PLoS ONE: forgrenede aminosyre Undertrykker leverkræft Stamceller gennem Aktivering af pattedyr for rapamycin

Abstrakt

Differentiering af cancer stamceller (CSCS) i kræftceller medfører øget følsomhed over for kemoterapeutiske midler. Selvom hæmning af mammalian target of rapamycin (mTOR) fører til CSC overlevelse, virkningen af ​​forgrenede aminosyrer (BCAA), en mTOR kompleks 1 (mTORC1) aktivator fortsat ukendt. I denne undersøgelse, vi undersøgt virkningerne af BCAA på hepatocellulært carcinom (HCC) celler, der udtrykker en hepatisk CSC markør, EpCAM. Vi undersøgte virkningerne af BCAA og /eller 5-fluorouracil (FU) på ekspression af EpCAM og andre CSC-relaterede markører, samt celleproliferation i HCC-celler og i en xenotransplantat musemodel. Vi har også karakteriseret CSC-relaterede og mTOR signal-relateret molekyle udtryk og tumorgenicitet i HCC celler med knockdown af Rictor eller Raptor, eller overekspression af konstitutivt aktiv rheb (caRheb). mTOR signal-relateret molekyle ekspression blev også undersøgt i BCAA-behandlede HCC-celler.

In-vitro

BCAA reducerede hyppigheden af ​​EpCAM-positive celler og forbedret følsomhed over for anti-proliferative effekt af 5-FU. Kombineret 5-FU og BCAA billede bedre antitumorvirkning end 5-FU alene i xenograft model. Stimulering med høje doser af BCAA aktiveret mTORC1. Knockdown og overekspression eksperimenter viste, at inhibering af mTOR kompleks 2 (mTORC2) eller aktivering af mTORC1 førte til nedsat EpCAM ekspression og lidt eller ingen tumorigenicitet. BCAA kan øge følsomhed over for kemoterapi ved at reducere populationen af ​​CSCS via mTOR pathway. Dette resultat antyder anvendeligheden af ​​BCAA i leverkræft terapi.

Henvisning: Nishitani S, Horie M, Ishizaki S, Yano H (2013) aminosyrer med forgrenet kæde Undertrykker Hepatocellulært Cancer Stamceller gennem Aktivering af pattedyr for rapamycin. PLoS ONE 8 (11): e82346. doi: 10,1371 /journal.pone.0082346

Redaktør: Diego Calvisi, Institut für Pathologie, Greifswald, Tyskland, Tyskland

Modtaget: Juli 28, 2013; Accepteret 31. oktober, 2013; Udgivet: 27 november, 2013