PLoS ONE: nedreguleret E-cadherinekspression Angiver Værre Prognose i asiatiske patienter med kolorektal cancer: Beviser fra metaanalyse

Abstrakt

Baggrund

Epithelial-mesenkymale overgang (EMT) spiller en afgørende rolle i udviklingen og aggressivitet for kolorektal cancer. E-cadherin er den bedst karakteriseres molekylær markør for EMT, men dens prognostiske betydning for patienter med CRC er fortsat usikkert.

Metode

Støtteberettigede undersøgelser blev søgt fra PubMed, Embase og Web of Science databaser. Sammenhæng mellem E-cadherin ekspression og klinisk-patologiske træk og prognose blev analyseret. Undergruppe analyse blev også udført ifølge undersøgelsen placering, antal patienter, kvalitet score undersøgelser og cut-off værdi.

I alt 27 studier med 4244 sager opfyldte

vigtigste resultater

inklusionskriterierne . Meta-analyse antydede, at nedreguleret E-cadherinekspression havde en ugunstig indvirkning på den samlede overlevelse (OS) i CRC (n = 2730 i 14 undersøgelser HR = 2,27, 95% CI: 1,63-3,17; Z = 4,83; P = 0,000) . Undergruppe analyse viste, at lav E-cadherin-ekspression blev signifikant associeret med dårligere OS i asiatiske patienter (n = 1054 i 9 studier; HR = 2,86, 95% CI: 2,13 til 3,7, Z = 7,11; P = 0,000), men ikke i Europa patienter (n = 1552 i 4 studier, HR = 1,14, 95% CI: 0,95-1,35, Z = 1,39; P = 0,165). Desuden reducerede E-cadherin ekspression angivet en ugunstig OS, når afbrød værdien af ​​lav E-cadherin-ekspression var 50% (n = 512 i 4-undersøgelserne HR = 2,08, 95% CI 1,45-2,94, Z = 4,05; P = 0,000). Nedreguleret E-cadherin ekspression blev stærkt relateret til differentiering klasse, Dukes ‘stadier, lymfeknude-status og metastase. Den poolede OR var 0,36 (95% CI: 0,19-0,7, Z = 3,03, P = 0,002), 0,34 (95% CI: 0,21-0,55, Z = 6,61, P = 0,000), 0,49 (95% CI: 0.32- 0,74, Z = 3,02, P = 0,002) og 0,45 (95% CI:. 0,22-0,91, Z = 3,43, P = 0,001), henholdsvis

konklusioner

Denne undersøgelse viste, at lav eller fraværende E-cadherin ekspression detekteret ved immunohistokemi tjente som en værdifuld prognostisk faktor CRC. Imidlertid nedregulerede E-cadherin ekspression syntes at være forbundet med dårligere prognose i asiatiske CRC patienter, men ikke i europæiske CRC patienter. Desuden er denne meta-analyse antydede, at den negative tærskel af E-cadherin bør være 50%, når vi har registreret sit udtryk i immunhistokemi pletten

Henvisning:. Han X, Chen Z, Jia M, Zhao X (2013) nedreguleres E-cadherinekspression Angiver Værre Prognose i asiatiske patienter med kolorektal cancer: Beviser fra meta-analyse. PLoS ONE 8 (7): e70858. doi: 10,1371 /journal.pone.0070858

Redaktør: Syed A. Aziz, Health Canada og University of Ottawa, Canada

Modtaget: April 29, 2013; Accepteret: Juni 24, 2013; Udgivet: 29 juli 2013

Copyright: © 2013 Han et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Natural Science Foundation of Zhejiang-provinsen, Kina (Grant nr 2009c03012-4). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er den tredje mest almindelige årsag til cancer-relaterede dødsfald på verdensplan, og dens 5-års overlevelse varierer fra 90% til stage1 patienter til 10% for metastatiske sager [1]. Således fjerne metastaser dannelse er den afgørende og mest dødbringende hændelse under sygdomsforløbet. Faktisk omkring 25% af CRC patienter til stede med levermetastaser på tidspunktet for diagnosen. Selv levermetastaser kan behandles med succes ved kirurgisk resektion, mere end to tredjedele erfaring tilbagefald [2]. Endvidere vil 30-40% af tilfældene desværre udvikle metastaser inden for 2 år efter resektion af den primære tumor. Derfor er det vigtigt at afdække de biologiske mekanismer bag metastaser af CRC og formulere strategier til at gribe ind i denne proces.

