PLoS ONE: Optimal Sekvens af Irinotecan og Oxaliplatin-baserede regimer i metastatisk colorectal cancer: et populationsbaseret Observational Study

Abstrakt

Den optimale sekvens af irinotecan og oxaliplatin-baserede regimer for metastatisk colorectal cancer er fortsat uklart. Vi gennemførte et populationsbaseret observationsstudie af efterfølgende gennemgå poster fra Taiwans National Health Insurance Forskningsdatabase at undersøge dette spørgsmål. Patienter i alderen ≥20 år med metastatisk colorectal cancer nyligt diagnosticeret mellem 2004 og 2008 (n = 9490) blev inkluderet i aktuelle undersøgelse. Blandt disse 9490 patienter, var 3895 patienter (41,04%) ikke modtage nogen kemoterapi inden for de første tre måneder efter katastrofal sygdom registrering. Patienter, der fik den bedste understøttende behandling var ældre og havde højere Charlson komorbiditet indekser og forekomst af co-morbiditet end dem, der fik irinotecan-baserede regimer, oxaliplatin-baserede regimer, og 5-fluorouracil /capecitabin alene. Patienter, der fik irinotecan efterfulgt af oxaliplatin-baserede regimer og dem, der fik omvendt rækkefølge blev yderligere stratificeret i arm A (n = 542) og arm B (n = 1156), hhv. Den mediane første gang til næste behandling var ikke signifikant forskellig mellem arm A og arm B (210 dage vs. 196 dage; p = 0,17). Men den mediane anden tid til næste behandling var længere i arm A end i arm B (155 dage vs. 123 dage; p = 0,006), hvilket oversat til et bedre samlet overlevelse (487 dage vs. 454 dage; p = 0,02) . Den crossover var højere i arm A end i arm B (47,84% mod 41,61%; p 0,001). Multivariate Cox regression analyser viste, at den samlede overlevelse var sammenlignelig mellem de to kemoterapi sekvenser (p = 0,27). Vores undersøgelse foreslået, at irinotecan efterfulgt af oxaliplatin-baserede regimer kan være en bedre kemoterapi behandling mulighed for metastatisk kolorektal cancer end omvendt rækkefølge givet højere crossover sats og potentiel samlet overlevelse fordel

Henvisning:. Teng C-LJ, Wang CY, Chen YH, Lin CH, Hwang WL (2015) Optimal sekvens af Irinotecan og Oxaliplatin-baserede regimer i metastatisk colorectal cancer: et populationsbaseret observationsstudie. PLoS ONE 10 (8): e0135673. doi: 10,1371 /journal.pone.0135673

Redaktør: Daniele Santini, University Campus Bio-Medico, ITALIEN

Modtaget: April 23, 2015; Accepteret: Juli 24, 2015; Udgivet: 14 August, 2015

Copyright: © 2015 Teng et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden papiret

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet delvist af forskningsbevilling TCVGH-T1017802, TCVGH-1023703D, TCVGH-1023703D, og ​​TCVGH-T1027802 fra Taichung Veterans General Hospital (Chieh-Lin Jerry Teng, MD, PhD) til laboratorie- vedligeholdelse. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Tyktarmskræft er den fjerde mest almindelige kræftform i USA, med mere end 140.000 nye tilfælde diagnosticeres hvert år [1]. Cirka halvdelen af ​​patienter med tarmkræft vil med tiden udvikle ubrugeligt metastatisk sygdom og kræver palliativ kemoterapi. Højere svarprocent og forlængelse af progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) er de behandlingsmål for palliativ kemoterapi for ubrugeligt metastatisk kolorektal cancer (mCRC). Irinotecan eller oxaliplatin kombineret med fluorouracil /leucovorin i øjeblikket anses for at være kemoterapi rygraden for mCRC [2]. Oxaliplatin plus 5-fluorouracil /leucovorin viste en overlegen PFS sammenlignet med 5-fluorouracil /leucovorin alene i FRK patienter [3]. Desuden har FRK patienter, der fik irinotecan plus 5-fluorouracil /leucovorin vist sig at have en længere PFS og OS end dem, der modtager 5-fluorouracil /alene leucovorin [4].

