PLoS ONE: Vurdering af Virkning af behandling varighed på foreningen mellem Antidiabetikum og Kræft Risk

Abstrakt

De fleste studier, der har evalueret associationen mellem Antidiabetikum og kræftrisiko har lidt af metodiske ulemper . For at undgå tid-relaterede skævheder, vi evaluerede effekten af ​​behandlingen varighed på risikoen kræftform blandt naive brugere af Antidiabetikum sammenlignet med ikke-brugere. Desuden har vi rettet indflydelsen af ​​fælles risikofaktorer såsom rygning og BMI. Undersøgelsen befolkning bestod 23.394 deltagere i FINRISK undersøgelser. Data om kræft og Antidiabetikum var forbundet med undersøgelsen kohorter. Vi anvendte Lexis tabelopstilling til data og analyseret split poster ved hjælp af Poisson regression. Ændringer i forekomsten af ​​kræft i forhold til behandling varighed blev undersøgt ved at modellere den rate ratio (RR). Efter en median opfølgning på 9 år, 53 kræft tilfælde blandt brugere af Antidiabetikum og 1028 blandt ikke-brugere blev diagnosticeret. Ingen signifikant forskel i kræftrisiko mellem brugere og ikke-brugere blev observeret efter justering. RR for alle medicin, uanset varigheden var 1,01 [95% CI 0,75-1,33], og 1,37 [0,94-1,94] for periode på 1-4 år. Resultaterne var ens for metformin, sulfonylurinstof og insulin. Denne undersøgelse viser, at evalueringen af ​​variationen i kræftrisiko i relation til behandling varighed er af særlig betydning for at øge nøjagtigheden af ​​konklusioner om sammenhængen mellem udsættelse for Antidiabetikum og kræftrisiko

Henvisning:. Men A Wang H, Männistö S, Pukkala E, Haukka J (2014) Vurdering af Virkning af behandling varighed på foreningen mellem antidiabetikum og Cancer Risk. PLoS ONE 9 (11): e113162. doi: 10,1371 /journal.pone.0113162

Redaktør: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, USA

Modtaget: Juni 24, 2014, Accepteret: 20 Oktober 2014; Udgivet: November 24, 2014

Copyright: © 2014 Men et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at for godkendte årsager, nogle adgangsbegrænsninger anvendelse på de data, der ligger til grund for resultaterne. Data er tilgængelige fra Statistics Finland, med separat anmodning direkte til data ejere (The National FINRISK undersøgelsen, https://www.nationalbiobanks.fi/index.php/studies2/7-finrisk, kontaktperson er Satu Männistö).

finansiering: den forskning, der fører til resultaterne af denne undersøgelse har modtaget støtte fra det Europæiske Fællesskabs syvende rammeprogram (FP-7) i forbindelse med tilskudsaftale nummer 282.526, omsorgsfulde projektet. Den finansieringskilde havde ingen rolle i undersøgelsen design, dataindsamling, dataanalyse, data fortolkning eller skrivning af rapporten

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Talrige epidemiologiske undersøgelser har vist en sammenhæng mellem diabetes og kræftrisiko, selvom resultaterne ikke har været helt i overensstemmelse [1], [2]. De underliggende mekanismer er stadig uklart, men det foreslås, at risikofaktorer fælles for begge lidelser kan forklare denne forening til en vis grad. På den anden side kan en kausal virkning af forhøjede glucoseniveauer som følge af en absolut eller relativ mangel på insulin samt en effekt af Antidiabetikum (ADM) være ansvarlig for den potentielle biologiske forbindelse mellem de to sygdomme. Det er også muligt, at sammenhængen mellem diabetes og kræftrisiko påvirkes af en kombination af disse faktorer [3].

