PLoS ONE: cirkulerende koncentrationer af vitamin B6 og nyrekræft Prognose: En Prospective Case-Kohorte

Abstrakt

Prospektive kohorteundersøgelser har fundet, at prediagnostic cirkulerende vitamin B6 omvendt er forbundet med både risiko for nyrekræft og nyrekræft prognose. Vi undersøgte, om cirkulerende koncentrationer af vitamin B6 på nyrekræft diagnose er forbundet med risiko for død ved hjælp af en case-kohorte studie af 630 renalcellecarcinom (RCC) patienter. Blod blev opsamlet på tidspunktet for diagnosen, og vitamin B6 koncentrationer blev kvantificeret ved LC-MS /MS. Hazard ratio (HR) og intervaller 95% sikkerhedsgrænser (CI) blev beregnet ved hjælp af Cox regressionsmodeller. Efter justering for scenen, alder og køn, faren var 3 gange lavere blandt dem i den højeste sammenlignet med den laveste fjerdedel af B6-koncentration (HR

4vs1 0,33, 95% CI [0,18, 0,60]). Denne omvendt sammenhæng blev udelukkende drevet af død fra RCC (HR

4vs1 0,22, 95% CI [0,11, 0,46]), og ikke død af andre årsager (HR

4vs1 0,89, 95% CI [0,35, 2,28] , p-interaktion = 0,008). Disse resultater tyder på, at cirkulerende vitamin B6 kunne give yderligere prognostisk information til nyre kræftpatienter udover det som tumor fase

Henvisning:. Muller DC, Johansson M, Zaridze D, Moukeria A, Janout V, Holcatova I, et al. (2015) cirkulerende koncentrationer af vitamin B6 og nyrekræft Prognose: En Prospective Case-Kohorte. PLoS ONE 10 (10): e0140677. doi: 10,1371 /journal.pone.0140677

Redaktør: Min-Han Tan, Institut for Bioteknik og Nanoteknologi, SINGAPORE

Modtaget: 4. august, 2015; Accepteret: September 29, 2015; Udgivet: 27 oktober 2015

Copyright: © 2015 Muller et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Et tilskud fra World Cancer Research Fund (UK, https://www.wcrf.org/) nr 2010/254 finansieret biokemiske analyser for denne undersøgelse. Dette arbejde blev også støttet af en bevilling fra NCI (U01-CA155309, https://www.cancer.gov/), og Sundhedsministeriet Tjekkiet – DRO (MMCI, 00.209.805, http: //www.mzcr. cz /En /). Det arbejde, der udføres af DCM blev foretaget under uopsigelighed af en IARC-Australien Postdoc Fellowship finansieret af Cancer Råd Australien (https://training.iarc.fr/en/fellowships/iarcaustralia_postdoc.php). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Baggrund

Hvert år mere end 300.000 nye tilfælde af nyrekræft er diagnosticeret på verdensplan, hvilket fører til cirka 130.000 dødsfald [1]. Prognosen er stærkt afhængig af scenen på diagnose, med ca. 90% af fase I-patienter i live fem år efter diagnosen, sammenlignet med kun 10% af fase IV patienter [2].

nyrekræft priser er cirka to gange højere for mænd end kvinder, og øges med alderen. Ud over disse faktorer, hypertension, fedme og rygning er de vigtigste etablerede risikofaktorer for nyrekræft [3]. Der vides kun lidt om faktorer, der påvirker overlevelse efter diagnosen, bortset fra tumor scenen og lønklasse. Nogle undersøgelser har antydet en gunstig prognose for overvægtige eller overvægtige patienter, hvilket er overraskende, da fedme også er forbundet med en øget risiko for sygdommens udbrud. Uanset om overvægtige og fede personer til stede med mere indolente tumorer, eller om de nyder godt af tidligere påvisning med tilfældige diagnose i løbet af hyppige lægeundersøgelser er uklar [4-7]. Vi har for nylig undersøgt biomarkører for stofskiftet ét-carbon og nyrekræft debut og overlevelse i to prospektive epidemiologiske kohorter, hvor blodprøver blev indsamlet ved indgangen til studierne, et gennemsnit på 7 år, før diagnosen [8]. Vi rapporteret en stærk omvendt forhold mellem niveauer af cirkulerende vitamin B6 og risikoen for efterfølgende nyrekræft, samt risikoen for død efter nyre diagnose. Selvom vores analyse foreslog, at denne forening var drevet af dødsfald forårsaget af nyrekræft, har tilgængelige data ikke mulighed for en grundig årsag dødelighed analyse, heller ikke kunne vi vurdere betydningen af ​​målte koncentrationer ved diagnose. Data, var også knappe på vigtige prognostiske faktorer som scenen. Denne observation fik os til at undersøge, om vitamin B6 koncentrationer ved diagnose af nyrekræft er tegn på efterfølgende overlevelse, og hvis de er informative ud over scenen eller andre prognostiske faktorer.

