PLoS ONE: Airway og Esophageal Stenting hos patienter med fremskreden Esophageal kræft og Pulmonal Involvement

Abstrakt

Baggrund

De fleste inoperable patienter med esophageal-fremskreden cancer (EGC) har en dårlig prognose. Esophageal stent, som en del af en palliativ terapi ledelse har dramatisk forbedret kvaliteten af ​​levende af EGC patienter. Airway stent er generelt foreslået i tilfælde af esophageal stent komplikationer, med en høj fejlrate. Undersøgelsen blev udført for at vurdere effekt og sikkerhed af planlagt og ikke-planlagt luftvej stent i tilfælde af indikeret esophageal stent for EGC.

Metoder og Resultater

Undersøgelsen er et observationsstudie gennemført i lunge og gastroenterologi endoskopi enheder. På hinanden følgende patienter med EGC blev henvist til endoskopi enheder. Vi analyserede resultatet af luftvejene stent hos patienter med esophageal stent indikation optaget i nødstilfælde eller med en planlagt intervention. Fyrre-fire patienter (58 ± \\ -8 år gamle) med esophageal stent indikation blev undersøgt. Syv patienter (gruppe 1) blev optaget i en nødsituation på grund af esophageal stent komplikation i luftvejene (4 fistler, 3 tilfælde med malign infiltration og kompression). Airway stent mislykkedes for 5 patienter. Syvogtredive resterende patienter havde en planlagt stent procedure (gruppe 2): stent blev indsat i 13 patienter med trakeal eller bronkial malign infiltration, 12 patienter med fistler og 12 patienter med luftvejs ydre kompression (forebyggende indikation). Stenting luftvejene var veltolereret. Livstruende komplikationer var relateret til gruppe 1. Samlet betyde overlevelse var 26 +/- 10 uger og var signifikant kortere i gruppe 1 (6 +/- 7,6 uger) end i gruppe 2 (28 +/- 11 uger), s 0,001). Planlagt dobbelt stent væsentligt forbedrede symptomer (95% på dag 7) med en lav komplikation sats (13%), og opnåede en specifik kræftbehandling (84%) i de fleste tilfælde.

Konklusion

stent luftvejene bør altid overvejes i tilfælde af esophageal stent indikation. En tværfaglig tilgang med indledende vurdering luftveje forbedret prognose og faldt luftvejene komplikationer relateret til esophageal stent. Nødprocedurer var sjældent effektive i vores erfaring

Henvisning:. Paganin F, Schouler L, Cuissard L, Noel JB, Becquart J-P, Besnard M, et al. (2008) Airway og Esophageal Stenting hos patienter med fremskreden Esophageal kræft og Pulmonal Involvering. PLoS ONE 3 (8): e3101. doi: 10,1371 /journal.pone.0003101

Redaktør: Rory Edward Morty, University of Giessen Lung Center, Tyskland

Modtaget: 14. april, 2008; Accepteret: 23 2008. I Udgivet: 29 August, 2008

Copyright: © 2008 Paganin et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

forvaltning af fremskreden kræft i spiserøret (EGC) er stadig en medicinsk og teknisk udfordring [1]. De fleste af de inoperable patienter ikke er i stand til at sluge maden, og derfor undergår intravenøs alimentation med tilhørende nosokomielle komplikationer. I tilfælde af esophagotracheal eller bronkial fistler, den umiddelbare prognose er dårlig resulterer i kontinuerlig aspiration, mediastinis og lungebetændelse [2]

Esophageal stent dramatisk forbedret patienter kvaliteten af ​​levende med en restaurering af naturlige alimentation [3] -. [ ,,,0],6]. Men i mange tilfælde, patienter sekundært oplevede hoste og åndedrætsbesvær. Akut luftvejsobstruktion med asfyksi blev beskrevet efter esophageal stent isætning (figur 1, 2). Denne komplikation var relateret til esophageal stent fremspring i luftvejene (figur 1) [7] – [9]. Dobbelt stent er blevet foreslået for forvaltningen af ​​øsofago-tracheal fistler [10] – [15]

carina og de vigtigste venstre Bronkie blev alvorligt såret.. Den oprindelige fibroscopy udføres inden esophageal stent, viste en lille indre kompression af den nederste del af luftrøret og vigtigste venstre bronkie.

