PLoS ONE: Den MPO-463G & gt; En Polymorfi og lungekræft Risiko: En metaanalyse Baseret på 22 case-control studier

Abstrakt

Baggrund

Myeloperoxidase (MPO) er et endogent oxidant enzym, som producerer reaktive ilt arter (ROS), og kan være involveret i lunge carcinogenese. Den MPO-463G En polymorfi påvirker MPO transskription og har været forbundet med lungekræft modtagelighed. Men sammenhængen mellem MPO-463G En polymorfi og risikoen for lungekræft er stadig kontroversielt

Metode

For at undersøge effekten af ​​denne polymorfi på lungekræft modtagelighed, vi foretaget en meta-analyse. baseret på 22 publicerede case-kontrol undersøgelser, herunder 7.520 patienter med lungekræft og 8.600 kontroller. Odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) blev anvendt til at vurdere styrken af ​​foreningen

Resultater

Samlet set var der ingen tegn på signifikant sammenhæng mellem MPO-463G En polymorfi og lungekræft modtagelighed (til AA versus GG: OR = 0,91, 95% CI = 0,67-1,24, for GA versus GG: OR = 0,87, 95% CI = 0,78 til 0,98, for AA /GA versus GG: OR = 0,90, 95% CI = 0,80-1,01, for AA versus GA /GG: OR = 0,96, 95% CI = 0,72-1,28). I de stratificerede analyser fra etnicitet, kilde til kontrol og rygning status, vi også fandt ikke nogen signifikant sammenhæng mellem dem

Konklusioner

Sammenfattende denne meta-analyse tyder MPO-463G en polymorfi kan ikke være en risikofaktor for udvikling af lungecancer. Dog forventes yderligere potentielle veltilrettelagt populationsbaserede studier med større stikprøve for at validere resultaterne

Henvisning:. Yang JP, Wang WB, Yang XX, Yang L, Ren L, Zhou FX, et al . (2013) Den MPO-463G En Polymorfi og lungekræft Risiko: En metaanalyse Baseret på 22 case-control studier. PLoS ONE 8 (6): e65778. doi: 10,1371 /journal.pone.0065778

Redaktør: Ramon Andrade de Mello, University of Porto, Portugal

Modtaget: 15. december, 2012; Accepteret: April 28, 2013; Udgivet: 20 juni 2013

Copyright: © 2013 Yang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (81071825 /H1610). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikt

Introduktion

Lungekræft er en af ​​de mest almindelige maligne lidelser og den hyppigste årsag til kræft-relaterede dødsfald i USA og på verdensplan. Det anslås, at i 2011, ca. 221.000 nye tilfælde vil blive diagnosticeret og 156,900 dødsfald på grund af lungekræft vil forekomme i Det Forenede [1] Stater. Den nøjagtige mekanisme af lunge carcinogenese er stadig uklart. Lungekræft kan være en multifaktoriel sygdom, der førte fra komplekse vekselvirkninger mellem genetiske og miljømæssige faktorer [2]. Det er blevet anslået, at cigaretrygning er ansvarlig for 85-90% af lungekræft udvikling [3]. Selvom rygning kan redegøre for størstedelen af ​​lungekræft, mest kroniske rygere stadig ikke udvikle lungekræft. Dette antyder, at lungekræft modtagelighed er forskellig blandt individer og kan have genetiske faktorer, der kan have indflydelse på risikoen for lungekræft blandt disse, der er udsat for tobaksrøg kræftfremkaldende stoffer.

Myeloperoxidase (MPO) som et endogent oxidant lysosomale enzym findes i polymorfonukleære neutrofiler og monocytter katalyserer reaktionen mellem chloridion og hydrogenperoxid og genererer hypochlorsyrling og andre reaktive oxygenformer (ROS) [4]. Den reaktive biprodukter genereret af MPO kan forårsage oxidativ beskadigelse in vivo til biomolekyler såsom DNA, protein og lipider, og forårsage cellulære ændringer, der kan føre til carcinogenese.

