PLoS ONE: Forudsigelse Resultater af prostatakræft Immunterapi af Personlig Matematiske Modeller

Abstrakt

Baggrund

Terapeutisk vaccination mod dissemineret prostatacancer (PCA) er delvist effektive i nogle PCA patienter. Vi antager, at effekten af ​​behandlingen vil blive styrket gennem individualiserede vaccination regimer skræddersyet af simple matematiske modeller.

Metodologi /vigtigste resultater

Vi udviklede en generel matematisk model omfatter de grundlæggende vekselvirkninger af en vaccine, immunsystemet og PCA-celler, og valideret det af resultaterne af en klinisk afprøvning en allogen PCa helcellevaccine. For model validering i mangel af andre relevante markør, vi brugte de klinisk målte ændringer i prostata-specifikt antigen (PSA) niveauer som korrelat for tumor byrde. Op til 26 PSA niveauer målt per patient blev inddelt i enkelte patients uddannelse sæt og hans validering sæt. Uddannelsen sæt, der anvendes til model personalisering, indeholdt patientens oprindelige sekvens af PSA niveauer; validering sæt indeholdt hans efterfølgende PSA datapunkter. Personaliserede modeller blev simuleret at forudsige ændringer i tumorbyrde og PSA niveauer og forudsigelser blev sammenlignet med valideringssættet. Modellen forudsiges nøjagtigt PSA niveauer over hele målte periode i 12 af patienterne 15 vaccination-responsive (determinationskoefficienten mellem de forudsagte og observerede PSA-værdierne var

R

2 = 0,972). Modellen kunne ikke redegøre for de inkonsistente ændringer i PSA niveauer i 3 af de 15 responderende patienter i slutningen af ​​behandlingen. Hver valideret personlig model blev simuleret under mange hypotetisk immunoterapiprotokoller at foreslå alternative vaccinationsregimer. Personlig regimer forventes at forstærke effekten af ​​terapi forskelligt for patienterne.

Konklusioner /Betydning

Brug et par indledende målinger, vi konstrueret robuste patientspecifikke modeller af PCa immunterapi, der med tilbagevirkende kraft blev valideret af resultaterne af kliniske forsøg. Vores resultater understreger den potentielle værdi og gennemførlighed af individualiserede model-foreslået immunterapi protokoller

Henvisning:. Kronik N, Kogan Y, Elishmereni M, Halevi-Tobias K, Vuk-Pavlović S, Agur Z (2010) Forudsigelse Resultater af prostatakræft Immunterapi af Personlig matematiske modeller. PLoS ONE 5 (12): e15482. doi: 10,1371 /journal.pone.0015482

Redaktør: Sven G. Meuth, University of Muenster, Tyskland

Modtaget: August 9, 2010; Accepteret: September 23, 2010; Udgivet: 8. december 2010

Copyright: © 2010 Kronik et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. NK, YK, ME, KHT, og ZA takker Chai Foundation for støtte for dette arbejde. S.V.P. taknemmeligt anerkender støtte fra Mrs. Adelyn L. Luther, Mayo Clinic Cancer Center, og NIH Grant P50CA91956. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Prostatakræft (PCA) er den anden mest almindelige malignitet hos mænd [1]. Primær behandling omfatter prostatektomi og /eller strålebehandling. Hvis cirkulerende niveauer af prostata-specifikt antigen (PSA) stigning efter primær terapi, de indikerer aktivering af resterende cancer, der derefter terapeutisk kontrolleret af androgen deprivation. Imidlertid formidles cancerceller bliver ofte androgen-uafhængig, hvilket fører til en anden stigning i cirkulerende PSA-niveauer og manifesterer metastaser [1]. Fra observation af sidstnævnte stigning i PSA-niveau til udseendet af symptomatiske metastaser, er sygdommen ikke udøve symptomer, der påvirker fysisk velvære. Af denne grund er ingen behandling administreres, for at livskvaliteten blive negativt påvirket af kemoterapi, der i øjeblikket anvendes i terminal PCa [2]. Således har den periode asymptomatisk stigning PSA-niveau er blevet anset for passende til undersøgelser afprøver effekten af ​​immunterapi, der normalt blottet for store bivirkninger.