Desværre sygdomsprogression er næsten uundgåelig efter foran -line kemoterapi. Anden-line oxaliplatin og irinotecan-baserede regimer kan være rimelige muligheder for FRK patienter, som ikke forreste linje irinotecan og oxaliplatin-baserede regimer, hhv. Den optimale sekvens af irinotecan og oxaliplatin-baserede regimer for mCRC fortsat anledning til debat. I et fase III randomiseret Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR) undersøgelse, PFS og OS var ens mellem patienter behandlet med FOLFIRI (leucovorin, 5-fluorouracil, og irinotecan) efterfulgt af FOLFOX6 (leucovorin, 5-fluorouracil, og oxaliplatin), og dem behandlet med den omvendte sekvens [5], hvilket tyder på, at sekvensen af ​​oxaliplatin og irinotecan-baserede regimer ikke signifikant påvirke patientens udfald. Især crossover sats efter sygdomsprogression var højere for patienter behandlet med første-line FOLFIRI end for patienter behandlet med første-line FOLFOX6.

I det sidste årti, har forskellige biologiske terapier for mCRC opstået og er blevet integreret ind cytotoksiske regimer. Tilsætning af anti-vaskulær endotelvækstfaktor monoklonalt antistof bevacizumab til irinotecan-baseret kemoterapeutiske regimener er blevet vist at forbedre både PFS og OS i FRK patienter [6]. FOLFIRI i kombination med anti-epidermal vækstfaktorreceptor monoklonalt antistof cetuximab er blevet foreslået at forbedre PFS sammenlignet med FOLFIRI alene i

KRAS

vildtype mCRC patienter [7]. Fordi meget af fokus i mCRC behandling har flyttet mod den kombinerede anvendelse af biologiske og cytotoksiske behandlinger i upfront indstillinger, har optimale kemoterapeutiske strategier for mCRC blevet et udækket behandlingsbehov og kræver yderligere undersøgelser.

Formålet med denne undersøgelse var at undersøge de virkelige verden kemoterapeutiske strategier for mCRC før den æra af biologisk behandling med landsdækkende populationsbaserede data. Desuden blev patienternes resultater sammenlignet mellem forskellige sekvenser af irinotecan og oxaliplatin-baserede regimer.

Materialer og metoder

Datakilde

Befolkningen til denne undersøgelse blev afledt af Longitudinal Health Insurance Database, som er baseret på den taiwanesiske National Health Insurance Forskningsdatabase. Denne database indeholder omfattende kliniske registreringer for forsikrede. Patient data fra de kliniske optegnelser inkluderet anonymiserede identifikationsnumre, demografiske karakteristika, stationær og ambulant datoer, diagnostiske koder (International Classification of Disease, 9. Revision, Klinisk Ændring [ICD-9-CM]), og recepter bestilt i perioden fra marts 1995 og i december 2010. Mere end 99% af hele befolkningen i Taiwan er inkluderet i denne database. Detaljerne i denne population-baserede database er blevet beskrevet tidligere [8]. Undersøgelsen protokol Den blev godkendt af den institutionelle gennemgang bestyrelse Taichung Veterans General Hospital, og kravet om skriftligt informeret samtykke fra deltagerne blev fastsat af institutionelle gennemgang bestyrelse Taichung Veterans General Hospital (CE13151-1).

kriterier

PATIENTUDVÆLGELSE studiepopulation

er vist i fig 1. Patienter med tarmkræft nyligt diagnosticeret mellem 2004 og 2008 (n = 48220) blev identificeret ved hjælp af ICD-9-cM kode 153 og 154. kolorektal kræftdiagnose blev yderligere bekræftet af katastrofal sygdom registrering. Blandt disse 48220 kolorektal kræftpatienter blev 11356 (23,6%) patienter diagnosticeret med stadie IV sygdom identificeret ved hjælp af ICD-9-CM kode 197 og 198. For yderligere at validere brugen af ​​ICD-9-CM diagnosekoder for patientidentifikation, den distribution af stadie IV sygdom i vores undersøgelse kohorte og Taiwans registreringsdata nationale kræft blev sammenlignet og fundet at være ens [9]. Patienter, som havde fået biologiske agenser og patienter med ikke-metastatisk sygdom, andre maligne lidelser, eller ufuldstændige demografiske data blev udelukket (n = 38730). Således blev i alt 9490 FRK patienter inkluderet i analysen. For at eliminere bly-tid skævhed så meget som muligt, blev patienter, der ikke undergår kemoterapi inden for de første tre måneder efter katastrofal sygdom registrering anses for at have modtaget den bedste understøttende behandling alene (3895/9490, 41,04%). Patienter, som gennemgik kemoterapi inden for de første tre måneder efter katastrofal sygdom registrering blev stratificeret i tre grupper efter front-line behandlinger, som var irinotecan-baserede regimer (1133/9490, 11,94%), oxaliplatin-baserede regimer, (2778/9490, 29.27%) og 5-fluorouracil /capecitabin alene (1684/9490, 17,74%). Patienter, der fik irinotecan efterfulgt af oxaliplatin-baserede regimer og dem, der modtog den omvendte sekvens blev yderligere stratificeret i arm A (n = 542) og B (n = 1156), henholdsvis. Den mediane opfølgningstid for patienterne i arm A og arm B var 594 dage og 550 dage, (p = 0 0,07).

