PLoS ONE: Virkningen af ​​D-dimer til Forudsigelse af Incident Okkult Cancer i patienter med Uprovokerede Venøs Thromboembolism

Abstrakt

Baggrund

Uprovokerede venøs tromboemboli (VTE) er relateret til en højere forekomst af okkult cancer. D-dimer anvendes klinisk til screening VTE, og har ofte vist sig at være til stede hos patienter med malignitet. Vi udforskede den prædiktive værdi af D-dimer til påvisning af okkult cancer hos patienter med uprovokeret VTE.

Metoder

Vi retrospektivt undersøgte data fra 824 patienter diagnosticeret med dyb venetrombose eller pulmonal tromboembolisme. Af disse blev 169 (20,5%) patienter diagnosticeret med uprovokeret VTE udvalgt til at deltage i denne undersøgelse. D-dimer blev kategoriseret i tre grupper som: 2.000, 2.000-4.000, og 4000 ng /ml. Cox regressionsanalyse blev ansat til at vurdere odds for okkult cancer og metastatisk tilstand af kræft i henhold til D-dimer kategorier

Resultater

Under en median 5,3. (Interkvartile interval: 3.4-6.7) år af opfølgning, 24 (14%) patienter med uprovokeret VTE blev diagnosticeret med kræft. Af disse patienter, 16 (67%) blev identificeret som værende diagnosticeret med metastatisk cancer. Log transformerede D-dimer niveauer signifikant højere hos patienter med okkult cancer sammenlignet med patienter uden diagnose af okkult cancer (3,5 ± 0,5 vs. 3,2 ± 0,5, P-værdi = 0,009, henholdsvis). D-dimer-niveauer 4000 ng /ml blev uafhængigt associeret med okkult cancer (HR: 4,12, 95% CI: 1,54-11,04, P-værdi = 0,005) sammenlignet med D-dimer niveauer 2.000 ng /ml, selv efter justering for alder, køn, og typen af ​​VTE (f.eks dyb venetrombose eller pulmonal tromboembolisme). D-dimer-niveauer 4000 ng /ml blev også forbundet med en højere sandsynlighed for metastatisk cancer (HR: 9,55, 95% CI: 2,46-37,17, P-værdi 0,001).

Konklusion

Forhøjet D-dimer-koncentrationer 4000 ng /ml er uafhængigt forbundet med sandsynligheden for okkult cancer blandt patienter med uprovokeret VTE

Henvisning: Han D, ó Hartaigh B, Lee JH, Cho IJ. , Shim CY, Chang HJ, et al. (2016) Effekten af ​​D-dimer til Forudsigelse af Incident Okkult Cancer i patienter med Uprovokerede Venøs tromboemboli. PLoS ONE 11 (4): e0153514. doi: 10,1371 /journal.pone.0153514

Redaktør: Hugo ti Cate, Maastricht University Medical Center, HOLLAND

Modtaget: December 28, 2015; Accepteret: 30 marts 2016; Udgivet: 13 April, 2016

Copyright: © 2016 Han et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

venøs tromboemboli (VTE), der omfatter dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) er tæt forbundet med en højere belastning af kræft. Først og fremmest, er kræft kendt for at provokere starten af ​​VTE, og gensidigt, VTE sammen med dens komplikationer ofte involveret i dårlig prognose observeret blandt patienter med kræft. Tidligere undersøgelser rapporteret, at op til 30% af alle første VTE forekom hos patienter med cancer [1,2]. Provokeret VTE defineres typisk som VTE forekommer i nærvær af en risikofaktor, såsom en genkendelig kræft, graviditet eller en større operation. Omvendt er uprovokeret VTE anses for at forekomme i mangel af mærkbare risikofaktorer [3]. Til dette formål er uprovokerede VTE betragtes som den første manifestation hos patienter med okkult cancer. yderligere, har tidligere undersøgelser dokumenteret, at risikoen for kræft syntes at stige hos patienter med uprovokeret VTE, især under en tidlig opfølgning periode [4-6].