Materialer og metoder

K2 undersøgelse

Blandt deltagerne patienter, der var over 18 år og diagnosticeret med nyre kræft mellem 2007 og 2012 i en af ​​6 deltagende centre i Tjekkiet, en center i Rumænien, og en center i Rusland. Vi gav deltagerne en standardiseret ansigt-til-ansigt kort livsstil spørgeskema, der omfatter sociodemografiske kendetegn, antropometriske, medicinsk historie, familie historie, og tobak og bruge alkohol. Kliniske og patologiske data blev der indvindes fra medicinske diagrammer og patologiske rapporter. Et flertal af deltagerne gennemgik nefrektomi og tumoren blev histologisk bekræftet. Opfølgning til resultatet (tilbagefald, vital status, og dødsårsag hvor det er relevant) blev udført for hver 6 til 12 måneder efter diagnosen, hjælp passive opfølgende metoder, hvor det er muligt (med bekræftelse af vital status gennem aktiv opfølgning metoder i tilfælde af usikkerheder), og aktive opfølgende metoder, når ingen kobling til databaser var muligt. Undersøgelsen protokol Den blev godkendt af de institutionelle anmeldelse bestyrelser Det Internationale Agentur for Kræftforskning (henvisning 09-24), og alle samarbejdende institutioner, og vi opnåede skriftligt informeret samtykke fra alle deltagere.

Case-kohorte sampling

sagen-kohorte er en effektiv design, der giver mulighed for uvildig vurdering af relative risici uden behov for at konstatere kovariat oplysninger for en hel kohorte [9]. En case-kohorte prøve består af en-evt stratificeret-stikprøve af alle deltagerne i kohorten, samt alle deltagere, der oplevede tilfælde af renter i opfølgningen, men var ikke tilfældigt udvalgt til at indgå i subcohort. Efterfølgende analyser vægtes at redegøre for den ulige sandsynlighed for at indgå i stikprøven. I nærværende undersøgelse er “kohorte” var hele prøven af ​​renalcellecarcinom (RCC) tilfælde, og tilfælde af interesse var død uanset årsag.

Blandt 2330 deltagere med spørgeskemadata til rådighed, og en diagnose af RCC, vi udelukkede 125 deltagere med ingen plasma prøve tilgængelig, 1005 deltagere uden opfølgende data på tidspunktet for dette projekt, 5 deltagere med uoverensstemmelser i referencedatoer og 7 deltagere med ingen oplysninger på scenen. Fra 1188 tilbage, valgte vi tilfældigt 500 deltagere ved baseline (den subcohort). Vi inkluderede også alle deltagere, der døde under opfølgning, der ikke tilfældigt udvalgte i den subcohort (

N

= 93), samt alle støtteberettigede stadie IV patienter (

N

= 37 ), der havde overlevet og var ikke tilfældigt valgt. Derfor i alt 630 deltagere diagnosticeret med nyrekræft blev inkluderet i undersøgelsen. Inden for de tilfældigt udvalgt subcohort, median follow-up tid var 2,6 år (minimum 5 dage, maksimum 6,7 år).

bioprøven behandling og biokemiske analyser

Veneblod blev opnået før eller på tid af nefrektomi, forud for enhver behandling. Blod blev opsamlet i vakuumbeholdere, der indeholder ethylendiamintetraeddikesyre (EDTA), og behandles så hurtigt som muligt (normalt inden for to timer). Plasmaprøver blev opbevaret ved -80 ° C, undtagen i Ceske Budejovice, Tjekkiet, hvor prøver blev opbevaret ved -20 ° C. Alle prøver blev transporteret ved -80 ° C til IARC til langvarig opbevaring ved -150 ° C. Prøver undergik en enkelt optøning cyklus for alikvotere af 400 ul for forsendelse til Bevital laboratorium i Bergen, Norge, til analyse. Vitamin B6 (målt som pyridoxal-5′-phosphat, dets aktive form) blev kvantificeret ved anvendelse af væskekromatografi koblet til tandem-massespektrometri. Detaljer og ydeevne ved denne metode er tidligere blevet offentliggjort [10]. Især er det blevet vist, at betingelser og varighed opbevaring ikke fører til væsentlig nedbrydning af vitamin B6, og at teknisk variation mellem batches er acceptabelt lille [10].