Patienten oplevede aspirationspneumoni.

formålet med denne undersøgelse var at vurdere resultatet af planlagte og ikke-planlagte luftvejs stent, samt virkningen af ​​passende evaluering bronkoskopisk på livskvalitet og overlevelse i 44 på hinanden følgende patienter med EGC som var kandidat til esophageal stent.

Materialer og metoder

patienter

44 konsekutive patienter (37 mænd og 7 kvinder, gennemsnitsalder 58 ± \\ -8) blev analyseret mellem 2001 og 2007. Alle patienter havde diagnosen esophageal carcinom (planocellulære celler eller adenocarcinom) og ikke blev anset kandidater til kirurgi på grund af avanceret iscenesættelse. Alle disse 44 patienter blev indikeret for esophageal stent. Alle patienter blev henvist til vores bronkoskopi afdeling via patientens gastroenterolog. CT-scanning blev indledningsvis udføres og analyseres. Fleksibel bronkial fibroscopy under lokalbedøvelse blev udført forud for interventionelle procedure for at beskrive luftvejs abnormiteter og bekræft indikationen for en interventionel procedure. Sidstnævnte var resultatet af et tværfagligt personale, herunder thorax kirurg, ENT, fordøjelsessystemet endoscopist og en erfaren interventionel bronchoscopist. Airway resultater blev klassificeret som følger: 1- esophageal fistler med luftrør og /eller hovedbronchier 2 ondartet infiltration af luftvejene (kræver debulking eller ej) 3 ydre komprimering af dele af luftvejene uden ondartet infiltration. Generelt blev luftvejene stenting kun foreslået hvis esophageal stent indsættelse blev angivet. I tilfælde af fistel og /eller malign infiltration af luftvejene, blev systematisk foreslået en dobbelt stenting. I tilfælde af ydre kompression, blev en luftvej stent foreslået hos patienter med lumen åbenhed lavere end 40% eller eller med bronkial sekretion retention under kompression. For mindre alvorlige ydre kompression, blev en luftvej stent foreslået som en forebyggende indikation for at undgå komplikationer induceret af esophageal stent.

Stent placering

Esophageal stent.

Alle procedurer blev udført under generel anæstesi. En ledetråd blev indsat gennem fibroscope (Olympus, Tokyo, Japan), på tværs af tumoren, og ind i den distale del af spiserøret eller maven med fluoroskopisk vejledning. Ved svær striktur blev en deflateret ballon kateter med en ballon 10-12 mm diameter passerer gennem en guide ledning til en position på tværs af forsnævring. Ballonen blev langsomt oppustet, indtil timeglas deformitet skabt af forsnævringen forsvundet fra ballonen kontur. En metallisk overdækket stent (Ultraflex, Boston Scientific, USA) på mindst 4 cm længere end forsnævringen blev derefter anbragt således, at dens proximale og distale dele hvilede på de øvre og nedre margener forsnævringen. I tilfælde af fistel den overdækkede del af stenten blev placeret til at lukke åbningen. En visuel kontrol blev udført i slutningen af ​​proceduren for at kontrollere genåbning af spiserøret og /eller fistel lukning.

Trakeal og /eller bronkial stent teknik.

Alle procedurer blev udført under generel anæstesi med en stiv bronkoskop (EFER, La Ciotat, Frankrig). I tilfælde af intraluminal malign proliferation, YAG-laser (Kontron, Eching, Tyskland) fotoablatio eller elektrokauterisation (ERBE, Tübingen, Tyskland) blev udført for at genskabe luftveje kaliber før luftvej stent (Ultraflex, Boston Scientific, USA; Dumont stent, Novatech, La Ciotat, Frankrig). Efter behov blev en dilationsballon anvendes til at genoprette luftvejene diameter. Ballonen teknik var identisk som for esophageal stent. Protetisk materiale blev indsat efter behov og straks flyttes under visuel kontrol efter behov som anbefalet. I tilfælde af fistel blev den dækkede del af stenten placeret til at dække åbningen, og den samlede længde beregnedes således at de ikke-dækkede bunden af ​​stenterne var i en ikke-patologisk område af luftvejen.

Timing af begge procedurer.