Selv om der er omfattende beviser for sammenhængen mellem ADM og kræftrisiko, fortolkning af resultater er ikke ligetil på grund af de mange forskellige tilgange til studiet design og analyse anvendt, heterogenitet komparator befolkninger, utilstrækkelig kontrol for confounding, og tid-relaterede bias potentielt involveret [4] – [6]. Kompleksiteten af ​​både diabetes og kræft sammen med den brede vifte af behandlingsmuligheder i diabetes og metodiske problemer har skabt en krævende udfordring for forskning i sammenhængen mellem ADM og kræftrisiko. For nylig har den centrale rolle, evaluering af dosis og /eller varighed effekt i at fange den sande sammenhæng mellem ADM og kræftrisiko blevet understreget [7] – [9]

I denne undersøgelse på FINRISK kohorter, vi. havde til formål at undersøge forholdet mellem kræftrisiko og ADM. Især vores mål var at analysere variationen i kræftrisiko som funktion af varigheden af ​​ADM og undersøge den rolle, de fælles risikofaktorer i foreningen af ​​interesse.

Materialer og Metoder

studiepopulation

undersøgelsen befolkning bestod af tre prøver fra uafhængige tværsnitsundersøgelser befolkningsundersøgelser, kendt som National FINRISK undersøgelse, foretaget i 1997, 2002 og 2007. Hovedformålet med FINRISK undersøgelser, udført på femte år siden 1972, har været at vurdere niveauet af koronar risikofaktorer i befolkningen i Finland [10]. For hver undersøgelse blev en prøve tilfældigt trukket fra den finske Befolkning Information System, stratificeret efter køn, 10-årige aldersgrupper og geografiske områder efter de standardiserede internationale protokoller [11]. Undersøgelsen blev gennemført i overensstemmelse med reglerne i Helsinki-deklarationen retningslinjer, og forsøgsprotokollen blev godkendt af den etiske komité i Helsinki og Uusimaa Hospital. Alle undersøgelsens deltagere underskrevet informeret samtykke formular. Undersøgelsen omfattede et selvadministreret spørgeskema, som blev sendt med post til alle udvalgte emner sammen med en invitation til en helbredsundersøgelse. Spørgeskemaet blev udfyldt på forhånd hjemme og blev revideret under sundhedsundersøgelsen når målingerne blev foretaget.

blev gennemført Undersøgelserne i provinserne Nordkarelen og Kuopio i det østlige Finland, i det sydvestlige Finland, i provinsen af Oulu og Lapland i det nordlige Finland, og i byerne Helsinki og Vantaa (hovedstadsområdet). Omkring halvdelen af ​​den samlede finske befolkning på 5,5 millioner liv i stikprøven regioner, som inkorporerer både by- og landområder. I FINRISK undersøgelser har erhvervsfrekvensen været relativt høje på trods af den fortsatte nedgang, der viser en lille regional variation og være konsekvent lavere for mænd i forhold til kvinder, hvor der satser var 72-81% i 1997 og 69-73% i 2007 til aldersgruppen fælles for alle undersøgelser [10]. Undersøgelserne blev udført ved hjælp af både et spørgeskema og helbredsundersøgelse i alle regioner undtagen Lapland i 2007, hvor undersøgelsen var begrænset til spørgeskemaet alene. Der var også dem uden Lapland, der deltog ved kun at returnere spørgeskemaet. I 2007, mere end 65% af kvinderne deltog i undersøgelsen i sin helhed. Kun de FINRISK deltagere, der både returnerede spørgeskemaet, og gennemgik den sundhedsmæssige vurdering indgik i den undersøgte population, som omfattede 24,812 individer. I 2007, mere end 65% af kvinderne deltog i undersøgelsen i sin helhed.

I denne undersøgelse har vi kun det første primære kræft af nogen hjemmeside, bortset fra hudkræft end melanom, og betragtede alle kræftformer kombineret som den vigtigste resultat af interesse. Hertil kommer, at to undergrupper af kræft websteder, der er kendt være relateret til enten tobaksrygning eller fedme blev dannet på grundlag af epidemiologiske beviser (tabel S1) [12]. Opfølgningen tid blev defineret for hver enkelt som tiden kommer ind i FINRISK undersøgelsen i 1997, 2002, eller 2007 indtil den 31. december 2010, diagnosticering af enhver kræft, eller datoen for død, alt efter hvad der skete først. Datoen for indtastning FINRISK blev fastsat i henhold til den dato den enkelte besøgte studiet site, som fandt sted fra januar til marts i undersøgelsesåret.