Det humane MPO-gen lokaliseret på kromosom 17q23. 1 består af 12 exons og 11 introns [5], og der er mindst 319 forskellige polymorfi steder i MPO-genet (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP). Den mest omfattende undersøgt enkelt-nukleotid polymorfisme (SNP) blev -463G A polymorfisme (rs2333227) placeret i promotorregionen af ​​MPO-genet. Da Austin et al offentliggjort første MPO-463G en polymorfisme i 1993 [5], mange efterfølgende undersøgelser har konsekutivt rapporteret forholdet mellem denne polymorfi og forskellige cancertyper, herunder spiserøret, bryst, blære, hjerne og lunge kræft og så videre. Blandt dem, forholdet mellem risikoen for lungekræft og MPO-463G En polymorfisme var den mest omfattende undersøgt, har det været tidligere foreslået, at der var en sammenhæng mellem GG + GA genotype af MPO og en nedsat risiko for lungekræft [6 ] – [10]. Imidlertid har andre undersøgelser ikke kunnet bekræfte sådan foreningen [8], [11] – [24]. Det nøjagtige forhold mellem MPO-463G En polymorfi og modtagelighed for lungekræft er inkonklusivt eller modstridende. Indtil nu har der været to relevante offentliggjorte meta-analyse undersøgelser, hvor MPO-463G En polymorfi og lungekræft risiko [25], [26], hvoraf den ene blev offentliggjort i kinesisk og den anden blev behandlet meta -analyse på de samlede kræft modtagelighed. Desværre, de to meta-analyser alle undladt at træffe den mest sandsynlige passende genetisk model og manglede undergrupper analyser såsom rygning status og dermed kompromitteret de autentiske værdier statistiske resultater. Desuden et stigende antal nye undersøgelser mellem MPO-463G En polymorfi og risikoen for lungekræft er tilgængelige

Så det er nødvendigt og væsentligt for at udføre en meta-analyse for at undersøge sammenhængen mellem MPO-463G En polymorfi og risiko for lungekræft. Derfor har vi foretaget en meta-analyse af alle støtteberettigede case-kontrol undersøgelser for at vurdere den overordnede risiko for lungekræft for MPO-463G En polymorfi og kvantificere heterogenitet mellem de enkelte støtteberettigede undersøgelser

Metoder

søgestrategi

Støtteberettigede litteratur offentliggjort inden udgangen af ​​september 2012, identificeret ved søgningen af ​​Pubmed, EMBASE, ISI Web of Science databaser bruger kombinationer af følgende nøgleord: “Myeloperoxidase”, “MPO”, ” polymorfi “eller” variant “og” lungekræft “eller” lungekræft “uden begrænsning af sproget. Alle relevante publikationer blev gennemgået. Artikler i listerne blev også hånd-søgt efter potentielt relevante publikationer

inklusion og eksklusion kriterier

Undersøgelser omfattede skulle opfylde alle følgende kriterier inklusionskriterierne:. (A) diagnosticering af patienter med lungecancer blev bekræftet histologisk eller patologisk; (B) en case-kontrol undersøgelse af MPO-463G En polymorfi og lungekræft; (C) tilstrækkelig tilgængelige data til estimering af en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS). Større grunde til udelukkelse af undersøgelser var følgende: (i) ikke for lungekræft undersøgelse, (ii) eneste tilfælde befolkning og (iii) duplikere af tidligere publikation

dataudtræk

To efterforskere. (JP Yang, B Wang) udpakkede data uafhængigt herunder første forfatter, udgivelsesår, land, etnicitet (kaukasisk, asiatiske og Blandet), kilde til kontroller (hospitals-baserede undersøgelser, populationsbaserede undersøgelser), genotypebestemmelsesmetoder, matchende variabler , antal genotyper i tilfælde og kontroller. Uoverensstemmelser blev påkendes af den tredje investigator (YF Zhou), indtil konsensus blev opnået for hver genstand. Fordi to undersøgelser [7], [11] kun givet oplysningerne af genotyper som “GG” og “AA /GA” uden data for alle tre genotyper, kunne vi kun beregne odds ratio (OR) for AA /GA versus GG model. Vi indvindes også information om rygning status fra tilgængelige undersøgelser, og cigaretrygning status blev strategisk klassificeret som aldrig rygere, lette rygere og storrygere.