Vi forsøgte at indsætte luftvejene stent først, for at undgå kompression af luftvejene ved esophageal stent. I 13 tilfælde begge stenter placering blev udført i den samme procedure, luftvejs stent først.

Evaluering og opfølgning

Alle data blev prospektivt registreret. Evaluering af luftvej stent blev udført straks og inden for 1

st uge efter indsættelse. Opfølgning data blev indsamlet i 38 patienter.

Alle patienter gav en underskrevet informere samtykke beskriver interventionsprocedure. Undersøgelsen blev forelagt for og godkendt af vores institutionens forskningsudvalg (Commission de la Recherche Clinique du CHR /GHSR). Ifølge franske regler, ingen etik godkendelse var obligatorisk som patienter gennemgik kun standard diagnose og behandling.

Statistisk analyse

Data indberettes i middelværdi +/- standardafvigelse eller procent. Mann-Withney U-test blev anvendt til at vurdere forskelle i kontinuerligt variabel. Kliniske faktorer, blev terapeutiske problemstillinger i patient i gruppe 1 vs gruppe 2 analyseret ved anvendelse af χ2 eller Fishers eksakte test. Overlevelse forskellen mellem undergruppe blev vurderet ved Kruskall Wallis test. Variabler, der

s

-værdi mindre end 5% blev betragtet som statistisk signifikant. Analyser blev udført med StatView 2 software, abacus koncept, inc, USA.

Resultater

Patientens egenskaber, er generelle betingelser og resultater er anført i tabel 1 og i tabel 2. Blandt de 44 patienter, 7 blev henvist i undtagelsestilstand på grund af esophageal stent-relaterede luftvejskomplikationer (gruppe 1). Blandt disse 7 patienter, 3 af dem modtog en bronkial fiberoptisk vurdering forud for esophageal stent, der afslørede en fistel (en patient), en mindre ydre bronkial kompression (én patienter), og en kompleks infiltration og stenose af Carena og venstre bronchus ( én patient). Tid mellem esophageal stent og akut indlæggelse for respiratoriske komplikationer var 8,5 +/- 9 dage (spændvidde 2-29). De 37 resterende patienter blev henvist af et tværfagligt personale for en planlagt stent intervention (gruppe 2). Blandt de 44 patienter, 17 (38,5%) havde en fistel, 14 (32%) en ondartet infiltration, og 13 (32,5%) en ydre sammentrykning af luftvejen. Procentdelen af ​​lumen obstruktion fremkaldt af ydre kompression blev vurderet ved visuel bedømmelse under bronkoskopi, og varierede fra 5 til 60% (gennemsnit 29 +/- 12). Femten (34%) patienter havde en trakeal involvering, 17 (38,6%) havde en venstre bronkial involvering. Vi diagnosticeret en trachea, carina, og begge hovedbronchier ondartet spredning i 9 (16%) patienter. Tre (5%) patienter havde en tracheale og main venstre bronkie engagement. En deobstruction procedure var nødvendigt for 16 patienter. En enkelt venstre bronchial metallisk stent (16 mm i diameter, 40 mm lange) blev indsat i 19 tilfælde, en Y Dumont stent i 4 tilfælde (diverse tilpasset størrelse), og en trakeal metallisk stent (18 til 20 mm i diameter, 60 til 80 mm i længden) i 17 tilfælde. To patienter havde en dobbelt bronchial stent (Dumont stent til højre bronkier, metallisk stent til venstre bronkier), og 2 patienter en tracheale og venstre bronchiale metallisk stent. Airway stent var umuligt for 5 patienter.

Komplikationer i proceduren er vist i tabel 3.

1- Esophageal stent komplikationer

1a- i spiserøret.

delvis åbning i 4 patienter, ikke-malign granuloma i den øvre del af stenten i 6 patienter (kræver LASER fotoablation i 2 tilfælde, og en yderligere stent inden for den oprindelige esophageal i 4 tilfælde), større halsen smerte på grund af en stent til en fistel af den øvre del af spiserøret for 1 patient (stent blev fjernet på dag 2, og tracheal stent var effektiv alene til at lukke åbningen), tumor overvækst i 2 patienter (relateret til en hurtig progression af sygdommen). Mad bolus impaction var nemt styres i 2 patienter. Stentmigration var lav og observeret i kun 2 patienter (5,5%).