PCa immunterapi er begyndt at give opmuntrende kliniske effekter, men ikke en endelig kur [3] – [4]. For eksempel er partielle responser blevet fremkaldt af autolog overførsel af

ex vivo

aktiverede antigenpræsenterende celler [5] – [6], cytokin-secernerende tumorvacciner [7], vacciner indeholdende rekombinante proteiner eller nukleinsyrer og andre cellebaserede strategier rettet mod cancer-antigener, såsom PSA eller prostata-specifikt membran-antigen [8]. Senest har en behandling beskæftiger

ex vivo

behandlet autologe antigenpræsenterende celler kombineret med prostatasyrephosphatase [9] har fået myndighedernes godkendelse til behandling af metastatisk PSA. I en nylig klinisk fase 2 studie, en allogen PCa helcellevaccine stimuleret udvidelse af tumorspecifikke immunceller i ikke-metastatiske androgen-uafhængige PCA patienter [10]. Behandlingen var sikkert, og hastigheden af ​​PSA stigning ( “PSA hastighed”) blev reduceret i 11 ud af de 26 undersøgte patienter [10]. Endnu, patienter viste en signifikant variation i respons på behandling, der kunne skyldes forskelle i individuelle immun historie og tumorbiologi [11]. Undertrykt immunitet i PCA patienter kunne også bidrage til den relative mangel på effekt af PCa immunterapi [12] – [16]. Genoprette og udbygge immunitet bør være et vigtigt mål for immunterapi [17], men kompleksiteten af ​​immunsystemet trodser forsøgene på at nå det. Derfor er immuniteten blevet ofte undersøgt af matematisk modellering.

Matematisk modellering har været et værdifuldt redskab i at beskrive, kvantificere og forudsige adfærd af komplekse systemer. Især har matematiske modeller spillet en vigtig rolle i at yde ikke-intuitive indsigt i tumorvækst og progression [18] – [21], tumor-associerede angiogenese [22] – [25], og udviklingen af ​​resistens [26] – [27]. Matematiske modeller med succes er blevet valideret og anvendes til rationelt design af kræftbehandling, for at optimere effektiviteten og samtidig minimere toksicitet [28] – [32], og for at strømline lægemiddelforskning og udvikling [33]. For nylig, cytokin-baserede og cellulær immunterapi er blevet modelleret og gransket [34] – [44], og nogle modeller blev valideret eksperimentelt og klinisk [39], [45]

Forskelle i individuelle reaktioner på PSA. vaccination [10] rejse spørgsmålet, om matematisk modellering kan hjælpe med at forudsige virkningerne af immunterapi på en enkelt patient ved kvantitativt beskriver de interaktioner af cancer og immunterapi-modulerede immunsystem. For at undersøge dette spørgsmål, har vi udviklet en simpel matematisk model, der beskriver de grundlæggende tidsafhængige relationer PSA og immunitet hos patienter behandlet med allogen PCa helcellevaccine [10]. De PSA niveauer målt for hver patient [10] blev brugt til at individualisere og validere vores model. Selv PSA er opgivet som et kvantitativt mål for PCa [46], i mangel af en mere relevant markør vi brugt sine cirkulerende niveauer som korrelat af tumor byrde og indikator for akut forstyrrelse af terapi. Ved at simulere terapi resultater efter

i silico

behandlingsjustering (justering af dosis vaccine eller administration tidsplan), har vi også defineret de individualiserede behandlingsprotokoller, der skal testes for mere effektive kliniske resultater.

Resultater

generelt matematisk model

først, vi konstrueret en generel matematisk model af immunresponset i PCA patienter, der fik behandling vaccination (fig. 1, Metoder og supplerende materiale S1). Modellen giver en generel beskrivelse af dynamikken i sygdommen, immun stimulering og immunsuppression. Den tager hensyn til den tidsafhængige samspil af disse processer, som påvirkes af løbende vaccination, alle bestemme den ultimative kliniske resultat. Modellen kan individualiseres ved patient-specifikke parametre

D

m

, antigen-præsenterende dermale dendritiske celler.;

D

C

, modne dendritiske celler;

D

R

, “opbrugt” dendritiske celler;

R

, regulatoriske /hæmmende celler;

C

, antigen-specifikke effektor celler (

f.eks

., Cytotoksiske T-celler).

