PLoS ONE: Anti-Cancer aktivitet af en roman Lille Molecule Compound der samtidig Aktiverer p53 og Hæmmer NF-KB Signaling

Abstrakt

p53 og NF-KB veje spiller en vigtig rolle i forskellige cellulære funktioner, herunder cellevækst, apoptose, og tumorigenese. Mutationer, som inaktiverer p53-genet og konstitutive NF-KB-aktivering er almindelige hændelser i menneskelige kræftformer. Selvom mange lægemidler er under udvikling, som selektivt aktiverer p53 eller hæmme NF-KB, er der kun få lægemiddelkandidater, der kan gøre begge dele. Samtidig aktivering af p53 og hæmning af NF-KB-vejen er derfor et oplagt mål for ny udvikling af kræft narkotika. Denne undersøgelse er den første rapport af en high-throughput tilgang med masse forbindelser, der samtidigt er målrettet begge veje. Ved hjælp af en cellebaseret screeningsassay og et bibliotek af 200.000 syntetiske forbindelser, vi identificeret 9 små molekyler, der samtidigt inhiberer NF-KB og aktiverer p53. En af disse forbindelser, N-2, forøgede ekspression af p53-målgener, herunder p21 og GADD45a. Desuden N-2 inhiberede transkriptionelle aktivitet af NF-KB, samtidig undertrykke interleukin-6 og monocytkemotaktisk protein-1 (MCP-1) ekspression. Når cellelinjer afledt af en bred vifte af kræft blev behandlet

in vitro

med N-2, vi observerede øget celledød. N-2 også inhiberede signifikant allograft vækst i murine modeller af melanom og lungecarcinom. Vores resultater tyder på, at N-2 kan virke som en bivalent anti-cancer middel gennem samtidig modulering af NF-KB og p53 aktiviteter

Henvisning:. Hwang SG, Park J, Park JY, Park CH, Lee KH, cho JW, et al. (2012) anticanceraktivitet af en small molecule Compound der samtidig Aktiverer p53 og inhiberer NF-KB-signalering. PLoS ONE 7 (9): e44259. doi: 10,1371 /journal.pone.0044259

Redaktør: Aamir Ahmad, Wayne State University School of Medicine, USA

Modtaget: April 23, 2012; Accepteret: 31 juli 2012; Udgivet: 13 september, 2012