Potentielle forstyrrende variabler

Baseret på besvarelserne blev individer klassificeret som aldrig, ex- og nuværende rygere og blev inddelt i tre grupper efter deres alkoholforbrug. Antallet af drikkevarer, der forbruges i ugen forud undersøgelse var adspurgte og hver drink blev konverteret til 12 g ren alkohol. Vi adskiller dem, der ikke ved hjælp af alkohol (aldrig eller ingen alkohol eksponering for de sidste 12 måneder), moderate brugere ( 168 g eller 14 portioner om ugen for mænd, 84 g eller 7 portioner om ugen for kvinder) og tunge brugere ( ≧ 168 g /uge for mænd, ≧ 84 g /uge for kvinder). BMI blev beregnet som vægten i kilo divideret med kvadratet på højden i meter målt ved baseline. BMI var opdelt i fire kategorier efter WHO anbefalinger [13]. Personer med BMI mindre end 18,5 kg /m

2 blev kategoriseret som undervægtig, 18.5-24.9 kg /m

2 som normalvægtige, 25-25.9 kg /m

2 som overvægtige, og 30 kg /m

2 eller flere som fede. Der var manglende værdier for BMI, rygning og alkohol forbrug. For at analysere alle tilgængelige data om kræft og eksponering narkotika, for hver variabel med manglende værdier tildelt vi en yderligere kategori betegnet som “mangler”.

registerdata

Incident kræftformer blev identificeret ved kobling med det finske Cancerregisteret, der har indsamlet data om alle tilfælde hændelse kræft i Finland siden 1953 [14]. Dem med en historie af kræft ved baseline (N = 870), blev udelukket fra undersøgelsen. FINRISK data blev også knyttet til registret over død registreringer af Finlands Statistik (https://www.stat.fi). Alle personer, som havde startet Antidiabetikum (ADM) efter indtastning FINRISK og inden den 31. december 2010, blev identificeret fra Prescription Register over den finske Folkpensionsanstalten [15]. Dette register indeholder oplysninger om alle receptpligtig medicin, der er købt siden 1995. Hver recept rekord indeholder et personnummer, købsdato, ATC-koden for den medicin, antal pakker købt og sygdommen kode, der tildeles for refusion godkendelse [ ,,,0],16]. Oplysninger om størrelsen af ​​de indkøbte pakker var ikke tilgængelig. Vi udelukkede de fremherskende brugere af ADM (N = 548) ved at påføre en halvår udvaskningsperiode. Den endelige stikprøve omfattede 23.394 personer (11.184 mænd og 12,210 kvinder).

Eksponering

Selvom FINRISK data, der indgår oplysninger om selvrapporterede diagnose af diabetes, og receptpligtig optegnelser indarbejdet en sygdom kode, der bruges til refusion godkendelse, ingen specifikke oplysninger var tilgængelige på enten type diabetes eller datoen for lægens diagnose. Det er mest sandsynligt, at undersøgelsen er behandlet med ADM bestod af både type 1 og type 2 diabetikere. Som pålidelig adskillelse af type 1 og 2 ikke var muligt, blev alle personer med ADM blot betragtes som diabetespatienter.

ADM har til formål at sænke blodsukkeret, og indeholder en række lægemidler, der arbejder på forskellige måder. I denne undersøgelse, betragtes vi effekten af ​​veletablerede lægemidler, som blev klassificeret i fem behandlingsgrupper efter deres ATC koder: metformin, sulfonylurea (herunder glinides), insulin og dets analoger, thiazolidindion (TZD), og andre. På grund af det lille antal brugere, blev TZD /andre lægemidler kun analyseret som en del af den samlede eksponering for ADM. Oral Antidiabetikum (OADM) blev defineret som andre end insulin og dets analoger antidiabetisk medicin.