Retrospektiv modelvalidering

Næste testede vi evnen af ​​modellen at beskrive PSA naturligvis i de patienter, der initialt responderede på behandling (se fremgangsmåder). Vi brugte PSA niveauer måles før og under de første fem til ni behandlingscykler (de i alt 10-15 målinger “træningssæt”) for at individualisere modellen. Individuelle modeller med held forudsagde PSA kurset i løbet af de efterfølgende cyklusser og ud over ( “validering set”) i 12 blandt 15 respondenter (fig. 2). De forudsagte PSA værdier tilpasset nøje til de målte værdier i validerings- sæt (

R

2 = 0,972).

Patient-specifikke bedste tilpasning modelparametre blev afledt ved Modeltilpasnings til de respektive forbehandling PSA-værdierne og de første i-behandling PSA-værdierne (rød). Efterfølgende PSA niveauer (blå) blev forudsagt ved anvendelse af de opnåede bedste tilpasning parametre. I denne og de efterfølgende tal lodrette stiplede linjer angiver begyndelsen af ​​behandlingen vaccination på dag 0. Opnåelse præcise prognoser, kræves en anden størrelse på træningssættet for hver patient. Den sorte boks fremhæver Patient 3 hvis data analyseres i fig. 3A; den grå boks vedrører Patient 20 analyseret i fig. 3B.

Antallet af PSA målinger i uddannelsen sæt (rød) for Patient 3 (A) og patient 20 (B) blev gradvist øget, og de monterede modelberegninger blev sammenlignet med PSA målinger i valideringen sæt (blå). TP’er = træning point. Boxed paneler (15 TP’erne i A, 11 TPS B) angiver den justeres individuelt, minimale træning sæt, der giver nøjagtige model forudsigelser (også vist i boxed paneler i fig. 2).

Den oprindelige trinvis forøgelse af størrelsen af ​​træningssættet forbedret forudsigelse nøjagtighed for alle patienter, men på et tidspunkt blev forbedringen ubetydelig (fig. 3). Forudsigelse nøjagtighed som funktion af træningssættet størrelse efterfulgt forskellige mønstre i forskellige patienter. For eksempel til Patient 3, forudsigelsen nøjagtighed forbedres gradvist og monotont at nå den nær-bedste niveau med ganske få træning punkter (fig. 3A, syvende panel). I modsætning til Patient 20, en god nøjagtighed blev allerede opnået ved den fjerde iteration med 11 uddannelse points (fig. 3B, fjerde panel), men med flere uddannelse points nøjagtigheden mindsket indtil det stabiliseres på iteration 9.

Tre patienter viste usædvanlige og uforklarligt pludselige ændringer i PSA niveauer, eller inkonsekvente PSA tendenser, mod slutningen af ​​behandlingen; modellen kunne ikke højde for denne adfærd (fig. 4). Men for disse patienter det generelle pasform under det meste af behandlingen vaccination var i god overensstemmelse med PSA-værdierne.

best-fit modelparametre for patient 1, 9 og 10 blev opnået ved at tilpasse modellen til uddannelse sæt (rød). Solid linjer angiver de forudsagte efterfølgende retninger af PSA-niveau forandring. Men de målte PSA værdier indikerer en drastisk ændring i adfærd PSA niveauer (blå).

Tilpasning model-vejledt terapi

Efter at have valideret model, vi kunne teste svar til ændring af behandling,

dvs

., til ændringen i dosisstørrelse eller administration tidsplan. Vi antager, at ved anvendelse af personlig modeller, kan vi foreslå behandling modifikationer at stabilisere PSA niveauer. Følgelig vi simulerede behandlingsprotokoller modificerede enten ved en øget dosis vaccine eller nedsat intervaller mellem vaccinationer i de individuelt parameteriserede modeller, for de ni patienter, som gennemførte behandling.

Vi fandt, at for hver patient, den formodede stabilisering af PSA niveauer kræves forskellige modifikationer af vaccinedosis eller intervallet mellem vaccinationer (tabel 1). For eksempel, for Patientsikkerhed 14 en moderat reduktion af intervallet (

dvs

., 21 dage i forhold til standard 28 dage) blev forudsagt at være tilstrækkeligt, mens andre patienter krævede hyppigere vaccination med standard dosis (2,4 × 10

7-celler). Patient 20, dog kræves enten den største blandt de betragtes vaccine (en 30-dobling) eller daglig administration af standard dosis.