Statistisk analyse

For kontrolgruppe af hver undersøgelse, den allel frekvens blev beregnet, og de observerede genotypefrekvenser af MPO-463G En polymorfi blev vurderet for Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) ved hjælp af chi-square test. Vi beregnede styrken af ​​sammenhængen mellem MPO-463G En polymorfi og lungekræft risiko ved odds ratio (OR), svarende til 95% konfidensintervaller (CIS). De samlede yderste periferi blev udført for homozygot model (GA versus GG), heterozygot model (AA versus GG), dominant model (AA /GA versus GG) og recessiv model (AA versus GA /GG) hhv. Stratificerede analyser blev også udført af etnicitet, kilde til kontrol og rygning status hhv. Heterogenitet blev evalueret med en chi-square-baserede Q test (

P

0,10 blev betragtet som signifikant) [27]. Da heterogenitet var til stede, blev det tilfældige effekter model, der anvendes til at beregne de samlede yderste periferi, mens den faste effekter model blev anvendt [28]. Galbraith plot blev anvendt til at bestemme de vigtigste kilder til heterogeniteten [29], [30]. Den envejs følsomhedsanalyser blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne, nemlig en enkelt undersøgelse i meta-analyse blev slettet hver gang for at afspejle den indflydelse af de enkelte datasæt til de poolede yderste periferi [31]. Den publikationsbias af litteratur blev vurderet ved anvendelse tragt plot og tragt plot asymmetri blev vurderet ved metoden ifølge Eggers lineær regression test [32] – [34]. Betydningen af ​​skæringen blev bestemt ved t-test foreslået af Egger og

P

0,05 blev betragtet som signifikant. Alle statistiske analyser blev udført med STATA software (version 12.0, STATA Corporation, College Station, TX), og alle test var tosidet

Resultater

Undersøgelse Karakteristik

For. lungekræft modtagelighed relateret til MPO-463G En polymorfisme, Study udvælgelsesprocessen blev vist i figur 1. 22 case-kontrol studier mødte inklusionskriterierne including7,520 patienter med lungekræft og 8.600 kontroller i denne meta-analyse [6] – [ ,,,0],24], [35] – [37]. Kendetegnene for inkluderede studier og fordelingen af ​​frekvenser af MPO-463G En polymorfi på lungekræft blev opsummeret i tabel 1 og tabel 2. Samlet set var der 9 undersøgelser af kaukasiske, 6 undersøgelser af asiater, 7 af blandet population, og 11 undersøgelser af befolkningen, 11 studier af sygehus-baseret. Seks studier [8], [15], [16], [18], [22], [23] indsamlede oplysninger om mulige forstyrrende faktorer som rygning status. Alle sager blev patologisk bekræftet og Næsten kontroller blev primært matchet for alder og køn. De fleste polymorfier i kontrolpersonerne var i Hardy-Weinberg ligevægt. Vejviser

Meta-analyseresultater

Tabel 3 er angivet resultaterne af sammenhængen mellem MPO- 463G En polymorfi og risiko for lungekræft. Samlet set var der ingen tegn på signifikant sammenhæng mellem MPO-463G En polymorfi og lungekræft modtagelighed (til AA versus GG: OR = 0,91, 95% CI = 0,67-1,24, for AA /GA versus GG: OR = 0,90, 95 % CI = 0,80-1,01, for AA versus GA /GG: OR = 0,96, 95% CI = 0,72-1,28) (figur 2). I den stratificerede analyse af etnicitet, kilde til kontrol og rygning status, vi også fandt ikke nogen signifikant sammenhæng mellem MPO-463G En polymorfi og risiko for lungekræft. MPO -463G En polymorfisme var en lav beskyttende modtagelighed gen i udvikling lungekræft i homozygot model (for GA versus GG: OR = 0,87, 95% CI = 0,78-0,98), men når stratificeret efter etnicitet, kilde til kontrol og rygning status, vi også fandt ikke nogen signifikant sammenhæng mellem dem (for kaukasisk population: OR = 0,86, 95% CI = 0,71-1,05, for asiatiske befolkning: OR = 0,92, 95% CI = 0,67-1,25, for blandet population: OR = 0,86, 95% CI = 0,73-1,02, for populationsbaserede undersøgelser: OR = 0,87, 95% CI = 0,74-1,03, for hospitals-baserede undersøgelser: OR = 0,87, 95% CI = 0,74-1,02, for aldrig rygere : OR = 0,77, 95% CI = 0,43-1,38, for lette rygere: OR = 1,00, 95% CI = 0,79-1,27, for storrygere:. OR = 0,92, 95% CI = 0,69-1,23)

Test af heterogenitet

Betydelig heterogenitet eksisteret i fire genetiske modeller af MPO-463G En polymorfi (AA versus GG, GA versus GG, AA /GA versus GG, AA versus GA /GG) (tabel 3). Galbraith plot analyser af alle inkluderede studier blev brugt til at vurdere de potentielle kilder til heterogenitet. Chan, Liu og Londons undersøgelser [10], [35] viste sig at være de vigtigste bidragydere af heterogenitet i AA /GA versus GG model (figur 3). Betydningen af ​​poolede yderste periferi med 95% CI i AA /GA versus GG model i både samlet sammenligning og undergruppe analyser blev ikke påvirket ved at udelade disse tre undersøgelser (data ikke vist).