Personer, der startede ADM i undersøgelsesperioden, blev anset for naive brugere. For at undgå usikkerhed i sekvensen af ​​ADM og kræftdiagnoser, vi anså de kræfttilfælde diagnosticeret inden for en måned efter indledningen af ​​medicin som bliver diagnosticeret hos ikke-brugere. Efter første køb blev individer betragtet som brugere, uanset nonpersistence med medicin. For hver behandlingsgruppe og ADM som helhed, en variabel der angiver status for stofmisbrug (bruger, ikke-bruger) samt en variabel, der repræsenterer tiden siden indvielse blev angivet.

statistiske analyser

dataene blev behandlet ved hjælp Lexis tabulering [17]. De individuelle opfølgende gange blev skåret ved starten af ​​ADM og /eller ved begyndelsen af ​​en bestemt behandling, og delt af kalendertid og tid siden påbegyndelse af ADM (3, 6, 12, 24 og 48 måneder) i intervaller på kort længde ( 0,7 år).

Baseret på tabulerede data, en binær repræsentation af eksponering for ADM som en helhed med kategorierne »ingen ADM« (reference) og »ADM«, og behandlings- specifik repræsentation med kategorierne “ingen ADM« (reference), »andre end behandling af interesse”, og “behandling af interesse” blev bygget. Desuden har vi defineret en ellers lignende variabel for hver behandling, men med kategorien ‘behandling af interesse “forlænges til tre kategorier, som repræsenterer varigheden af ​​behandlingen (≤1, 1-4, 4 år).

for hver potentiel risikofaktor, blev kræft incidensrate ratio (RR) vurderede ved at anvende en univariate Poisson regressionsmodel. Vi brugte en offset udtryk svarende til den naturlige logaritme af personrelaterede tid til at redegøre for forskellene i befolkningens størrelse mellem undergrupper. Desuden blev odds ratio (OR) evalueret ved brug univariat logistisk regression til at kvantificere bidraget fra de samme risikofaktorer til sandsynligheden for at indlede ADM.

Poisson regression blev anvendt til at undersøge ADM og dets specifikke behandlinger. RRs for brugerne i forhold til ikke-brugere blev beregnet ud fra de univariate modeller samt modeller korrigeret for køn, nuværende alder, kalendertid (defineret som midtpunktet af hvert interval), BMI og rygning. Effekten af ​​alder blev modelleret ved hjælp af et begrænset kubisk (naturlige) spline med knuderne på kvartiler beregnet for kræfttilfælde. For kalendertid, blev brugen af ​​en kategorisk variabel med definerede kategorier efter kvintiler sig at være mere egnet. Betydningen af ​​hver term tilsat til modellen blev testet ved at udføre en analyse af afvigelser med χ

2 test. Model valg var baseret på både Akaike information kriterium, og sammenligning mellem de modeller ved hjælp af afvigelser test. Z-værdierne efter en standard normalfordeling blev anvendt til at teste mod en tosidet alternativ hypotese, at modellens koefficienter var lig med nul. P-værdier svarende til z-forholdet blev beregnet og p. 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Grafisk output for variationen i RR ifølge behandling eller diabetes varighed blev tilvejebragt ved anvendelse af begrænsede kubiske splines. Knuder til spline funktion blev defineret ved hjælp af kvartiler beregnet for kræfttilfælde. Den første knude, der svarer til starten af ​​metformin eller sulfonylurinstof behandling blev tildelt til nul for at give mulighed for tildeling af effekten af ​​andre ADM allerede bliver brugt.

Alle statistiske analyser blev udført og grafer fremstillet under anvendelse pakken Epi i R , som er gratis og open source-software [18].

