PLoS ONE: østrogen og progesteron Reguler p27KIP1 Niveauer via Ubiquitin-Proteasome System: Patogene og terapeutiske implikationer for endometriecancer

abstrakt

Niveauerne af proteiner, der styrer cellens cyklus reguleres af ubiquitinmedieret nedbrydning via ubiquitin-proteasom systemet (UPS) med substrat-specifikke E3 ubiquitin ligaser. Den cyklin-afhængige kinase inhibitor, p27KIP1 (p27), som blokerer cellecyklus i G1, er ubiquitylated ved E3 ligase SCF-Skp2 /Cks1 for nedbrydning af UPS. Til gengæld er Skp2 og Cks1 ubiquitylated af E3 ligase komplekse APC /CDH1 til destruktion og dermed bevare rigelige niveauer af nukleare p27. Vi har tidligere vist, at evig proteasomalaktivitet nedbrydning af p27 er en tidlig begivenhed i type I endometrie carcinogenese (ECA), et østrogen (E2) -induceret kræft. De foreliggende undersøgelser viser, at E2 stimulerer væksten af ​​ECA cellelinjer og normale primære endometrie epitelceller (EECS) og inducerer MAPK-ERK1 /2-afhængig phosphorylering af p27 på Thr187, en forudsætning for p27 ubiquitylering af nukleare SCF-Skp2 /Cks1 og efterfølgende nedbrydning. Desuden E2 formindsker E3 ligase [APC] CDH1 forlader Skp2 og Cks1 intakt til at forårsage p27 nedbrydning. Endvidere banke-down Skp2 forhindrer, E2-induceret p27 nedbrydning og vækststimulering antyder, at patogenesen af ​​E2-induceret ECA er afhængig Skp2-medieret nedbrydning af p27. Omvendt progesteron (Pg) som en inhibitor af endometrieproliferation øger nuklear p27 og CDH1 i primære EECS og ECA-celler. Pg, øger også CDH1 binding til APC til at danne den aktive E3ligase. Knocking-down CDH1 undgår Pg-induceret stabilisering af p27 og væksthæmning. Især hverken E2 eller Pg påvirkede transkription af CDH1, Skp2, Cks1 eller p27. Disse undersøgelser giver ny indsigt i hormon regulering af celledelingen gennem UPS. Dataene implicerer at forhindre nuklear nedbrydning p27 ved at blokere Skp2 /Cks1-medieret nedbrydning af p27 eller øge CDH1 at mægle nedbrydning af Skp2-Cks1 er potentielle strategier for forebyggelse og behandling af ECA

Henvisning:. Huang KT, Pavlides SC, Lecanda J, Blank SV, Mittal KR, Gold LI (2012) østrogen og progesteron Reguler p27KIP1 Niveauer via ubiquitin-Proteasome System: Patogene og terapeutiske konsekvenser for endometriecancer. PLoS ONE 7 (9): e46072. doi: 10,1371 /journal.pone.0046072

Redaktør: Irina Agoulnik, Florida International University, USA

Modtaget: April 12, 2012; Accepteret: August 27, 2012; Udgivet: 27 september, 2012