skabe robuste planer med øget anslået klinisk fordel i forhold til IMRT.

Støtte Information

S1 Fig. Target mængder og orgel på risici mål

doi:. 10,1371 /journal.pone.0152477.s001

(DOCX)

S1 Table. målsætninger Gennemsnitlige optimering dosis anvendes til IMRT og minimax impt

doi:. 10,1371 /journal.pone.0152477.s002

(DOCX)

Tak

Den fremragende planlægning bistand fra Patrick Kalk og Herman Credoe er meget værdsat. Vi takker Albin Fredriksson for hans værdifulde støtte.