Statistisk analyse

Vi brugte Cox proportionale farer modeller med gang siden diagnosen (rekruttering) som tidsskala at estimere hazard ratio (HR) og intervaller 95% sikkerhedsgrænser (CI) for død af alle årsager efter kategorier af cirkulerende vitamin B6. Kategorier blev defineret ved at opdele B6 koncentrationer på kvartiler af dens spredning i tilfældigt udvalgte subcohort. HRs for årsag dødelighed blev beregnet i et konkurrerende risici model ved hjælp af data forstærkning metode Lunn og McNeil [11]. For at tage højde for den retspraksis kohorte design [9] brugte vi Barlow metode til at vægte sandsynligheden og beregnede robust varians skøn, let justeres til at tage højde for det faktum, at vi medtaget alle tilfælde med stadie IV sygdom (dvs. modtaget alle trin IV tilfælde en vægt på 1). Alle modeller omfattede fase, alder ved diagnose, og sex som kovariater, med baseline fare stratificeret efter land rekruttering. Vi har desuden justeret for body mass index (BMI, kg /m

2), rygning status (aldrig, tidligere, nuværende), cigaretter om dagen, alkoholindtagelse status (aldrig, tidligere, nuværende), og alkohol indtag (ml /dag i ethanol). Vi gennemførte også en følsomhedsanalyse justering for Fuhrman bedømmelse (med deltagere med manglende kvalitet undtaget), og modtagelse af sekundær behandling.

Vi undersøgte potentielle effekt modifikation af montering interaktioner mellem log

2 forvandlet vitamin B6 koncentrationer og alderskategorier, land rekruttering, køn, scene, histologisk type, historie af diabetes, historie af hypertension, rygning status, alkoholindtagelse status, og kategorier af BMI. Model baserede skøn over overlevelsen funktion ved kategorier af B6 koncentration og etape blev opnået af fleksible parametriske overlevelse modeller [12], ved hjælp af den samme vægtning for sandsynligheden som anvendt på de Cox modellerne. Begrænsede kubiske splines med 2 knob (placeret på det 33. og 67. percentiler af de ucensurerede log overlevelsestid) blev anvendt til at modellere baseline kumulative fare.

I en sekundær analyse, vi brugte standard, uvægtede Cox regression til at beregne HRs til fælles resultat af tilbagefald (lokal eller systemisk) eller død, alt efter hvad opstod først, samt en konkurrerende risici analyse af tilbagefald versus døden. Disse analyser udelukket stadie IV tilfælde (som ikke er sygdomsfri efter diagnose og kan således ikke tilbagefald ved definition), og dem, der døde som ikke var blevet udtaget prøver for subcohort, som retspraksis kohorte prøve ikke indeholdt de tilsvarende deltagere udefra den subcohort der tilbagefald.

Alle

s

-værdier er tosidet, og blev beregnet ved anvendelse af Wald test. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af Stata 12.1 til Linux (Stata Corporation, College Station, Texas, USA) og R-version 3.1.0 [13].

Resultater

Demografiske og kliniske karakteristika af undersøgelsen prøven ved vital status i slutningen af ​​opfølgningen er præsenteret i tabel 1. prøven indeholdt en højere andel af mænd (63%) end kvinder, og blev overvejende rekrutteret fra den Tjekkiske Republik (52%) og Rusland (43%) , med kun 5% af deltagerne rekrutteret i Rumænien. De deltagere, der overlevede til slutningen af ​​opfølgningen havde en lignende aldersfordeling til dem, der døde under opfølgning. 518 af de 630 sager (82%) var konventionel RCC. 50% af dødsfald blandt deltagere med et stadie IV tumor, og 15% af dem, der overlever til slutningen af ​​opfølgningen var blevet diagnosticeret med stadie IV sygdom. I modsætning hertil blev 72% af de, der overlever til slutningen af ​​opfølgningen diagnosticeret med fase I-II-sygdom.