co-morbiditet og resultatmål

Hypertension (ICD-9-CM kode 401-405), diabetes (ICD-9-CM kode 250), hyperlipidæmi (ICD-9-CM kode 272), hjerte-kar-sygdom (ICD-9-CM koder 390-438), og kronisk nyresygdom (ICD-9-CM kode 585) blev anset for vigtige co-morbiditet. Patienter diagnosticeret med primære eller sekundære co-morbiditet senest et år efter datoen for katastrofal sygdom registrering (ambulant eller døgnbehandling) blev anset for at have co-morbiditet. Charlson komorbiditetsindeks (CCI) blev også anvendt til at vurdere den samlede komorbiditet. [10]

Outcome foranstaltninger omfattede første gang til næste behandling (TTNT1), anden gang til næste behandling (TTNT2), og OS. TTNT1 blev defineret som perioden mellem indledningen af ​​første og anden-line kemoterapi. TTNT2 blev defineret som perioden mellem indledning og ophør af second-line kemoterapi. OS tid blev defineret som tiden fra indledningen af ​​første linje kemoterapi til dødstidspunktet.

Statistisk analyse

Chi-square test, t-test, og variansanalyse blev anvendt til at sammenligne kliniske variable mellem grupper. For at undersøge forholdet mellem behandling sekvens og overlevelse, multivariat Cox proportionel risiko modeller, stratificeret efter alder, køn og co-morbiditet, blev anvendt til at beregne justerede hazard ratio (HRS) og deres konfidensintervaller 95% (CIS). TTNT1, TTNT2 og OS blev sammenlignet mellem arm A og arm B ved hjælp af Wilcoxon rank sum test. To-tailed p-værdier 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS statistisk software (version 9.2 til Windows, SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Resultater

Real-verden behandling af mCRC i Taiwan

af 9490 FRK patienter, 5595 (58,96%) patienter blev behandlet med kemoterapi inden for de første tre måneder efter katastrofal sygdom registrering. Blandt disse 5595 patienter, 1133 (20,25%) og 2778 (49,65%) modtog forreste linje irinotecan og oxaliplatin kemoterapi, hhv. Især 5-fluorouracil eller capecitabin alene var den forreste linje behandling i 1684 (30,10%) patienter.

Af 9490 FRK patienter, 3895 (41.04%) modtog ingen kemoterapeutiske midler inden for de første tre måneder efter katastrofal sygdom registrering. Derfor blev kliniske karakteristika sammenlignet mellem patienter, der fik og ikke modtager palliativ kemoterapi (tabel 1). Patienter, som blev behandlet med den bedste understøttende behandling var ældre (p 0,001) og havde højere KKI’er (p 0,001) og forekomst af hypertension (p 0,001), diabetes (p 0,001), kardiovaskulær sygdom (p 0,001), og kronisk nyresygdom (p 0,001) end dem, der blev behandlet med irinotecan-baserede regimer, oxaliplatin-baserede regimer, og 5-fluorouracil /capecitabin alene, hvilket indikerer, at co-morbiditet kan være et væsentligt afskrækkende for FRK patienterne kan gennemgå kemoterapi. Desuden alder, køn og co-morbiditet var meget ens mellem patienter, der fik forreste linje irinotecan og oxaliplatin-baserede regimer, hvilket tyder på, at disse kliniske karakteristika er ikke brugbare indikatorer for udvælgelse af front-line irinotecan eller oxaliplatin-baserede regimer i mCRC patienter.