D-dimer repræsenterer en biomarkør, der afspejler aktiveringen af ​​hæmostase og fibrinolyse. I nyere tid, har D-dimer viste høj følsomhed til diagnosticering af VTE og dens relaterede negative resultater [7-9]. Aktuelle retningslinjer anbefaler brug af måle D-dimer hos patienter med henblik på screening for mistanke VTE [3]. Endnu yderligere har forhøjede D-dimer niveauer vist sig at være til stede hos patienter med maligne sygdomme, med forholdet mellem høje D-dimer koncentrationer og tilstedeværelsen af ​​cancer rapporteret andetsteds [10-12]. Mens det ser stigninger i D-dimer niveauer uafhængigt forbundet med VTE samt kræft, til dato, den prædiktive værdi af D-dimer og dets forhold til okkult cancer hos patienter med VTE stadig at blive fast etableret. Vi har derfor til formål at vurdere, om D-dimer kan tjene som et nyttigt redskab til at forudsige okkult cancer hos patienter, der får uprovokeret VTE.

Materialer og metoder

Undersøgelse design og befolkning

Vi retrospektivt revideret medicinske journaler på patienter, der blev diagnosticeret med DVT eller PE fra januar 2007 til oktober 2012 i et enkelt medicinsk center. En undersøgelse rutediagram over denne undersøgelse er vist i i Fig 1. Studiepopulationen blev klassificeret i henhold til årsagen til VTE. Provokeret VTE blev defineret på grund af følgende faktorer er baseret på gældende retningslinjer: kendte åbenlys kræft, graviditet herunder postpartum status, koagulopati herunder trombofili, immobilisering, større operationer, og brugen af ​​oral eller hormonbehandling. Uprovokeret VTE blev defineret som patienter med VTE, men i mangel af enhver årsag. Med henblik på denne undersøgelse, 169 patienter omfattede den analytiske prøve i denne undersøgelse. Denne undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Board of Yonsei Universitet Severance Hospital, Seoul, Korea. Skriftligt informeret samtykke var fritaget af bestyrelsen, da denne undersøgelse var retrospektive i design. Patientjournaler /oplysninger blev anonymiseret og anonymiseres før analyse.

Data undersøgelse

Vi retrospektivt anmeldt patienternes journaler om oplysninger om alder, køn, type af VTE, og co-morbiditet. Forekomsten af ​​hypertension blev defineret som en historie for at blive diagnosticeret med hypertension, eller brug af antihypertensiv medicin. Fremherskende diabetes mellitus blev defineret som havende en historie for at blive diagnosticeret med diabetes eller anvendelse af anti-glykæmisk medicin. Koronararteriesygdom blev defineret som en historie for at blive diagnosticeret for koronararteriesygdom. D-dimer blev målt inden for 24 timer at præsentere til den medicinske afdeling. Indholdet af D-dimer blev kvantitativt vurderet ved HemosIL D-dimer HS for ACL TOP (Instrumentation Laboratory, Bedford, MA, USA), som er en latex-forstærket turbidimetrisk immunobestemmelse med en unøjagtighed i området mellem 2,3% og 6,6% og en detektering grænse på 21 ng /ml. D-dimer blev klassificeret på følgende D-dimer værdier: 2000, 2.000-4.000, og 4000 ng /ml, og også logaritmisk transformerede (D-dimer + 1) som en kontinuerlig foranstaltning

Undersøgelse resultatet

Patienter blev indskrevet mellem januar 2007 og oktober 2012 og fulgt gennem februar 2015 indtil den sidste hospital besøg fra den første diagnose datoen for VTE. Under en median på 5,3 (interkvartile område (IQR): 3,4-6,7) år undersøgelse opfølgning blev patienterne observeres for et slutpunkt for at opdage okkult cancer. Den primære oprindelse og metastatisk tilstand af okkult cancer hos patienter med okkult cancer blev vurderet. Data om forekomsten af ​​kræft hændelser i løbet af undersøgelsen opfølgningsperioden blev opnået ved gennemgang af medicinske journaler.