Fare for død af enhver årsag var stærkt og omvendt forbundet med cirkulerende koncentrationer af vitamin B6 (tabel 2). Efter justering for scenen, alder og køn, faren var 3 gange lavere blandt dem i den højeste sammenlignet med den laveste fjerdedel af B6-koncentration (HR

4vs1 0,33, 95% CI [0,18, 0,60]). En konkurrerende risici analyse foreslog, at dette omvendt sammenhæng udelukkende var drevet af død fra RCC (HR

4vs1 0,22, 95% CI [0,11, 0,46]), og ikke død af andre årsager (HR

4vs1 0,89, 95% CI [0,35, 2,28],

s

-interaction = 0,008). Yderligere justering for BMI, rygning status, cigaretter om dagen, alkohol drikke status, og ml alkohol per dag påvirkede ikke estimaterne (tabel 2). I betragtning af tilbagefald eller død som et fælles resultat, eller som separate udfald i en konkurrerende risici analyse, gav i det væsentlige identiske estimater til analysen af ​​dødelighed (se S1 tabel), som gjorde modeller, der blev yderligere justeret for kvalitet (se S2 Table ), eller modtagelse af enhver sekundær behandling (se S3 tabel).

figur 1 præsenterer HRs for en fordobling i B6 koncentration særskilt af kategorier af flere potentielle effekt modifikatorer. Den anslåede størrelse af foreningen var konsistent efter alder, køn, scene, histologi, historie af diabetes og forhøjet blodtryk, rygning status, og alkoholindtag status. Der var nogle tegn på, at foreningen kunne være stærkere blandt dem med BMI ≥ 30, men der var ingen statistisk bevis for interaktion (HR 0,48, 95% CI [0,31, 0,74] for BMI ≥ 30 versus 0,73 (0,53-1,02) for BMI 25;

s

-interaction = 0,28). Mens BMI selv var omvendt forbundet med risiko for død (HR for BMI ≥ 30 versus 25 0,53, 95% CI [0,34, 0,83]), denne forening blev svækket noget ved justering for fase (HR 0,68, 95% CI [0,43 , 1.10]), og yderligere svækket efter yderligere justering for både scene og kategorier af cirkulerende B6 (HR 0,76, 95% CI [0,46, 1,26]).

Skøn stammer fra Cox modeller stratificeret efter land af rekruttering, og korrigeret for scenen, alder ved rekruttering, og køn.

s

-værdier er fra Wald test af interaktion vilkår. En separat skøn for Rumænien ikke leveres på grund af et utilstrækkeligt antal observationer.

Model baseret overlevelse funktioner givet diagnose i en alder 60 år efter kategori af B6 koncentrationer og trin plottes i figur 2. For enhver given fase, overlevelse er discernibly dårligere med lavere cirkulerende B6. For eksempel, givet en fase I diagnose på 60 år, vurderer vi den 5 års overlevelse sandsynlighed for at være 0,95 [95% CI 0,92, 0,97] for den højeste kategori af koncentration, versus 0,87 (0,79 til 0,92) for den laveste. Ligeledes får en stadie IV diagnose 5-års overlevelse sandsynlighed er 0,52 (0,31-0,69) for den højeste kategori, og 0,15 (0,07-0,26) for den laveste.

Skøn afledt af fleksible parametriske overlevelse modeller antager proportionale farer for B6 kategorier, ingen interaktion mellem scenen og B6 kategorier, og en diagnose alder 60Y.

diskussion

Vi undersøgte, om forskelle i cirkulerende koncentrationer af vitamin B6 på det tidspunkt af diagnose af RCC var forbundet med alle årsager, forårsage-specifikke, og tilbagefald overlevelse. Vi observerede, at højere koncentrationer af vitamin B6 var forbundet med en betydeligt lavere risiko for død, især RCC specifik død. Især vi anslået 5-års overlevelse for at være 52% for fase IV tilfælde i højeste B6 kategori, samt 15% i det laveste.