Resultater

Efter en median opfølgning på 9 år, blev 1.028 kræfttilfælde diagnosticeret blandt 22,093 ikke-brugere og 53 blandt 1301 personer, der startede ADM under studiet periode (tabel 1). Metformin var den mest almindeligt anvendte medicin (N = 1188), efterfulgt af sulfonylurea (N = 365) og insulin (N = 232). Cancere i prostata, bryst, kvindelige kønsorganer, det kolorektal tarmkanalen og lungen tegnede sig for hovedparten af ​​tilfældene (Tabel S2). Den rå incidensrate vurderet for alle kræft sites var højere hos brugere af ADM, at være højest i insulin-brugere. Tilsvarende forskelle blev set for kræft steder i forbindelse med tobaksrygning, mens kun to kræfttilfælde af sider relateret til fedme fandtes blandt brugere af ADM (tabel S3). Brugere af ADM var ældre ved baseline og omfattede flere mænd og overvægtige personer (BMI ≧ 30). Blandt brugere, var der flere tidligere rygere og færre, der aldrig havde røget ved baseline, og de oftere rapporteret ikke drikke alkohol. Varigheden median eksponering var omkring 3 år for ADM og dets behandlingsgrupper med undtagelse af sulfonylurinstof, som det var næsten 6 år. Mere end 40% af ADM brugere, og de fleste af brugerne insulin og sulfonylurinstoffer havde gennemgået kombinationsbehandling.

Aging, mandlige køn, overvægt, fedme og rygning, både nuværende og tidligere, blev alle tilhørende med en øget risiko for både kræft og indledningen af ​​ADM, når deres virkning blev modelleret særskilt (tabel S3). Risikoen for kræft samt initiere antidiabetisk behandling viste sig at være lavere hos patienter med moderat brug af alkohol i forhold til ikke-drinkers, mens ingen signifikant forskel i risiko kræft blev set mellem ikke-drikkende og storforbrug.

Ifølge Akaike oplysninger kriterium og afvigelse test blev den bedste pasform leveret af en Poisson regressionsmodel med justering for alder, køn, kalendertid, BMI og rygning, herunder også samspillet mellem alder og køn og alder og BMI. RR beregnet for alle cancer sites uanset ADM varighed var 1,86 [95% CI 1,39-2,42] i den ujusterede model (tabel 2). Efter justering for alder, køn og kalendertid (model I), og yderligere justering for BMI og rygning (model II), blev ingen sammenhæng set. Resultaterne var ens for metformin, sulfonylurinstof og insulin analyseret separat. Den rå RR af tobaksrelaterede kræftformer var højere hos brugere af ADM i forhold til ikke-brugere, men efter justering fandtes ingen forskelle (tabel S4).

Varighed analyse for enhver ADM gav reserve- krav spænder fra 1,10 [95% CI 0,47-2,12] for det første år til 2,44 [95% CI 1,67-3,43] i en periode på 1-4 år, og 1,58 [95% CI 0,91-2,54] i mere end 4 år siden indvielse, når ingen justering blev udført (tabel 3). Selv om RR på 1,47 [95% CI 1,00-2,06] fra Model I viste en øget risiko for en periode på 1-4 år, har resultaterne fra model II ikke afsløre nogen signifikant forskel i kræftrisiko mellem brugere og ikke-brugere. Tilsvarende sammenligning mellem metformin brugere samt sulfonylurea brugere og dem uden ADM resulterede i RRS indikerer en forøget risiko under 1-4 års eksponering i den ujusterede model, og ingen forskelle i risikoen efter fuld justering. Mens en vis stigning i RR i de første år efter ADM indledning og et gradvist fald i løbet af de følgende år kunne foreslået baseret på resultaterne fra de ikke-justerede modeller, ingen mærkbar variation i risiko forblev efter justering for alder, køn, kalendertid, BMI, og rygning (figur 1). Resultaterne for tobaksrelaterede kræftformer foreslog lignende ændringer i RR i forhold til varighed eksponering, selv om der blev fundet nogen signifikante forskelle i risiko mellem brugere og ikke-brugere efter justering (tabel S4).

