PLoS ONE: Målretning af histondeacetylaser at Genaktiver Tumor suppressorgenerne og dets terapeutiske potentiale i en human Livmoderhalskræft xenograftmodel

Abstrakt

Aberrant histonacetylering spiller en væsentlig rolle i den neoplastiske proces via epigenetisk inaktivering af tumorsuppressorgener (GTS); derfor har inhibering af histondeacetylaser (HDAC) blevet en lovende mål i kræftbehandling. For at undersøge korrelationen mellem histonacetylering med klinisk-patologiske træk og TSG ekspression undersøgte vi ekspressionen af ​​acetyleret H3 (AcH3), RARβ2, E-cadherin, og β-catenin ved immunhistokemi i 65 cervikale pladecellecarcinom patienter. Resultaterne viste, at fraværet af AcH3 var direkte forbundet med dårlig histologisk differentiering og nodal metastase samt reduceret /negativ ekspression af RARβ2, E-cadherin, og β-catenin i kliniske tumorprøver. Vi påviste yderligere, at den klinisk tilgængelige HDAC-inhibitorer valproat (VPA) og suberoylanilid hydroxamsyre (SAHA), i kombination med all-trans-retinsyre (ATRA), kan overvinde de epigenetiske hindringer for transskription af RARβ2 i humane cervikale cancerceller. Chromatin immunoprecipitation analyse viste, at kombinationsbehandlingen steg berigelsen af ​​acetyleret histon i RARβ2-RARE promotorregion. På baggrund af disse resultater, vi evaluerede antitumor effekt induceret af kombineret VPA og ATRA behandling i en xenograft model implanteret med dårligt differentieret humant pladecellecarcinom. Især VPA restaureret RARβ2 udtryk via epigenetisk modulation. Additive antitumorvirkninger blev produceret i tumorxenoplantater ved at kombinere VPA med ATRA behandling. Mekanistisk kombinationsbehandlingen genaktiveres ekspressionen af ​​GTS RARβ2, E-cadherin, P21

CIP1

, og P53 og reduceret niveauet p-Stat3. Sekventielt, opregulering af involucrin og loricrin, der indikerer terminal differentiering, stærkt medvirkende til tumorvækst hæmning sammen med delvis apoptose. Afslutningsvis målrettet behandling med HDAC-hæmmere og RARβ2 agonister kan repræsentere en ny behandlingsmetode for patienter med cervikal planocellulært karcinom

Henvisning:. Feng D, Wu J, Tian Y, Zhou H, Zhou Y, Hu W et al. (2013) Målretning af histondeacetylaser at Genaktiver Tumor suppressorgenerne og dets terapeutiske potentiale i en human livmoderhalskræft xenograftmodel. PLoS ONE 8 (11): e80657. doi: 10,1371 /journal.pone.0080657

Redaktør: Joseph Najbauer, University of Pécs Medical School, Ungarn

Modtaget dateret 25. april 2013; Accepteret: 6 oktober 2013; Udgivet: November 19, 2013