Denne undersøgelse blev motiveret af vores seneste undersøgelser af præ-diagnostiske biomarkører for én carbonatomet metabolisme og risiko for RCC i prospektive kohorter [8]. I både den europæiske Prospective Investigation ind Cancer and Nutrition (EPIC) og Melbourne Collaborative Kohorte (MCC’er) kohorter var der tegn på en stærk omvendt sammenhæng mellem cirkulerende koncentration af vitamin B6 og risiko for RCC. Desuden blev præ-diagnostiske cirkulerende vitamin B6 omvendt forbundet med risiko for død blandt RCC sager i både EPIC og MCC’er kohorter. I EPIC, HR for den højeste versus laveste fjerdedel af koncentrationen var 0,57 (95% CI [0,37, 0,87]). Selvom der var begrænset information tilgængelig om dødsårsag og sygdom scenen, foreningen var lidt stærkere blandt dem er kendt for at have døde af nyrekræft, og blev svækket lidt, når der korrigeres for scenen. Vores resultater er i overensstemmelse med disse første resultater, og give yderligere dokumentation for, at der eksisterer en reel sammenhæng mellem vitamin B6 koncentration ved diagnose og efterfølgende overlevelse fra RCC. Især vores resultater viser også, at foreningen er sandsynligvis meget stærkere for B6 koncentrationer på diagnosetidspunktet, end det er for prediagnostic koncentrationer. Derudover vores resultater tyder på, at denne forening er begrænset til døden fra RCC specifikt snarere end døden fra andre årsager, og der ikke er helt forklares med forskelle i scenen.

Der vides kun lidt om faktorer, der påvirker overlevelse efter RCC diagnose . Selvom fedme er en stærk risikofaktor for RCC, med hver 5 kg /m

2 tilvækst i BMI forbundet med en stigning i risiko for ca. 30% [14], viser flere undersøgelser har antydet, at fedme kan være forbundet med bedre prognose. For eksempel, Choi et al. meta-analyseret data fra 15 prospektive studier og fandt, at overvægtige patienter havde forbedret samlet overlevelse [4]. Ohno et al. også fundet en omvendt sammenhæng, og rapporterede, at foreningen varet blandt mænd efter justering for [6] etape. I modsætning hertil blandt 2119 RCC patienter på Memorial Sloan Kettering Cancer Center, den observerede sammenhæng mellem BMI og forårsage dødelighed (HR for overvægtige versus normal BMI 0,59, 95% CI [0,42, 0,83]) blev svækket efter justering for scenen og kvalitet (HR 0,75, 95% CI [0,53, 1,07]) [7]. Vores data bekræfter dette resultat, hvilket tyder på, at enhver sammenslutning mellem BMI og risikoen for død ikke er uafhængig af scenen.

Ud over at iscenesætte formildende sammenhængen mellem BMI og risikoen for død, vi observerede yderligere dæmpning efter justering til cirkulation B6-vitamin. Dette rejser interessante mulighed, at den observerede associering med BMI skyldes BMI fungerer som et råt markør af ernæringstilstanden. Faktisk har sammensatte indekser for ernæringsmæssig status eller mangel blevet vist at associere med RCC prognose. Et indeks inkorporerer lav BMI, lav albumin og høj præoperative vægttab var forbundet med næsten 3 gange højere årsag dødelighed blandt 369 patienter med RCC ved Vanderbilt University Medical Center [15]. Tilsvarende er et indeks over ernæringsmæssige mangel herunder lavt BMI, lavt albumin, og lav kolesterol været forbundet med ca. 2 gange højere RCC-specifik død [16]. Vores observation, at foreningen med BMI er næsten udelukkende svækket efter justering for vitamin B6, og det tyder på, at sammenhængen mellem vitamin B6 og overlevelse kan være stærkest for dem med højt BMI, låne yderligere og direkte støtte til den hypotese, at ernæringsstatus kan være en vigtig prognostisk faktor for RCC.

det er bemærkelsesværdigt, at fordelingen af ​​vitamin B6 koncentrationer i vores prøve er lav sammenlignet med den almindelige befolkning. Hos raske deltagere fra Norge, som havde vitamin B6 analyseres ved hjælp af ikke-fastende blodprøver og samme platform ansat til den foreliggende undersøgelse, den mediane koncentration var 48 nmol /l [17]. I modsætning hertil observerede vi en median på 33 nmol /L i subcohort af vores undersøgelse. En koncentration på 30 nmol /l er blevet foreslået som en nedre grænse for normal koncentration [18], og koncentrationer mindre end 20 nmol /l er blevet anset mangelfuld [19]. Ved disse kriterier, over 50% af vores prøve har koncentrationer under det normale område, og 30% vil blive betragtet mangelfuld. Selv om det er fristende at udlede, at kosten intervention eller tilskud kan føre til forbedret prognose, denne slutning er noget forhastet, som vitamin B6 er forbundet med en række veje impliceret i udviklingen af ​​kræft og progression, herunder tryptophan stofskifte vej, som er involveret i immunforsvaret og inflammatoriske processer [20-22]. Tilsvarende er vitamin B6 koncentrationer korrelerede med albumin [23], der også er blevet vist at være omvendt forbundet med risiko for RCC specifik død [7, 16, 24-26]. Således bør ikke tages vores resultater som bevis for en direkte årsagssammenhæng mellem vitamin B6 koncentration og prognose.