Resultater fra spline model A – uden justering, B – korrigeret for alder, køn, kalendertid, BMI og rygning status (herunder interaktioner af alder og køn; alder og BMI). For metformin og sulfonylurea, tildeling af RR 1 ved indledningen refererer til effekten af ​​at blive allerede behandlet med andre anti-diabetisk medicin. Tyk stiplede linjer angiver 95% CIs, tynd vandret stiplet linje er en reference linje for ingen effekt, aksemærker langs bunden af ​​plot for kræft opstået blandt brugerne.

Vi fandt ingen forhøjet risiko forbundet med varigheden af ​​insulinbehandling opdeles i perioder på ≤1, 1-4, og 4 år sammenlignet med dem uden ADM (tabel 3). Starten af ​​insulinbehandling inden 0-3 år efter indledningen af ​​OADM var forbundet med en højere risiko kræft, RR var 3,12 [95% CI 1,12-6,72], når ingen justering blev foretaget. Imidlertid blev ingen sammenhæng fundet efter justering [RR 2,28, 95% CI 0,82-4,94]. Resultaterne indikerer ikke nogen sammenhæng mellem brugen af ​​insulin og kræft, når insulinbehandling påbegyndt mere end tre år efter indledningen af ​​OADM.

Diskussion

I denne undersøgelse på FINRISK kohorter, vi analyserede effekten af ​​ADM på kræftrisiko. Resultaterne af undersøgelsen giver ikke beviser for enten gavnlige eller skadelige virkninger af Antidiabetikum på kræftrisiko. En mulig forklaring på dette kan være det lille antal ADM brugere og kræft tilfælde blandt dem i forhold til de ikke-brugere, hvilket resulterer i utilstrækkelig effekt til påvisning af den samlede associering mellem ADM og kræft risiko. Ligeledes på grund af de begrænsede data, potentialet for heterogene association mellem forskellige typer kræft og ADM kunne ikke løses omfattende, som den stratificering efter kræft steder ikke var muligt. Samlet set kunne sammenhængen mellem ADM og kræftrisiko, som kan findes for visse kræftformer, men ikke andre, ikke udelukkes på grundlag af resultaterne af denne undersøgelse.

Primær fokus for denne undersøgelse var at bestemme eksponeringen for ADM i form af behandling varighed og at vurdere dens virkning på kræftrisiko. Flere undersøgelser har vist, at tidsvarierende repræsentation af eksponering er en meningsfuld komponent når udforske sammenhængen mellem diabetes eller ADM og kræftrisiko [7], [8], [19]. Faktisk sammenligning af resultaterne fra analyserne tegner sig for varigheden af ​​ADM med dem fra analyser ignorerer varigheden effekten vidner om betydningen af ​​at overveje timing.

Derudover har vi rettet rolle faktorer, der påvirker risikoen for både diabetes og cancer. Vi fandt en betydelig uoverensstemmelse mellem diabetiske og ikke-diabetiske befolkninger i fordelingen af ​​risikofaktorer som alder, køn, BMI og rygning. Desuden observerede vi, at disse faktorer ændrer både kræftrisikoen og sandsynligheden for at starte ADM, med mønstre af risikoen er forholdsvis ens. Kun et begrænset antal observationsstudier har tegnet sig for effekten af ​​fælles risikofaktorer, og der er fortsat behov for en grundig evaluering af virkningen af ​​forstyrrende faktorer [20], [21].

Ændringerne i RRs observeret som følge af justeringen er i overensstemmelse med viden om den stærke modificerende effekt af alder, køn, BMI og rygning på kræftrisiko. Stigende alder er forbundet med en øget risiko for mange sygdomme, herunder diabetes og cancer [22], [23]. Aging er også relateret til en stigning i BMI, og dermed kan også påvirke valget af medicin [24]. Fedme er den mest almindelige comorbiditet af diabetes, og det er stærkt forbundet med en øget risiko for type 2 diabetes, såvel som med højere risiko for visse kræftformer [25]. Rygning er en anden livsstil faktor, der vides at være relateret til både kræft og diabetes [26], [27]. Således er det kun tager hensyn til alder, køn og kalendertid, hvilket er tilfældet i landsdækkende undersøgelser, kan føre til skæve resultater.