Statistiske metoder

Kontinuerlige variabler er udtrykt som middelværdi ± standardafvigelse (SD), og kategoriske variable er rapporteret som tæller med proportioner. Med henblik på undersøgelsens endpoint, blev vores prøve dikotomiseret efter dem med detekteret okkult cancer (dvs. indikator = 1) eller dem uden (dvs. indikator = 0). Sammenligninger mellem patientgrupper blev udført ved anvendelse af t-test for kontinuerlige variabler og Pearsons chi square test for kategoriske parametre. Hyppigheden af ​​okkult cancer blev beregnet og sammenlignet efter D-dimer kategorier, præ-specificerede aldersgrupper, køn og type VTE. Multivariable Cox fare regressionsanalyse rapportering nøgletal (HR) med 95% konfidensintervaller (CI) blev anvendt til at undersøge risikoen for okkult cancer ifølge D-dimer kategorier, korrigeret for alder, køn, og typen af ​​VTE. Den diagnostiske ydeevne af D-dimer-niveauer 4000 til forudsigelse okkult cancer blev vurderet ved at beregne sensitivitet, specificitet, negativ prædiktiv værdi (NPV), og positiv prædiktiv værdi (PPV) målinger. En p-værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af STATA Version 13 (StataCorp LP, College Station, TX, USA).

Resultater

Frekvens og distribution af okkult cancer i VTE patienter

I tabel 1, af de 169 VTE patienter, 24 (14,2%) blev efterfølgende diagnosticeret med okkult cancer. Forekomsten af ​​okkulte kræft 100 personår var 3,1 (95% CI: 2,1-4,7). Den gennemsnitlige varighed for påvisning af kræft efter diagnosen VTE var 6,5 (IQR 2-14) dage. Samlet set 21 (88%) af disse patienter blev diagnosticeret med kræft i løbet af første indlæggelse, med de resterende 3 (12%) patienter diagnosticeret med kræft efter udledning efter første indlæggelse. Den mediane varighed til diagnose for 3 patienter, der blev diagnosticeret med kræft efter at være blevet udskrevet fra hospitalet var 104 dage. Af dem opdages med okkult cancer, 16 (66,7%) patienter præsenteret med en metastatisk tilstand ved kræft diagnose. Yderligere oplysninger om disse patienters karakteristika er skitseret i S1 tabel.

D-dimer til forudsigelse okkult cancer

Kliniske karakteristika af patienter med uprovokeret VTE efter nærvær og fravær af okkulte cancer er vist i tabel 2. Ingen signifikante forskelle i alder, køn, co-morbiditet, eller blev observeret type VTE mellem grupperne. D-dimer og Log forvandlet D-dimer var signifikant højere hos patienter med okkult cancer i forhold til dem uden.

Figur 2 viser forekomsten proportioner okkult cancer, og metastatisk tilstand ifølge D-dimer kategorier. Andelen af ​​okkult cancer optrådte højere hos patienter med baseline D-dimer niveauerne 4.000 (fx 32,0%) sammenlignet med de nederste D-dimer niveauer af 2.000 (fx 9,3%) og 2.000-4.000 (f.eks 13,8%). Ligeledes metastatisk tilstand på tidspunktet for kræft diagnose var mere fremherskende hos patienter med D-dimer-niveauer 4000

I tabel 3, afhængigt af patientens delmængder, forekomsten af ​​okkulte kræft dukkede højere i. dem 60 år, blandt kvinder, for dem med en lungeemboli, eller når koncentrationen af ​​D-dimer var 4000, sammenlignet med deres respektive modparter. Især den diagnostiske ydeevne af D-dimer håndtag 4000, når screening for okkult cancer gav en sensitivitet, specificitet, PPV, og NPV på 33,3%, 88,3%, 32%, 88,9%, henholdsvis

i Cox regressionsmodeller, log transformeret D-dimer var signifikant associeret med okkult cancer, og en metastatisk tilstand af kræft (tabel 4). Endvidere efter justering for alder, køn, og typen af ​​DVT, risikoen for okkulte samt metastatisk tilstand af kræft for patienter med en D-dimer koncentration 4000 steget med mere end 4 gange (HR: 4,12, 95% CI: 1,54-11,04, P-værdi = 0,005) og 9-fold (HR: 9,55, 95% CI: 2,46-37,17, P-værdi = 0,001), når det blev sammenlignet med dem med en D-dimer niveau 2000.