patienter behandlet med irinotecan efterfulgt af oxaliplatin-baserede regimer havde en højere crossover sats end dem behandlet med omvendt rækkefølge

for at bestemme den passende sekvens af irinotecan og oxaliplatin-baserede regimer for mCRC, vi sammenlignede crossover sats mellem FRK patienter, der modtog irinotecan efterfulgt af oxaliplatin-baserede regimer (arm A; n = 542), og dem, der fik omvendt rækkefølge (arm B; n = 1156). Crossover blev defineret som levering af det andet cytotoksisk middel mindst to gange inden for to måneder. Kliniske karakteristika, herunder alder (p = 0,67), køn (p = 0,95), CCI (p = 0,78), og forekomster af hypertension (p = 0,68), diabetes (p = 0,95), hyperlipidæmi (p = 0,22), kardiovaskulær sygdom (p = 0,90), og kronisk nyresygdom (p = 0,46) var ikke signifikant forskellig mellem de to arme (tabel 2). Selvom mindre end halvdelen af ​​patienterne i begge arme kunne krydse over til den anden linie behandling, crossover var højere i arm A end i arm B (47,84% [542/1133] vs. 41,61% [1156/2778]; p. 0,001)

TTNT2 og OS, men ikke TTNT1, var bedre hos patienter irinotecan efterfulgt af oxaliplatin-baserede regimer end hos patienter, der omvendt rækkefølge

En sammenligning af TTNT1, TTNT2, og OS mellem armene A og B er vist i fig 2. median TTNT1 var ens mellem de to arme (p = 0,17) og var 210 dage (interval: 14-2048 dage) i arm A og 196 dage ( område: 14-2004 dage) i armen B. median TTNT2 var signifikant længere i arm A end i arm B (155 dage vs. 123 dage; p = 0,006). Tid fra ophør af kemoterapi til døden var ikke signifikant forskellig mellem arm A og arm B (84 dage vs. 75 dage; p = 0,12). Især patienter i armen A havde en overlegen OS end dem i arm B (p = 0,02). Den mediane OS tid til patienter i arm A og arm B var 487 dage (interval: 87-2161 dage) og 454 dage (interval: 56 til 1918), henholdsvis

Den mediane første gang til næste behandling (. TTNT1) i arm A (irinotecan efterfulgt af oxaliplatin-baserede regimer) var 210 dage (14-2048). Det var 196 dage (14-2004) i arm B (oxaliplatin efterfulgt af irinotecan-baserede regimer). TTNT1 var ikke signifikant forskellig mellem patienter i arm A og arm B (p = 0,17). Desuden median anden tid til næste behandling (TTNT2) i arm A og arm B var 155 dage (14-1666) og 123 dage (14-1460), hhv. TTNT2 var længere for patienter i arm A end for dem i arm B (p = 0,006). Med hensyn til samlet overlevelse (OS) var den mediane OS tid til arm A og arm B var 487 dage (87-2161) og 454 dage (56-1918) henholdsvis. OS var signifikant længere for patienter i arm A end for dem i arm B (p = 0,02).

Irinotecan og oxaliplatin kemoterapi sekvenser gav lignende OS i FRK patienter

Cox proportionale farer regression justeret efter alder, køn, forhøjet blodtryk, diabetes, hyperlipidæmi, hjertekarsygdomme og kronisk nyresygdom blev brugt til at identificere patienter, der kan udlede større fordel af front-line irinotecan-baserede regimer efterfulgt af second-line oxaliplatin-baserede regimer eller den omvendte sekvens (figur 3). Den overordnede HR for oxaliplatin efterfulgt af irinotecan-baserede regimer versus omvendt rækkefølge var 1,06 (95% CI: 0,95-1,19; p = 0,27), hvilket tyder på, at OS var sammenlignelig mellem de to behandlingsgrupper sekvenser. Desuden alder, køn og co-morbiditet (forhøjet blodtryk, diabetes, hyperlipidæmi, hjertekarsygdomme og kronisk nyresygdom) blev ikke uafhængigt forbundet med bedre OS hos patienter behandlet med enten irinotecan efterfulgt af oxaliplatin-baserede regimer eller omvendt rækkefølge.

den overordnede hazard ratio (HR) for oxaliplatin efterfulgt af irinotecan-baserede regimer (arm A) versus omvendt rækkefølge (arm B) var 1,06 (95% konfidensinterval [CI]: 0,95-1,19; p = 0,27). Alder, køn, forhøjet blodtryk, diabetes, hyperlipidæmi, hjertekarsygdomme og kronisk nyresygdom blev ikke uafhængigt forbundet med bedre samlet overlevelse hos patienter i enten kemoterapi sekvens.