For at drage konklusioner om kausalitet, både kortsigtede og langsigtede eksponering effekter bør undersøges. I denne undersøgelse blev eksponeringen af ​​interesse er angivet i en måde, der vurdering af variationen i risikoen i forhold til varighed eksponering. Selvom ingen signifikant sammenhæng mellem varigheden af ​​ADM og kræftrisiko blev fundet, at resultaterne viste en ulempe ved analyser udført uden hensyntagen til varigheden behandling på grund af gennemsnit af risikofaktorer værdier over hele perioden.

Nogle tidligere kohorteundersøgelser har betragtet afsløring bias, omvendt kausalitet og /eller indikation skævhed som plausible forklaringer på toppen i kræftrisiko fundet på tidspunktet for diabetes udbrud eller i den tidlige periode efter påbegyndt behandling [7], [8], [19]. Udviklingen af ​​kræft kan være ledsaget af en unormal metaboliske proces, som sandsynligvis vil blive diagnosticeret først [9], [12], [28]. På den anden side, kan påvisning skævhed indføres på grund af den omfattende screening sædvanligvis efter indledningen af ​​ADM, som derefter kan forbindes med en øget sandsynlighed for tidlig påvisning af okkult cancer. Denne type forspænding kan sandsynligvis løses gennem analyse, der tegner sig for cancer sværhedsgrad ved starten eller antallet af lægebesøg [29].

Vi fandt, at dem, der har brugt ADM, navnlig metformin, for 1- 4 år samt dem, der startede brug insulin inden 0-3 år efter indledningen af ​​oral antidiabetikum kan være større risiko for kræft. Omvendt kausalitet og skævhed i påvisning af kræft kan også blive stødt på tidspunktet for indledning når du starter en ny behandling, især hvis den oprindelige man ikke har været til gavn eller effektive, og en yderligere eller alternativ behandling er nødvendig. Valget af en bestemt medicin som den første mulighed, og sekvensen af ​​at tilføje nye lægemidler til behandling indikerer sværhedsgraden af ​​diabetes og tilstedeværelse af co-morbiditet [30]. Metformin er første-line behandling for de fleste patienter med type 2-diabetes, mens insulinsekretagoger og insulin normalt tilføjet den senere, hvis behov [31]. Således kan hurtig progression fra indledningen af ​​OADM til kravet om insulinbehandling være et tegn på en forværring sundhedsstatus og kan ses som en potentiel risikofaktor for cancer. På den anden side kan indikation skævhed være til stede på grund af fordelingen af ​​behandlingen, som opgaven er baseret på stærke anbefalinger [32].

I denne undersøgelse registerdata af høj kvalitet fra det finske Cancerregisteret og Prescription Register tillod effektiv udelukkelse af personer med en kræft historie ved baseline og udbredte brugere af ADM. Ved at bruge ny-bruger design undgik vi fremherskende bruger bias, mens ved at definere starten på opfølgningen på samme måde for både brugere og ikke-brugere, og ved at anvende passende analysemetode vi undgik udødelige tid bias, der skyldes de misklassifikation af persons-tid. Desuden var det muligt at vurdere variationen af ​​i cancer risiko som følge af teknikken med dataanalyse anvendes. Desuden oplysninger om fælles risikofaktorer registreret i FINRISK undersøgelsen gjort det muligt at løse potentielle confounding, som er en af ​​de vigtigste skævheder i at identificere kausale effekter. De deltagelsen i FINRISK undersøgelser var relativt høje i den betragtede dette studie periode, fremstilling af ikke-svar skævhed usandsynlig.