For at opretholde de foreslåede regimer inden kliniske begrænsninger, vi studerede virkningerne af at reducere intervallet mellem vaccinationer til 14 eller 21 dage, eller fordobling eller tredobling standard dosis, og sammenlignede den forventede resultater for de faktisk målte effekter af den indgivne standardbehandling. Fig. 5 viser to eksempler på en sådan sammenligning: for Patient 18, vaccinationer med standard dosis indgivet oftere (hver 21. dag), eller dobbelt dosis administreret i standard 28-dages interval, forventes at give lignende effekter på PSA niveauer. I Patient 21, ville det samme forudsagte effekt fremkaldes ved standard dosis indgivet så hyppigt som hver 14 dage, eller af den tredobbelte dosis indgivet hver 28. dag.

Individualiseret modeller for patienter 18 og 21 blev brugt til at forudsige PSA dynamik efter ændring af regimet vaccination inden grænser anses klinisk muligt. Tynde grå linjer repræsenterer de bedst fit kurver til PSA dynamik observeret under standard behandlingsregime (2,4 × 10

7 vaccine celler administreret hver 28. dag,. Sammenligne med figur 2); tykke røde linjer er de forudsagte kurser af PSA niveauer når vaccinationsregimer er modificeret. For Patient 18, er de simulerede effekter vist af fordobling af vaccinedosis (4,8 x 10

7 vaccine celler A) eller reducere intervallet vaccination til 21 dage (B). For Patient 21 blev vaccinedosis tredoblet (7,2 × 10

7 vaccine celler; C) eller vaccination interval halveret (D)

Diskussion

Co-evolution af. tumorer og immunitet er kompleks og ikke helt forstået. Processen omfatter tidsafhængige interaktioner, der former både immunitet og tumoren, og afgøre, hvilke vil sejre. For situationer, hvor immunitet hersker, har vi lidt information om de faktorer, der bestemmer udfaldet; når tumorer sejre, vi observerer kun deres manifest fase selvom tumor effekt vedrørende immunitet kan have startet selv på præcancer fase [47]. Den mangel på relevante oplysninger og den iboende kompleksitet kaldesystem for matematisk modellering til formelt at beskrive og kvantificere den fælles udvikling af malignitet og immunitet, og til at forudsige strategier for yderligere immun manipulation at forbedre kliniske resultater. Muligheden for denne tilgang er forankret i rollen matematiske modeller har spillet i at yde ikke-intuitive indsigt i tumorvækst, progression, og behandling.

Vi har udviklet en simpel matematisk model, individualiseret det ved montering til PSA-værdier registreret i de enkelte patienter før og under behandling vaccination, valideret modellen ved efterfølgende individuelle PSA-værdier, og brugt resultaterne til at forudsige den umiddelbare reaktion af PSA niveauer til ændringer af vaccinedosis eller administration tidsplan. Modellen var bemærkelsesværdigt succes med at forudsige ændringer PSA niveau i 12 ud af 15 analyserede behandling-responderende patienter. Den manifesterede robusthed passer ikke kompromitteret af modellen enkelhed, omfatter ikke mere end fire patientspecifikke parametre, med andre parametre er afledt af præklinisk og klinisk oplysninger indsamlet fra uensartede offentliggjorte kilder. Tilsyneladende en generisk repræsentation af samspillet mellem immun aktivering og undertrykkelse tilstrækkeligt til at beskrive de kliniske respons uden behov for at overveje alle individuelle mekanistiske elementer, der deltager i immun regulering separat.

Udledning af patient-specifikke parametre fra uddannelse sæt og den vellykket validering af individualiserede modeller konstatere forudsigende magt vores model. I tre patienter, validering mislykkedes på grund af den ikke-monotone adfærd PSA niveauer i slutningen af ​​vaccinationsprogrammet. Notatet kunne afvigelse af forløbet af PSA niveauer fra monotoni indikere uforudsete væsentlige ændringer i de dynamiske relationer mellem immunitet og tumoren. Det er fristende at spekulere, at dette fandt sted, fordi vaccination brød tumorprogression.