Y-aksen viser den forholdet mellem log eller til dens standard fejl (SE), og x-aksen viser den reciprokke af SE. På en 2 standardafvigelse afstand parallelt med regressionslinien, de 2 linjer skaber et interval. Undersøgelser mangler i heterogenitet ville ligge inden for 95% konfidensintervallet.

Følsomhedsanalyse

Følsomhedsanalyse blev udført gennem sekventielt ekskl enkelte studier. Statistisk lignende resultater blev opnået efter sekventielt udelukke hver undersøgelse i GA /AA versus GG model (figur 4), og de tilsvarende puljede yderste periferi i de andre genetiske modeller blev ikke væsentligt ændret (data ikke vist), hvilket tyder på stabilitet og ansvar i denne meta-analyse .

offentliggørelse Bias

tragt plot og Egger test gav ikke nogen indlysende bevis for offentliggørelse skævhed, der undersøgte MPO-463G En polymorfi og risiko for lungekræft. Formen af ​​tragt parceller afslørede ingen tegn på tragt plot asymmetri (figur 5), Egger test yderligere tilvejebragt statistisk dokumentation for tragt plot symmetri for AA versus GG (

P

= 0,55), GA versus GG (

P

= 0,27), AA /GA versus GG (

P

= 0,56) og for AA versus GA /GG (

P

= 0,61).

diskussion

som vi alle ved, lungekræft er en kompleks multifaktoriel og flertrins proces, hvor både vært genetiske faktorer og miljømæssige faktorer er involveret [2]. Individuel genetisk modtagelighed er blevet foreslået at korrelere med risiko lungekræft. I den aktuelle metaanalyse, på grundlag af 22 case-kontrol studier giver oplysningerne på MPO-463G En polymorfi og lungekræft involverer 7.520 sager og 8.600 kontroller, vi fandt ikke nogen signifikant sammenhæng mellem den MPO-463G En polymorfi og risiko for lungekræft i en hvilken som helst genetisk model og også lignende resultater stratificeret efter etnicitet, kilde til kontrol og rygning status hhv. Den envejs følsomhedsanalyser foreslået stabilitet og ansvar resultaterne i denne meta-analyse. Offentliggørelse skævhed blev ikke observeret i denne undersøgelse. Vores metaanalyse tyder på, at MPO -463G . En polymorfi er ikke forbundet med udvikling lungekræft

Oxidativ stress opstår, når overdreven produktion af reaktive ilt arter (ROS) overvælder antioxidant forsvarssystem. Stigende beviser antyder variabilitet i disse gener involveret i oxidativ stress kan bestemme niveauet af oxidativt stress i organismen og spiller en afgørende rolle i carcinogenese [4], [5]. Derfor er det rationelt at spekulere, at visse genetiske varianter eller polymorfier i involveret i oxidativ stress gener kan have en indvirkning på kræftrisiko. MPO er et endogent oxidant enzym, der genererer reaktive ilt arter (ROS), der kan være involveret i carcinogenese [4], [38]. MPO-463G En polymorfisme blev placeret i promotorregionen af ​​MPO-genet. G allel fungerer som en stærk stimulerende protein 1 (SP1) transkriptionsfaktorer bindingssted, som reagerer med SP1 at hæve MPO transkriptionelle aktivitet [39]. Derfor guanosin (G) til adenosin (A) nukleotid basesubstitution er forbundet med afbrydelse af SP1-bindingssted og reducerer således 25 gange MPO-genekspression og nedsætter enzymniveauer. Så det er biologisk plausibelt, at MPO-463G kan En polymorfisme modulere risikoen for lungekræft. Derfor har mange undersøgelser undersøgt rollen som MPO-463G En polymorfi i patogenesen af ​​lungekræft [6] – [24], [35] – [37]. Men resultaterne er fortsat modstridende snarere end overbevisende. Der er flere mulige forklaringer på denne uoverensstemmelse, såsom lille prøvestørrelse, etnisk baggrund, ukorrigeret test multipel hypotese, og publikationsbias. Meta-analyse er en statistisk fremgangsmåde for at kombinere resultaterne af flere undersøgelser for at frembringe et enkelt skøn over den store virkning med forbedret præcision. Så vi foretaget en meta-analyse af 22 støtteberettigede case-kontrol undersøgelser for at vurdere den overordnede risiko for lungekræft for MPO-463G . En polymorfisme, hvorimod der ikke blev fundet nogen signifikante associationer mellem dem i en hvilken som helst genetisk model i denne metaanalyse

Befolkning lagdeling er et problemområde, der kan føre til falsk bevis for sammenhængen mellem en markør og kræft og foreslå en mulig rolle for etniske forskelle i genetiske baggrunde.