En af ulemperne ved undersøgelsen var den manglende evne til at skelne mellem diabetes typer, selv om kun otte individer startede med insulin behandling under en alder af 35 år, hvilket tyder på en mindre bidrag af patienter med type 1-diabetes. Tilsyneladende, også en mangel på datoen for diabetes debut er et emne kan påvirke resultaterne. Diabetiske patienter har størst risiko for kræft på tidspunktet for diagnosen diabetes, selvom en øget kræftrisiko kan endda være til stede i den prædiabetiske periode [7], [8], [33]. Faktisk er den faktiske varighed af eksponering for høje insulin niveauer ikke pålideligt kan vurderes, selv når præcis dato for diagnose var kendt, som insulinresistens kan forud diagnosen diabetes med op til 10 år [34]. I Finland er omkring 25% af patienter diagnosticeret med diabetes ikke inkluderet i Prescription Register, enten på grund af ikke at modtage medicin overhovedet, eller på grund af hospitalsindlæggelse [35]. Således i denne undersøgelse nogle diabetiske patienter sandsynligvis vil blive inkluderet i referencepopulationen. Denne form for ulempe synes at være fælles for observationsstudier, som op til 50% af dem med diabetes forbliver uopdagede i europæiske lande [36] – [38]. Andre bemærkelsesværdige begrænsninger i denne undersøgelse var manglen på information om dosering og analysen foretages for alle kræft sites tilsammen.

Velkonstruerede observationsstudier udført ved hjælp af høj kvalitet datakilder og baseret på store prøver med en lang follow-up tid og omfattende kovariant oplysninger, herunder datoen for indtræden af ​​diabetes, behandling detaljer og fælles risikofaktorer, vil give den største effektivitet i at udforske forholdet mellem ADM og kræftrisiko, især hvis kun en mindre effekt af ADM på kunne foreslået kræftrisikoen. Det er klart, en af ​​de centrale spørgsmål er en undersøgelse af kræftrisiko, som, hvis den gennemføres i henhold til specifikke steder, gør det muligt at fange af den biologiske sammenhæng mellem ADM og kræftrisiko. Endvidere påvisning af en forening, ikke blot afhænger af kvaliteten af ​​data og undersøgelsens design, men også af den anvendte metode til at repræsentere lægemiddeleksponering. Sammen med effekten af ​​ADM /diabetes varighed, andre relevante aspekter såsom dosis-respons forholdet og narkotika vedholdenhed bør overvejes, hvis detaljerede oplysninger om medicin er til rådighed. Givet en sådan kompleksitet, er det vigtigt at bruge de relevante analyse teknikker og præcist at fortolke resultaterne.

Støtte oplysninger

tabel S1. .

Antal kræfttilfælde og rå incidensrate for kræft steder i forbindelse med tobaksrygning og fedme

doi: 10,1371 /journal.pone.0113162.s001

(DOCX)

tabel S2. .

Antal kræfttilfælde og rå incidensrate efter kræft webstedet

doi: 10,1371 /journal.pone.0113162.s002

(DOCX)

tabel S3.

Risk ratio (RR) i forekomsten af ​​kræft og odds ratio (OR) for Antidiabetikum for de forskellige risikofaktorer

doi:. 10,1371 /journal.pone.0113162.s003

(DOCX)

tabel S4.

Risk forholdet mellem kræft relateret til tobaksrygning eller fedme for brugerne af en hvilken som helst ADM i forhold til ikke-brugere

doi:. 10,1371 /journal.pone.0113162.s004

(DOCX)

Tak

forskning, der fører til resultaterne af denne undersøgelse har modtaget støtte fra det Europæiske Fællesskabs syvende rammeprogram (FP-7) i forbindelse med tilskudsaftale nummer 282.526, omsorgsfulde projektet.

del med denne undersøgelse blev præsenteret som en plakat på 29

th International konference om Farmakoepidemiologi Terapeutisk Risk Management, Montreal, Canada, 25-28 August 2013.