Montering tyder på, at epitelial-mesenkymale overgang (EMT) spiller en afgørende rolle i udviklingen og aggressivitet colorektal carcinom [3] – [6]. EMT blev først anerkendt som et væsentligt element i fosterudviklingen, væv remodellering, og sårheling [7]. Senere blev EMT rapporteret at deltage i progressionen og metastaser af mange epiteliale tumorer [8]. Under processen med EMT, epitelceller aktivt nedregulerer celle-celleadhæsion systemer, mister polaritet, og erhverve en mesenchymal fænotype. Denne fænotype muliggør tumorceller at infiltrere omgivende væv, og dermed licens disse celler til at metastasere i fjerne steder. Adskillige markører er blevet anerkendt som indikatorer for EMT, såsom E-cadherin, vimentin, N-cadherin, og Snail [8], [9]. E-cadherin er den bedst karakteriseret molekylær markør for EMT og tab af E-cadherin ekspression er en EMT kendetegnende [9], [10]. Derfor forventes E-cadherin at være et nyttigt biomarkør forbundet med invasivitet, dårlig differentiering og malign fænotype i CRC. Korrelationen mellem ekspressionen af ​​E-cadherin påvist ved immunhistokemi og patientoverlevelse forbliver kontroversiel, og antallet af tilfælde indskrevet i talrige undersøgelser publiceret var ikke stor nok. Derfor er det nødvendigt at analysere data fra E-cadherin systematisk i CRC til at tegne en rimelig konklusion om sin prognostisk betydning.

I denne undersøgelse, vi foretaget en meta-analyse for at undersøge E-cadherin udtryk og den prognosen for patienter med CRC at afgøre, om lav E-cadherinekspression er forbundet med dårligt resultat og clinicopathologic karakteristika CRC.

Metode

Litteratursøgning

Vi foretaget en søgning af PubMed, Embase og Web of Science databaser bruger udtrykkene: “E-cadherin”, “CDH1”, “kolorektale neoplasmer”, “kolorektal kræft”, “tyktarmskræft” “endetarmskræft”, “prognose” med alle mulige kombinationer . Referencerne for alle undersøgelser blev manuelt søgt efter yderligere støtteberettigede studier. Oversigtsartikler og bibliografier af andre relevante artikel er også inspiceres for at finde relaterede artikler

Inklusionskriterier og eksklusionskriterier

Inklusionskriterierne i meta-analysen var som følger:. (1) for at evaluere E -cadherin ekspression ved immunhistokemi i de humane CRC væv; (2) at vurdere forholdet mellem E-cadherin ekspression og CRC patologiske træk eller prognose; (3), der skal offentliggøres på engelsk; (4) til givet tilstrækkelige oplysninger til at estimere hazard ratio (HR) eller odds ratio (OR) og deres konfidensintervaller 95% (CIS).

Artiklerne var ikke i omfanget af vores analyse, hvis de mødte følgende kriterier: (1) breve, anmeldelser, konference abstracts, case-rapporter; (2) genstande, der ikke tilbyder nok data til at beregne HR om samlet overlevelse (OS); (3) artikler i ikke-engelsk; (4) overlappende artikler

Data udvinding og vurdering af undersøgelsen kvalitet

To efterforskere (HX og Jmy) revideret hvert støtteberettiget undersøgelse og ekstraheres følgende data:. Det første forfatterens navn, udgivelsesår, oprindelsesland, antal patienter, køn af patienter, tumorstedet, sygdomsstadie, antistof kilde, cut-off-værdi, tilstand af adjuvans terapi og overlevelsesdata. Kontroversielle problemer blev voldgiftsbeslutning af den tredje investigator (ZXY). Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala blev anvendt til at vurdere kvaliteten af ​​hver undersøgelse [11].

Statistisk analyse

Odds ratio (OR) og deres 95% CIs blev kombineret til at vurdere sammenhængen mellem E-cadherin ekspression og klinisk-patologiske faktorer, såsom differentiering klasse, Dukes ‘stadier, dybde invasion, lymfeknude status og metastase. For den samlede analyse af E-cadherin udtryk på overlevelse resultat, HRs og 95% CI blev den anbefalede sammenfattende statistik for meta-analyse af OS. Hvis disse statistiske variabler blev beskrevet i en litteratur, vi samlet det direkte; ellers blev de beregnet ud fra tilgængelige numeriske data i de artikler ifølge fremgangsmåderne beskrevet af Parmar [12]. En observeret OR 1 indebærer ugunstige parametre for gruppen med nedsat E-cadherin udtryk. En observerede HR 1 indebærer dårligere overlevelse for gruppen med nedsat E-cadherin udtryk. Virkningen af ​​nedsat E-cadherinekspression på overlevelse eller klinisk-patologiske faktorer blev anset for at være statistisk signifikant, hvis 95% CI ikke overlapper 1. Heterogeneity tværs af studierne blev vurderet ved chi- firkantet baseret Q statistisk test [13]. Og jeg