Tidligere studier har fundet en bred variation i A-allelen hyppigheden af ​​MPO-463G En polymorfi på tværs af forskellige etniske grupper. Den -463A allel frekvens var 22,8% i europæiske befolkning, men ca. 14,7% i asiatiske befolkning [40]. Når stratificeret efter etnicitet i denne metaanalyse studie blev ingen signifikante associationer fundet i nogen af ​​de genetiske modeller i den kaukasiske, asiatiske og blandet befolkning. Selvom hospitalsbaserede studier kan have iboende udvælgelsesskævhed vi også fandt ikke nogen positive resultat i de lagdelte analyser fra populationsbaseret og hospital-baserede undersøgelser. Disse resultater tydede på, at de forskellige etniske grupper og kilde af kontrollen ikke indflydelse på sammenhængen mellem MPO-463G En polymorfi og risikoen for lungekræft

Lungekræft er blevet karakteriseret som kausalt relateret til cigaretrygning [41].. MPO forvandler tobaksrøg procarcinogens, såsom benzo (α) pyren og arylaminer, til yderst kræftfremkaldende mellemprodukter, såsom benzo (α) pyren dio-epoxid. Da MPO-463G en polymorfisme kan være forbundet med svagere transkriptionsaktivitet og nedsætter enzymniveauer, kræftfremkaldende stoffer indeholdt i cigaretrygning vil ikke blive metabolisk aktiveret af MPO-enzym, derfor denne polymorfi er blevet foreslået at have en beskyttende effekt mod udvikling af kræft relateret til rygning såsom lungekræft [42], [43]. Henviser i vores meta-analyse undersøgelse, MPO-463G En polymorfisme blev vist at have nogen statistisk signifikant beskyttende virkning i lette rygere og storrygere. Den nøjagtige mekanisme for denne omvendte resultat var ikke klart. Det kan skyldes, at det begrænsede antal studier emner relateret til rygning, som kan have lav effekt af statistiske test, så yderligere storstilede undersøgelser mellem MPO-463G forventes en polymorfi og risiko for lungekræft hos rygere for at bekræfte resultaterne.

Flere begrænsninger i denne metaanalyse bør behandles. Først, når fortolkning af resultaterne af denne meta-analyse, heterogenitet var et potentielt problem og oprindelsen af ​​heterogenitet kan omfatte mange faktorer, såsom forskelle i kontrol egenskaber og diverse genotypebestemmelsesmetoder; For det andet, ville manglen på detaljerede oplysninger såsom alder, køn og livsstil af patienterne i nogle undersøgelser, begrænset yderligere lagdeling, og mere præcise yderste periferi korrigeres for alder, køn og andre faktorer, der var forbundet med risiko lungekræft. Alligevel vores metaanalyse har nogle fordele. For det første veldesignede søgning og udvælgelse metode steget betydeligt den statistiske styrke af denne meta-analyse. For det andet kunne vi udføre en undergruppe analyse for at løse en mulig interaktion mellem rygning parametre og MPO-463G En polymorfi. For det tredje, har resultaterne ikke viser nogen tegn på publikationsbias

Sammenfattende vores metaanalyse tyder på, at MPO -463G . En polymorfisme kan ikke være en risikofaktor for lungekræft. Dog kan lungekræft være en multifaktoriel sygdom, der førte fra komplekse vekselvirkninger mellem genetiske og miljømæssige faktorer, kunne vi ikke samle de detaljerede oprindelige data fra MPO gen polymorfier og så var vi ikke i stand til at undersøge potentielle gen-gen, genera- miljø interaktioner. Yderligere potentielle research hjælp justerede individuelle data med store prøve undersøgelser, som studerer forholdet mellem MPO-463G En polymorfi og risikoen for lungekræft er nødvendige og forventede, hvilket ville føre en bedre, omfattende forståelse af sammenhængen mellem MPO-463G A polymorfi og risikoen for lungekræft.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

MOOSE Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0065778.s001

(DOC)