1b- i luftvejene.

en patient med en venstre bronchial stent havde et ikke-symptomatisk kompression på grund af esophageal stent. Større komplikationer opstod i de 7 patienter indlagt i nødstilfælde. Fem havde et fremspring af esophageal stent i luftvejene (4 involverer carina) resulterer i en større fistel og luftvejsobstruktion. En patient havde ydre kompression af luftrøret med ondartet spredning kræver presserende LASER deobstruction. En patient havde en større sammenpresning af de vigtigste venstre bronchus. Det var umuligt at indsætte en luftvej stent i 5 af disse patienter, som desværre hurtigt døde (tabel 2).

2 Airway stent komplikationer

Airway stenter blev godt tolereret. Alle patienter blev bedt om at udføre forstøvning med saltvand to gange dagligt for at undgå luftvejene stent obstruktion. Forbigående smerte blev observeret i 22 (50%) patienter. En patient havde ubehagelig dårlig ånde. Vi har ikke observere nogen migration for de 26 patienter med fistel og esophagotracheal eller bronkial ondartet spredning. En forebyggende bronchial stent migreret efter kemoterapi ansøgning på grund af en betydelig reduktion i tumor volumen, og blev let fjernes. Delvis bronchial stent obstruktion med sekreter blev observeret i 2 tilfælde (let kontrolleres). En sekundær fistel af carina forekom hos 2 patienter med dobbelt bronchiale stents (et Y Dumont stent blev indsat efter vanskelige udvinding af det metalliske stent for en patient. Ingen yderligere komplikation var relateret til den anden). Vi observerede 4 granulomer ved den øvre del af luftvejen Stent (1 kun nødvendig laserterapi, uden tilbagefald).

Virkningen af ​​stenting er præsenteret i tabel 4. Respiratoriske symptomer blev forbedret på day1 og 7 (p = 0,004; RR 3.5: 2-7 og p 0,001; RR 13: 3-55 henholdsvis). Kemoterapi og /eller strålebehandling blev administreret i 26 patienter, de over 18 patienter havde den bedste understøttende behandling. Planlagt EGC terapi blev administreret i 1/5 patient i gruppe 1 og i 25/26 patienter i gruppe 2 (p 0,001; RR 20.8: 3-150). Mean overlevelse var 26 +/- 10 uger (interval: 1-54). Overlevelse var signifikant kortere i gruppe 1 patienter (6 +/- 7,6 uger range1-22) end i gruppe 2 patienter (28 +/- 11 uger; range 2-54)) (p 0,001). I gruppe 2, havde vi ikke observere overlevelse forskelle mellem de tre undergrupper (fistler, ondartet spredning og, kompression). Til dato, 6 patienter er stadig i live.

Diskussion

Vi rapporterer her 44 forsøg på dobbelt stent involverer både luftveje og spiserøret hos patienter med fremskreden kræft i spiserøret (EGC). Dobbelt stent blev positivt resultat i 39 patienter en mislykkede i 5 patienter, der alle var blevet optaget i nødstilfælde. Nødprocedurer førte til dårligt resultat, mens planlagte procedurer blev forbundet med en bedre prognose. Vi understregede den potentielle værdi af en forebyggende luftveje stent før esophageal procedurer i tilfælde af ydre kompression.

stent spiserøret har dramatisk forbedret livskvaliteten for patienter med slutstadiet kræft i spiserøret. Mens esophageal stent nytte er blevet offentliggjort et årti siden [7] – [16], avancerede EGC med luftvejene engagement er stadig en udfordrende betingelse for læger. Der er ingen aktuelle retningslinjer for esophageal stent procedurer rådgiver for bronkoskopi før stent indsættelse. Stridor eller hiven efter vejret kan induceres under bougiebehandling med en bougie eller en ballon, derfor antyder større kompression af luftvejene. Vi mener dog, at rutinemæssig vurdering af luftvejene ved fiberoptisk bronkoskopi bør være obligatorisk for evalueringen af ​​EGC.