Som svar på vaccination afveg blandt patienterne betydeligt, en stor motiv for denne undersøgelse var at fastslå, om det er muligt at forbedre individualiseret behandling. Have valideret de individuelt parameteriserede modeller af virkningen af ​​vaccination, testede vi, om modellen kan foreslå modifikationer i vaccinedosis eller administration tidsplan nødvendig for at stabilisere PSA niveauer. De foreslåede ændringer også forskelligt for patienterne, en konstatering understreger den potentielle værdi af test individualiserede vaccination protokoller i kliniske forsøg. Det er bemærkelsesværdigt, at modifikationer af enten størrelsen af ​​vaccinedosis eller intervallet mellem doser kan resultere i sammenlignelige tumorrespons, tillader betydelig fleksibilitet i valget af klinisk og logistisk mest gennemførlige protokoller. Således fordel ved metoden er, at den kunne identificere de patienter, som ikke reagerer på behandling og øge behandlingseffektiviteten for dem, der vil.

at få en nøjagtig prædiktiv model, fandt vi, at hver patient krævede en anden antal PSA målinger til at fuldføre sin personlige træningssæt. Dette rejser spørgsmålet, om man kan bestemme, under behandlingen, antal målinger er tilstrækkelige til evaluering af personlige modelparametre, således at modellen kan anvendes til individuel ændring af den efterfølgende behandlingsforløb. Derfor har vi for nylig udviklet en algoritme, som man kan bestemme antallet af akkumulerede målinger, der er tilstrækkeligt for færdiggørelse af træningssættet (Y. Kogan

et al

., Under forberedelse).

mekanistisk understøttelse af modellen blive kraftigt forbedret ved indførelsen af ​​faktorer direkte relateret til ændringer i hyppighed og aktivitet af immunceller og molekyler, deres integrerede virkninger på tumor, samt virkningerne af tumor på immunitet. Dette er imidlertid en formidabel opgave, som det fremgår af talrige laboratorieparametre indsamlet fra de samme patienter vi analyseret i denne undersøgelse [10]. I vores analyse, ingen enkelt immun parameter korreleret med forsinkelsen af ​​indtræden af ​​PSA progression (en endpoint); Men en kunstig intelligens analyse afdækket spinkle tendenser i integrerede resultater af flere parametre, der kan drive immunitet i en bestemt retning (

f.eks

., mod T

H1-typen respons [10]). Denne indsigt åbner mange muligheder, men udfordrende, til konstruktion og afprøvning deterministiske matematiske modeller for co-evolution af tumorer og immunitet og studere rolle immun manipulation til terapeutiske formål. Vores model kan anvendes med andre biomarkører for tumorprogression eller andre behandlingstyper. bør undersøges dets anvendelse til andre kræftindikationer.

Sammenfattende har vi præsenteret og efterfølgende valideret en roman personlig matematisk model af kortsigtede effekter af vaccination på PSA. Ved iterativ model fitting, opdagede vi, at kun få forbehandling og i-behandling PSA målinger tilstrækkeligt til at frembringe en prædiktiv personlig model. Muligheden for at forudse kliniske resultater før afslutningen af ​​behandlingen åbner døren til i-behandling terapi modifikation at styrke den kliniske respons.

Materialer og Metoder

Patienter og behandling

Vi indsamlet de-identificerede data fra et klinisk fase 2 forsøg med et

in vitro

forberedt allogen PCa helcellevaccine, administreret til asymptomatiske nonnmetastatisk PCA patienter, hvis cirkulerende PSA niveauer var stigende på trods af androgen suppression (Kohorte 1 i ref. [10]). Behandlingen omfattede 14 intradermale anvendelser af vaccinen, de to første indeholder

Bacille Calmette-Guérin Hotel (BCG). De første tre doser blev adskilt med to ugers mellemrum, efterfulgt af 11 doser fordelt fire ugers mellemrum, således at behandlingsperioden varede ca. et år. Cirkulerende PSA blev målt inden behandling, ved vaccine injektioner, og sporadisk mellem injektionerne og efter afsluttet behandling. Antallet af forbehandling, i behandling og efter behandling PSA målinger varierede blandt patienterne.

For at klassificere patienter med respons på behandling, vi evalueret individuelt PSA hastighed (lineær ændring af logaritmen til PSA niveauer) før behandlingen og under de første fire cyklusser af behandlingen. I 15 patienter reducerede vaccination PSA hastighed, mens det i andre ikke gjorde. Vi studerede PSA data udelukkende fra responderende patienter.