En begrænsning af vores undersøgelse er, at kvalitet var utilgængelig for en betydelig del (28%) af deltagerne. Ikke desto mindre, følsomhedsanalyser justering for kvalitet og undtagen varer med manglende data gav materielt identiske resultater, hvilket tyder på, at sammenhængen mellem vitamin B6 og risiko for død ikke forklares af klasse. En anden begrænsning er, at vi ikke var i stand til at vurdere, om vitamin B6 er forbundet med prognosen uafhængigt af albumin, og kan derfor ikke forsøge at udrede, om vitamin B6 pr-se giver en overlevelse fordel. Det er også muligt, at disse resultater ikke kan generalisere ud over de central- og østeuropæiske befolkninger, men det bemærkelsesværdige sammenhæng med resultater observeret i vesteuropæiske kohortestudier bruger blodprøver før diagnostiske vil foreslå, at, at vores resultater vil generalisere godt, i hvert fald til en bredere population af europæisk oprindelse.

sammenfattende bortset fra tumor stadie, lidt om faktorer i forbindelse med nyrekræft prognose. Vi giver stærke beviser for, at lave cirkulerende koncentrationer af vitamin B6 ved diagnose er forbundet med en øget risiko for at dø af nyrekræft, og at cirkulerende vitamin B6 giver yderligere prognostisk information til nyre kræftpatienter udover det som tumor fase. Sammenfattende er højere cirkulerende koncentrationer af vitamin B6 på tidspunktet for RCC diagnosen stærkt forbundet med bedre overlevelse, uafhængigt af sygdommens stadie.

Støtte Information

S1 Table. Hazard ratio (HR) [95% konfidensintervaller (CI)] for risikoen for tilbagefald overlevelse, og fra en konkurrerende risici model af tilbagefald versus død, efter kategorier af cirkulerende vitamin B6 koncentration, for trin I-III.

Doi : 10,1371 /journal.pone.0140677.s001

(PDF)

S2 tabel. Hazard ratio (HR) [95% konfidensintervaller (CI)] for risikoen for al årsag og forårsage dødelighed efter kategorier af cirkulerende vitamin B6 koncentration, derudover justering for bedømmelse (deltagere med manglende kvalitet undtaget)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0140677.s002

(PDF)

S3 tabel. Hazard ratio

† (HR) [95% konfidensintervaller (CI)] for risiko for alle årsag og forårsage dødelighed efter kategorier af cirkulerende vitamin B6 koncentration, desuden justere for modtagelse af sekundær behandling

doi:. 10,1371 /journal.pone.0140677.s003

(PDF)

S4 tabel. Demografiske og kliniske karakteristika af deltagere til dem, der indgår og ikke indeholdt i den retspraksis kohorte prøve

doi:. 10,1371 /journal.pone.0140677.s004

(PDF)

S1 fil. Data for K2 case-kohorte studie af cirkulerende vitamin B6 og RCC prognose

doi:. 10,1371 /journal.pone.0140677.s005

(CSV)

Tak

A give fra World Cancer Research Fund (UK) finansieret de biokemiske analyser for denne undersøgelse. Dette arbejde blev også støttet af en bevilling fra NCI (U01-CA155309), og Sundhedsministeriet Tjekkiet-DRO (MMCI, 00.209.805). Det arbejde, der udføres af DCM blev foretaget under uopsigelighed af en IARC-Australien Postdoc Fellowship finansieret af Cancer Råd Australien. Undersøgelsen sponsorer havde ingen rolle i studie design; i indsamling, analyse og fortolkning af data; i skrivning af rapporten; eller i beslutningen om at indsende papir til offentliggørelse. Forfatterne er helt uafhængige af de finansieringskilder. Alle forfattere havde fuld adgang til alle de statistiske rapporter og tabeller og tage ansvar for integriteten af ​​de data, og nøjagtigheden af ​​dataanalyse.