Vi observerede, at nødprocedurer var forbundet med en dårlig prognose i forhold til planlagte procedurer. De 7 patienter indlagt i en nødsituation, blev henvist til bronkoskopi suite på grund af respiratoriske symptomer forekommer umiddelbart eller kort tid efter esophageal stent procedure på grund af væg skade, fremspring i luftvejene, eller dramatisk forøget allerede eksisterende ydre kompression. I disse tilfælde blev fundet yderst vanskeligt det pulmonale indgrebsprocedure, hvilket resulterer i svigt af luftvejs stenting i 5 tilfælde. En patient døde under intervention og de 4 andre afdøde inden for 3 uger. Der er ingen muligheder for at gennemføre enhver retssag, hverken blindet eller kontrolleret, i disse nødsituationer palliative situationer. Derfor bør luftveje fibroscopy drøftes hurtigst muligt for alle EGC patienter på tidspunktet for CT-scanning undersøgelse eller esophageal ledelse.

Heldigvis i de fleste patienter, en tværfaglig tilgang lov til at planlægge bronkial stent før esophageal stent. Tre vigtigste indikationer blev overvejet: fistel, malign invasion og ydre kompression. Sidstnævnte kan betragtes som en forebyggende fremgangsmåde ikke rapporteret endnu

Ved bekræftede esophagotracheal fistel, en luftvej placering stent at modvirke kompressionen induceret af esophageal anordning er allerede blevet foreslået flere grupper [10]. – [12], [17], [18]. I disse tilfælde systematisk indsat vi trakeal, bronkial eller Y Dumont stenter. Til vores mening, dobbelt stent præsentere følgende fordele hos patienter med oesphageal fistel: i) at forhindre fremspring i esophageal stent i luftvejene ii) øge fistel lukning ved luftvejene stent iii) mindske stent vandringer, da begge stenter interagerer med hinanden .

Malign invasion af luftvejen var den anden indikation anses for dobbelt stenting. Indledende LASER eller elektrokauterisation desobstruction +/- yderligere mekanisk debulking var ofte nødvendigt for at genskabe en tilfredsstillende åbning af luftvejs lumen. I disse situationer blev de mekaniske egenskaber af luftvejene væg alvorligt kompromitteret. Igen kan indføringen af ​​esophageal stent øge luftvejsobstruktion. Luftvejene stent blev derefter anvendt til at gendanne en trakeal eller bronkial ramme. I disse tilfælde kan dobbeltklikke stent kan anses for nyttigt at opretholde en acceptabel luftveje og undgå en større risiko for fistulisation i tilfælde, hvor kemoterapi eller strålebehandling er planlagt.

Forebyggende stent indsættelse var den tredje situation. Så vidt vi ved, er dette den første rapport, der beskriver denne indikation. Ekstrinsiske kompressioner af luftvejene var de eneste fund i 12 patienter. På grund af den asymptomatiske beskaffenhed af disse luftvejs kompressioner vi foreslog en forebyggende luftvej stent i det indsnævrede område af luftvejen før esophageal stent. Det er vanskeligt at forudsige resultatet af en esophageal stent insertion alene. Esophageal stent komplikationer blev udførligt beskrevet i litteraturen [19] – [28] og, afhængig af typen af ​​stenten anvendes. Ældre stents (Z stents, wallstents) er mere relateret med komplikationer end moderne stents (Ultraflex, Polyflex) [27], [28]. Tidlige komplikationer som perforation er variable og spænder fra 2 til 20% [22]. Senere komplikationer som fistel er også variable (0-10%). Wang et al rapporterede store komplikationer (perforation fistler) i 16% af patienterne [27] og en gennemgang rapporteret op til 30% af disse komplikationer [29]. Forrige strålebehandling viste sig at øge risikoen for esophageal stent komplikationer [28] – [30]. Til vores mening kan disse komplikation satser undervurderes, da luftvejene undersøgelse ikke blev rapporteret. I de seneste anmeldelser, nogle forfattere gjorde opmærksom på risikoen for luftvejskompromitterende når neoplasiske masse indsnævrer luftrøret (figur 3) [30], [31]. De rådes til at overveje luftveje evaluering og tracheo-bronkial stent i disse højrisiko situationer (malignt infiltration i den proksimale tredje del af spiserøret) 22, 30, 31. Perforering og fistler er store og livstruende komplikationer, og bør undgås i disse palliative situationer, hvor livskvaliteten er den største slutpunktet. Vi mener, at forebyggende dobbelt stent kan overvejes. Global forbedring af luftvejssymptomer og god tolerance af luftvejs stenter var vigtige punkter for at fremme denne procedure. Desuden planlagt stent procedure lov til at administrere planlagte EGC terapi til 96% af patienterne, sammenlignet med 14% i nødstilfælde gruppen. Denne fremgangsmåde kan være gavnligt for EGC patienter. Ved at lukke fistler og faldende luftvejs komplikationer relateret til esophageal stent, kronisk aspiration, kronisk sepsis, og tilbagevendende atelektase var ualmindelige hos patienter med planlagt luftveje stent. Kemoterapi og /eller strålebehandling blev administreret med nogen forsinkelse. Overdækket metalliske stenter (ultraflex®) var for det meste brugt på grund af deres høje ekspansion egenskaber til at modvirke den større og bredere esophageal metallisk stent. I tilfælde af carina involvering blev kun Y silikone stenter (novatech®) anvendes. Dog kan alle de seneste markedsførte stenter sandsynligvis komme i betragtning til denne indikation afhængig af lægens erfaring [32].