2 statistik at kvantificere andelen af ​​den samlede variation, hvilket skyldes inter-undersøgelse heterogenitet frem prøveudtagning fejl og måles fra 0% til 100% [14]. En P 0,10 for Q-test viste en mangel på heterogenitet blandt studierne, så de samlede yderste periferi og HRs estimat af hver undersøgelse blev beregnet ved den faste effekter model (Mantel-Haenszel metode) [15]. Ellers blev det tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metode), der anvendes [16]. Egger test blev anvendt til at undersøge muligheden for at offentliggøre bias. Offentliggørelse skævhed blev angivet, da p-værdi på Egger test 0,05. De statistiske analyser blev udført ved anvendelse af STATA udgave 12.0 software (Stata Corporation, Collage Station, Texas, USA). Alle P-værdier var for en to-side test og betragtet som statistisk signifikant, når p. 0,05

Resultater

Beskrivelse af undersøgelser

I alt 549 studier blev identificeret fra en søgning af ovennævnte databaser med søgestrategien som beskrevet ovenfor (Figur 1). Efter en gennemgang af de abstracts og fuld-tekst af disse undersøgelser, blev i alt 27 støtteberettigede studier i sidste ende valgt i denne meta-analyse [17] – [43]. De kliniske funktioner i disse 27 inkluderede studier blev opsummeret i tabel 1. Disse undersøgelser blev publiceret 1996-2012, og de samlede 4244 CRC patienter blev inkluderet og undersøgt forholdet mellem E-cadherin-ekspression og patologiske funktioner eller OS. Prøvestørrelser varierede fra 37 til 1164 patienter. 11 studier indskrevet mindre end 100 patienter og 4 undersøgelser omfattede mere end 200 patienter. Af disse 27 studier blev 7 studier udført i Japan, 4 hver i Kina og Grækenland, to i Tyrkiet, en hver i Ungarn, Korea, Italien, roumania, europæisk, Argentina, Rusland, Norge, Sverige og England. 17 studier udvalgt procentdelen af ​​negativ farvning som cut-off punkt, herunder 10 studier mere end 50%, 4 studier mindre end 50% og 3 studier 50%.

Metodologisk kvalitet undersøgelserne

de kvaliteter af 27 støtteberettigede studier inkluderet i vores meta-analyse blev vurderet i henhold til den Newcastle-Ottawascale (NOS). NOS vurderede otte elementer af metoden, som blev kategoriseret i tre dimensioner udvælgelse, sammenlignelighed, og resultat. For kvalitet, scores varierede fra 0 (lavest) til 9 (højeste), og undersøgelser med snesevis af 6 eller flere blev bedømt som høj kvalitet. 16 omfattede undersøgelser opnåede scores på 6 eller mere i metodisk vurdering, hvilket indikerer, at de var af høj kvalitet (tabel 1).

Virkningen af ​​E-cadherin udtryk på den samlede overlevelse kolorektal cancer

meta-analyse blev udført på 14 undersøgelser, der vurderer foreningen af ​​E-cadherin udtryk med OS. Den samlede HR var 2,27, (95% CI: 1,63-3,17; Z = 4,83; P = 0,000) (figur 2) med heterogenitet (I

2 67,3% P = 0,000). Det foreslået, at tabet af E-cadherin var betydeligt med den dårligere prognose af CRC og lav eller ingen E-cadherin-ekspression blev en værdifuld prognostisk faktor i CRC. Desuden har vi også udført undergruppe analyse af undersøgelsen placering, antal patienter, kvalitetsresultat og cut-off værdi. Resultaterne viste, at den betydelige forhold mellem lav E-cadherinekspression og OS blev udstillet især i asiatiske lande (HR = 2,86 95% CI 2,13 til 3,7, Z = 7.11; P = 0,000). Derudover reducerede E-cadherinekspression angivet en ugunstig OS, når afskære værdien af ​​lav E-cadherinekspression 50% (n = 512 i 4 studier, HR = 2,08, 95% CI 1,45-2,94, Z = 4,05; P = 0,000) (tabel 2). Undergruppe analyse på andre faktorer såsom kvalitet score, gjorde antal patienter ikke ændre væsentlige prognostiske effekt af nedreguleret E-cadherinekspression (tabel 2). I en følsomhedsanalyse, fjernede vi en undersøgelse på et tidspunkt og evalueret resten, resuméet HR varierede fra 2,07 (95% CI: 1,52-2,82) efter udelukke studiet af Kang et al til 2,45 (95% CI: 1,71 til 3,5 ) efter udelukke studiet af Andras et al (tabel 3)