diskussion

i denne retrospektive observationsstudie, vi evaluerede den prædiktive værdi af D-dimer for okkult cancer hos patienter med uprovokeret VTE. Vores resultater indikerede, at stigende D-dimer-niveauer blev uafhængigt forbundet med en højere belastning af okkult cancer. Især blev en høj D-dimer niveau fundet at være en robust indikator for okkult cancer hos patienter med uprovokeret VTE.

Risiko for kræft hos patienter med VTE

Forholdet mellem VTE og okkult cancer har længe været anerkendt. Selvom kræft oftest provokerer VTE, gensidigt, VTE kan også føre til diagnosticering af okkulte kræft. Adskillige epidemiologiske undersøgelser viser, at risikoen for kræft væsentligt forhøjet efter diagnosen VTE. En undersøgelse evaluerede risikoen for kræft, efter diagnosen DVT og PE ved hjælp af en population-baserede prøve af 26,653 fag, og demonstrerede risikoen for kræft blev forhøjet i løbet af de første 6 måneder af opfølgning [4]. Især uprovokeret VTE viser en højere forekomst af okkult cancer sammenlignet med provokeret VTE. Den årlige risiko for nye cancere var mere end 2 gange højere hos patienter med uprovokerede sammenlignet med dem med provokeret VTE [5]. I en metaanalyse af 36 studier, forekomsten af ​​diagnosticeret kræft med uprovokeret VTE var 10,0% fra baseline til 12 måneder [6], som er passende med de nuværende undersøgelsens resultater, hvorved andelen af ​​diagnosticerede cancer hos patienter med uprovokeret VTE var 14,2%.

D-dimer og okkulte kræft

til dato studier, der evaluerer sammenhængen mellem D-dimer og okkult cancer hos patienter med uprovokeret VTE er sparsomme. Af få eksisterende, Rege et al. rapporterede, at en lav D-dimer niveau (dvs. 1.000 ng /ml) er en stærk negativ prædiktor for malignitet [13]. Selv om sidstnævnte undersøgelse viste en signifikant sammenhæng mellem D-dimer og malignitet hos patienter med VTE, har disse resultater ikke omfattende vurdere sammenslutning af D-dimer og okkulte kræft opdages efter diagnosen VTE. Desuden Schutgens et al. også vurderet værdien af ​​D-dimer til at forudsige kræft i patienter med DVT [14]. I denne undersøgelse, højere D-dimer-niveauer i løbet af de første par dages indlæggelse var en stærk indikator for øget sandsynlighed for okkulte former for kræft. Vores resultater støtter, samt at udvide tidligere undersøgelser, der undersøgte sammenhængen mellem D-dimer og okkult cancer hos patienter med VTE. Vores undersøgelse fokuserede primært på uprovokerede VTE, som havde vist en højere forekomst af okkult cancer sammenlignet med provokeret VTE forårsaget af andre risikofaktorer. Vores undersøgelse fund understreger den mulige sammenhæng mellem høje niveauer af baseline D-dimer og risiko for okkult cancer hos patienter med uprovokeret VTE.