Initial iscenesættelse fibroscopy viste ydre kompression uden fistel og /eller ondartet spredning i luftrøret. Esophageal stent var påkrævet på grund af fuldstændig dysfagi. Dobbelt stent blev udført før palliativ strålebehandling. Ingen komplikationer opstod.

Timingen af ​​dobbelt stent er det sidste spørgsmål [31]. Vi forsøgte at indsætte luftvejs stent først. Som esophageal stent var altid længere og bredere, udvidelse styrke var derfor større. For at stenten luftrøret flere dage efter esophageal stent kan være farligt, og (kan) kræve ballonudvidelse med risiko for tracheal brud [33]. Det er vores erfaring, første stent af luftvejene var let og sikkert. Dette bør vurderes mere systematisk.

Vores undersøgelse har flere begrænsninger. Først havde vi ikke foretage en kontrolleret undersøgelse for forebyggende stents. Men vi ikke observere nogen klar forskel for prognose tyder på, at forebyggende luftvejs stent ikke forstyrre den generelle resultat. Blindede, randomiserede og kontrollerede undersøgelser er vanskelige at gennemføre i denne patientgruppe på grund af etiske og praktiske overvejelser. For det andet, var patientens livskvalitet (QOL) ikke vurderet af et valideret pointsystem. Imidlertid forbedring af respiratoriske symptomer var et stort resultat af proceduren. Da disse patienter betragtes som uhelbredelige patienter på palliativ behandling, blev overlevelse ikke betragtes som en passende og relevant endpoint. Tid mellem stent indsættelse og tilbagevendende symptomer er en bedre centralt punkt. Dog ende-trins EGC patienter har flere sammenfiltrede symptomer, som gør det vanskeligt præcist at vurdere symptom gentagelse. Endvidere specifikke GI tegn ofte overskygge respiratoriske symptomer. Sidste, vi ikke klart vurdere virkningen af ​​esophageal stent på forbedring af dysfagi og de almindelige betingelser (vægtstigning, inddrivelse af oral indtagelse). Dog bør vores resultater ikke være anderledes som angivet i litteraturen.

Som konklusion, vores mening er at overveje dobbelt stent i tre situationer. 1- Som en helbredende tilgang i tilfælde af en fistel og /eller malign luftveje væg engagement. 2 Som en forebyggende strategi i tilfælde af en ydre trakeal eller bronkial kompression, selv før nogen symptomatologi 3 Som en forebyggende tilgang i tilfælde af en stor proksimal esophageal tumor når strålebehandling er planlagt. Airway stents skal indsættes før eller under esophageal stent for at undgå sekundære tekniske vanskeligheder.

På grund af den dårlige prognose EGC, esophageal stent som en palliativ procedure kan øge den generelle QOL. Men dobbelt stent (luftveje og esophageus) kan forhindre sekundære nødsituationer med livstruende komplikationer og tilbagevendende høj hospitalsindlæggelse omkostninger.

Tak

François Lilienthal, MD og Lisa Gombosi-Lilienthal, Philadelphia, PA , USA til revision af manuskriptet.