HR . en stiltiende værre overlevelse for gruppen med negative /faldt E-cadherin ekspression og tab af E-cadherin var signifikant med dårligere prognose for CRC patienter. Vejviser

korrelation af E-cadherin udtryk med klinisk-patologiske parametre

Tretten undersøgelser vurderet korrelationen af ​​E-cadherin udtryk med differentiering klasse. Den poolede OR var 0,36 (95% CI: 0,19-0,7, Z = 3,03, P = 0,002) med heterogenitet (I

2 67,4% P = 0,000) (figur 3A) (tabel 4), og det foreslås, at nedreguleres E-cadherin ekspression var forbundet med differentiering af CRC. Syv studier vurderede korrelationen af ​​E-cadherin udtryk med Dukes ‘etaper. Det puljede ELLER var 0,34 (95% CI: 0,21-0,55, Z = 6,61, P = 0,000), hvilket indikerer, at lav E-cadherin ekspression var forbundet med progression af CRC (figur 3B) (tabel 4). Vi vurderede også sammenhængen mellem E-cadherin udtryk og lymfeknude status og metastase. Det puljede ELLER var 0,49 (95% CI: 0,32-0,74, Z = 3,35, P = 0,001) og 0,45 (95% CI: 0,22-0,91, Z = 2,24, P = 0,025) (figur 3C og 3D) (tabel 4 ), hvilket antydede, at nedreguleret E-cadherin-ekspression blev associeret med metastase af CRC. Desuden var der ingen signifikant sammenhæng mellem E-cadherin ekspression med AJCC fase og dybden af ​​invasion. Den poolede OR var 0,74 (95% CI: 0,54 til 1,0, Z = 0,18, P = 0,051), og 0,47. (95% CI: 0,19-1,16, Z = 1,64, P = 0,1) (tabel 4)

A. Yderste periferi med tilsvarende 95% CIs af E-cadherin udtryk med differentiering klasse. OR 1 foreslået, at ugunstige parametre for gruppen med negative /faldt E-cadherin udtryk og nedreguleret E-cadherinekspression var forbundet med dårlig differentiering af CRC. B. yderste periferi med tilsvarende 95% CIs af E-cadherin udtryk med Dukes ‘etaper. OR 1 indikerede, at lav E-cadherin-ekspression blev forbundet med fremskreden Dukes ‘stadium af CRC. C. yderste periferi med tilsvarende 95% CIs af E-cadherin udtryk med lymfeknude metastaser. D. RYP’erne med tilsvarende 95% CIs af E-cadherin udtryk med fjernmetastaser.

Offentliggørelse skævhed

Egger test viste, at der ikke var tegn på signifikant publikationsbias efter at have vurderet tragten plot (Figur S1-S5) for de inkluderede studier i vores meta-analyse.

diskussion

E-cadherin er en velbeskrevet cosuppressor der var vigtigt i celleadhæsion. Nedsat produktion af E-cadherin, en af ​​de centrale begivenheder underliggende EMT, er blevet forbundet med øget invasionsevne i flere kræftformer [9], [44] – [46]. Der er dog ikke enighed om sammenhængen mellem reduceret E-cadherinekspression opdaget af IHC og dårlig overlevelse hos patienter med CRC på nuværende tidspunkt. Meta-analyse er en systematisk tilgang anvendt bredt til evalueringen af ​​prognostiske indikatorer i forskellige forsøg. Således har vi udført en kvantitativ meta-analyse for at bestemme sammenhængen mellem E-cadherin udtryk og overlevelse og klinisk-patologiske funktioner i CRC.