Screening strategi for okkult cancer i uprovokeret VTE

Screening strategier for okkult kræft i uprovokeret VTE er et presserende problem, der bør behandles i den kliniske omgivelser. I en tidligere undersøgelse vedrørende screening for kræft hos patienter med uprovokeret VTE, resultaterne var modstridende. Van Doormaal et al. foreslået grundlæggende screening såsom omhyggelig historie og fysisk undersøgelse er den mest optimale strategi screeningsmetode til okkult cancer hos disse patienter [15]. For nylig, multicenter, randomiseret, kontrolleret forsøg omfatter 854 patienter viste, at udvidet kræftscreening i maven og bækkenet fra CT ikke gav en klinisk signifikant fordel på grund af en lav forekomst af okkult cancer [16]. Aktuelle retningslinjer foreslår også, at søgningen efter okkult cancer efter en episode af VTE kan begrænses til patienternes historie, fysisk undersøgelse, grundlæggende laboratorietest, og røntgen af ​​brystkassen [3]. Derimod Piccioli et al. rapporterede, at omfattende screening for okkult cancer hos patienter med uprovokerede VTE er berettiget fordi tidlig påvisning er sandsynligvis forbundet med forbedret prognose [17]. Sammen med de nuværende diagnostiske fund, bør høj D-dimer måske overvejes under screening for okkult cancer i disse patientgrupper. Faktisk kan en omfattende screening for okkult cancer gavne dem, der præsenterer med højere D-dimer niveauer. Men det er klart, er der behov for yderligere undersøgelser for at vurdere effektiviteten for omfattende screening af okkult cancer hos patienter med uprovokeret VTE på baggrund af høje D-dimer niveauer.

Begrænsninger

Den foreliggende undersøgelse har nogle begrænsninger, som bør bemærkes. Den foreliggende undersøgelse var retrospektiv og observerende i naturen. Derfor kan muligheden for skævhed på grund af ikke-målte forstyrrende faktorer ikke udelukkes. Desuden, selv om vi vurderede nogle prædiktorer for kræftrisiko (fx alder, køn og VTE), den retrospektive karakter af denne undersøgelse gjorde det udfordrende at få oplysninger om andre vigtige potentielle risikofaktorer for kræft (dvs. rygning), som bør overvejes i kommende undersøgelser. Denne undersøgelse var en enkelt-center design og fag består af kun koreansk-asiatisk etnicitet, hvilket kan have udledt en selektionsbias. Derfor kan disse resultater ikke ekstrapoleres til andre etnisk oprindelse eller specifikke asiatiske befolkninger. Forekomsten af ​​okkult cancer blev bestemt ved gennemgang af medicinske journaler kun, som kan udlede en potentiel mulighed for at gå glip af patienter med diagnosen kræft. Selvom vi revideret 824 patienter diagnosticeret med VTE, blev der kun 169 patienter indgår som den analytiske prøve med 24 patienter detekteret for at have okkult cancer. Især resultaterne af denne undersøgelse viste et omvendt forhold mellem stigende alder og forekomst af okkult cancer. Denne noget usædvanlige forening kan være en konsekvens af en selektionsbias på grund af den relativt lille stikprøve-selv om der kan også have været mulighed for efterladte skævhed, muligvis kan føre til en undervurdering af en risikofaktor virkning på sygdomsrisiko [18]. Derfor bør vores resultater fortolkes med forsigtighed, i lyset af de relativt lave antal begivenheder, som sandsynligvis forklarer de brede CIs observeret. Oplysninger om andre diagnostiske værktøjer til påvisning af okkult malignitet var ikke tilgængelig. Derfor er en pålidelig screening af okkult malignitet hos patienter med uprovokeret VTE var uden for rammerne af denne undersøgelse, og kunne ikke umiddelbart vurderes.

Konklusioner

Som konklusion, viste, at højere den aktuelle undersøgelse D-dimer niveauer repræsenterer en stærk uafhængig indikator for øget risiko for okkulte former for malignitet hos patienter med uprovokeret VTE. D-dimer-niveauer kan vise sig nyttig til at forstærke kræft-screening strategier hos patienter med uprovokeret VTE. Selvom yderligere undersøgelser er nødvendige for at understøtte denne påstand.

Støtte Information

S1 Table. Kliniske karakteristika af patienter diagnosticeret med kræft i løbet af opfølgning

doi:. 10,1371 /journal.pone.0153514.s001

(DOCX)