Generelt matematisk model

Vi modelleret de basale interaktioner af PCa og immunitet af et system af syv ordinære differentialligninger tegner sig for interaktioner af vaccinen, immunsystemet og cancerceller i huden, lymfeknuder og andre væv (disseminerede tumorceller). Modellen er baseret på den antagelse, at vaccinen stimulerer kræft-specifik immunitet, men også at normale reguleringsmekanismer og tumor undertrykke denne immunitet. Modellen er fuldt detaljeret i fig. 1 og supplerende materiale S1.

Model implementering

Modellen og kurve-montering algoritmer blev gennemført på en Matlab® programmering platform (MathWorks, Natick, MA). Vi løste den model ligninger af de numeriske ordinære differentialligningsmodeller løsere rådighed i MATLAB. Montering af modellen til data blev udført ved hjælp af begrænsede optimering procedurer.

Individualiseret modeller

For at individualisere modellen, vurderet vi udvalgte parametre for de enkelte patienter. De fleste modelparametre blev evalueret fra offentliggjorte

in vitro

og

in vivo

data og blev antaget at være ens for alle patienter (tabel 2, for detaljer se supplerende materiale S1). Tumor vækstrate (

r

), CTL dræber aktivitet (

en

s

), samt

A

og

B

, den to parametre korrelerer tumor byrde og PSA niveauer, blev anset for patient-specifikke, baseret på observationer, at tumor vækstrater, PSA sekretion satser og intensiteten af ​​vaccine-induceret immunrespons varierer betydeligt mellem individer. For at undgå over-parametrisering, vi tilskrevet intensiteten af ​​immunrespons på den enkelt parameter

en

s

.

For at estimere patientspecifikke parametre i de enkelte modeller, vi monteret modellen ved den mindste kvadraters metode til relevante “træningssæt”, der omfattede alle forbehandling og flere initial i behandling PSA værdier for hver patient; antallet af uddannelsen datapunkter kan afvige blandt patienterne. Dernæst brugte vi resultaterne til at simulere den efterfølgende forløb PSA forandring og sammenlignede simulering med PSA målinger registreres efter målinger i træningssættet ( “validering sæt”). Hvis forudsigelse nøjagtighed var lav, blev størrelsen af ​​træningssættet iterativt forøget med en efterfølgende PSA måling, fratrække point fra valideringen sæt.

Modelvalidering

For at forudsige PSA dynamik ud over træningen sæt, vi simulerede hver individualiseret model under tidsplan personlige vaccination (som kunne omfatte små variationer fra den generelle tidsplan). For hver patient blev forudsigelser sammenlignet med de klinisk observerede PSA niveauer i valideringssættet. Godhed-of-fit blev evalueret samle sammen alle validering datapunkter fra alle patienter. At sammenligne forudsigelser med målinger, vi beregnede determinationskoefficienten,

R

2, mellem de forudsagte og observerede PSA-værdier.

Terapi individualisering

Vi undersøgt, om intensivere behandling kunne forbedre vaccinens effekt i de enkelte patienter. Således baseret på de validerede individuelle modeller for de ni patienter, som fuldførte behandling, vi simulerede virkningen af ​​mange intensiveret vaccinationsprotokoller for hver patient. Intensivering omfattede en gradueret 10 procent stigning over den standard vaccinedosis eller sorteres endags reduktion af administration interval i forhold til standard tidsplan. Vi fremhævet enkelte vaccine administration tidsplaner, der bør føre til en stabilisering af PSA niveauer ved afslutningen af ​​behandlingen, ved koncentrationer ikke mere end 10 procent over forbehandlingen niveau. For hver patient, er minimal stigning i vaccinedosis og minimal reduktion i doseringsinterval, der opfylder ovenstående stabilisering PSA kriterium rapporteret i tabel 1.

Støtte oplysninger

Materiale S1.

Denne fil indeholder (a) den matematiske model af prostatacancer terapeutisk vaccination; (B) parameterestimering

doi:. 10,1371 /journal.pone.0015482.s001

(DOCX)

Tak

Vi takker Dr. Anthony Walker (Onyvax Ltd.) for generøst deler de kliniske PSA data.

Dedication

SV-P. dedikerer sit bidrag til dette arbejde til mindet om Mrs. Adelyn L. Luther (1920-2010).