At udforske forbindelse med CRC overlevelse, vores analyse kombineret resultaterne af 14 undersøgelser omfattende 2730 CRC patienter, hvilket indikerer, at forholdet mellem reduceret E-cadherinekspression og værre prognose for CRC var selvfølgelig (HR = 2,27, 95% CI: 1,63-3,17; Z = 4,83; P = 0,000). Desuden blev signifikant sammenhæng ikke ændret sig i en følsomhedsanalyse fjerner hver undersøgelse. Undergruppe analyse viste, at lave E-cadherin-ekspression kun signifikant associeret med dårlig prognose i de asiatiske lande, mens ikke i de europæiske lande. For nylig blev E-cadherin også rapporteret at være relateret med gastrisk kræft eller ikke-småcellet lungekræft blandt asiater, men ikke europæerne [47], [48]. Disse observationer enige med vores fund og foreslog, at E-cadherinekspression kunne være racistisk anderledes som en prognostisk faktor. Desuden fandt vi, at afskære værdien af ​​lav E-cadherin ekspression også ændret den prognostiske betydning. Den prognostiske værdi af lav E-cadherinekspression eksisterede, da tærsklen var 50% i stedet for ≤50%. Endvidere blev signifikante korrelationer også observeret mellem E-cadherin ekspression og klinisk-patologiske funktioner, herunder differentiering klasse, Dukes ‘stadier, lymfeknude status og metastase.

I denne meta-analyse, vi havde behandlet højsignifikant heterogenitet blandt de 27 undersøgelser. Selvom vi brugte tilfældige effekter modeller til at analysere data, heterogenitet var stadig et potentielt problem at påvirke meta-analyseresultater. I mellemtiden har vi valgt kun undersøgelser med metoder til immunohistochemisty at reducere heterogenitet så hurtigt som muligt, men kilden og fortyndinger af primære antistoffer, evaluering standarder, klinisk-patologiske parametre, studiested, antal patienter, køn og alder af patienter og kvalitet score var helt anderledes , som bidrog til heterogenitet uundgåeligt. Når analysen på OS blev udført uden hensyn til andre faktorer, var indlysende heterogenitet opdaget (jeg

2 = 67,3%, P = 0,000). Således udførte vi stratificeret analyse ifølge studere placering, kvalitetsresultat antal patienter og cut-off værdi for at identificere kilden af ​​den store heterogenitet, og fandt, at når analysen blev udført på grundlag af undersøgelsen placering, heterogenitet forsvundet. Derfor kan heterogeniteten i denne undersøgelse kan forklares ved patientens etnicitet.

I mellemtiden var der nogle begrænsninger i denne meta-analyse. Først undersøgelsen inkluderet i vores meta-analyse kun var begrænset til artikler offentliggjort på engelsk, som sandsynligvis medført yderligere bias. For det andet kan troværdigheden af ​​HRs beregnet ud fra data eller udvindes fra overlevelseskurver være mindre end af en direkte analyse af varians.

Sammenfattende viste vi, at lav eller fraværende E-cadherinekspression var signifikant forbundet med metastaser og dårligere prognose af CRC i asiatiske patienter i denne undersøgelse. Endvidere blev en afskæringsværdi på mere end 50 procent anbefales, når den negative definition af E-cadherin blev bestemt ifølge den negative procentdel af tumorceller i immunohistokemisk farvning. Dog er store, veldesignede prospektive undersøgelser forpligtet til yderligere at bekræfte vores resultater.

Støtte Information

figur S1.

Egger offentliggørelse partiskhed plot viste ingen publikationsbias til undersøgelser vedrørende deltagelse af E-cadherin udtryk med samlet overlevelse (OS) i meta-analyse: forholdet mellem effekten størrelsen af ​​de enkelte studier (HR, lodrette akse) og præcision af undersøgelsen estimatet (standard fejl, vandret akse)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0070858.s001

(TIF)

figur S2.

Egger offentliggørelse partiskhed plot viste ingen publikationsbias til undersøgelser vedrørende E-cadherin ekspression og differentiering klasse i metaanalysen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0070858.s002

(TIF)

Figur S3.

Egger offentliggørelse partiskhed plot viste tilstedeværelsen af ​​publikationsbias til undersøgelser vedrørende E-cadherin ekspression og Dukes ‘stadier i metaanalysen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0070858.s003

(TIF)

Figur S4.

Egger offentliggørelse partiskhed plot viste ingen publikationsbias til undersøgelser vedrørende E-cadherin ekspression og lymfeknude status i metaanalysen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0070858.s004

(TIF)

Figur S5.

Egger offentliggørelse partiskhed plot viste ingen publikationsbias til undersøgelser vedrørende E-cadherinekspression og metastase i metaanalysen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0070858.s005

(TIF)

Table S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0070858.s006

(DOC)