Diskussion

Selvom palliativ kemoterapi er en standard for pleje af mCRC, vores landsdækkende befolkning-baseret undersøgelse viste, at mindre af 60% af FRK patienterne i Taiwan modtog kemoterapeutiske behandling inden for de første tre måneder efter diagnosen. Comorbiditeter såsom hypertension, diabetes, cardiovaskulær sygdom og kronisk nyresygdom var hovedårsagen til FRK patienterne fra at undergå palliativ kemoterapi. Lovende OS gavne ikke nødvendigvis opnås ved tidlig kemoterapi kunne være en anden mulighed, fordi en meta-analyse af Ackland et al. [11] viste, at OS er ikke signifikant forskellig mellem asymptomatiske FRK patienter, der modtog umiddelbare eller forsinkede kemoterapi, tyder på, at måske ikke altid være behov for øjeblikkelig kemoterapi for FRK patienter. Derudover, selvom flere fase III-forsøg har vist, at dublet kemoterapi med 5-fluorouracil og irinotecan /oxaliplatin giver både overlegne PFS og OS sammenlignet med monoterapi med 5-fluorouracil i mCRC patienter [3, 12], 5-fluorouracil eller capecitabin alene forblev en af de forreste linje behandlingsmuligheder i vores undersøgelse kohorte. Disse data tyder på, at de negative virkninger af dublet kemoterapi stadig bekymrer læger og patienter i den virkelige verden praksis.

Vi havde til formål at bestemme den bedste sekvens af irinotecan og oxaliplatin-baserede regimer til mCRC. Vores undersøgelsens resultater viste, at TTNT1 var sammenlignelig mellem de to behandlingsgrupper sekvenser. Vores konklusion blev i det mindste delvist støttet med en tidligere fase III randomiseret forsøg viser, at samme mediane tid til progression (7 måneder) blev opnået med FOLFIRI og FOLFOX4 regimer i FRK patienter [13]. I form af second-line kemoterapi, vores undersøgelsens resultater viste, at TTNT2 var signifikant længere hos patienter i arm A end hos patienter i arm B (155 dage vs. 123 dage). I en GERCOR undersøgelse [5], median PFS var længere hos patienter, der fik anden-line FOLFOX6 end hos patienter, der modtog second-line FOLFIRI (4,2 måneder vs 2,5 måneder). Desuden kemoterapi-associeret bivirkninger var sammenlignelige mellem de to grupper, med undtagelse af den højere neuropati sats i FOLFOX6 gruppen. Vigtigt er det, kan det længere TNTT2 har bidraget til bedre samlet overlevelse i FRK patienter, som fik irinotecan efterfulgt af oxaliplatin-baserede regimer i vores undersøgelse. Vores resultater tyder på, at irinotecan-baserede regimer bør anvendes som første-line kemoterapi i stedet for oxaliplatin-baserede regimer i patienter med mCRC.

Selvom FRK patienter, der fik forreste linje irinotecan-baserede regimer havde et bedre OS sammenlignet med dem, der modtager forreste linje oxaliplatin-baserede regimer, den multivariate Cox proportionel risiko regressions analyse undladt at bekræfte den overlegne overlevelsesraten for front-line irinotecan-baserede regimer. Den overordnede HR for oxaliplatin efterfulgt af irinotecan-baserede regimer versus omvendt rækkefølge var ikke signifikant, hvilket tyder på, at de to sekvenser giver en tilsvarende overlevelse fordel i FRK patienter. Oxaliplatin kemoterapi har vist sig at være mere gavnlig i

KRAS

-mutated mCRC end i

KRAS

vildtype mCRC [14]. I vores undersøgelse, vi var ude af stand til at identificere eventuelle kliniske variable, der kan være nyttige i at vælge den passende kemoterapi sekventering tilgang. Alder, køn, forhøjet blodtryk, diabetes, hyperlipidæmi, hjertekarsygdomme og kronisk nyresygdom var ikke forbundet med OS i enten behandling arm. Især crossover var højere for patienter behandlet med front-line irinotecan-baserede regimer end for dem, der blev behandlet med front-line oxaliplatin-baserede regimer. Den højere neuropati hos patienter i forreste linje oxaliplatin kan forklare den højere crossover sats for front-line irinotecan-baserede regimer.

Den største begrænsning af den aktuelle undersøgelse var den retrospektive undersøgelse design. Desuden har vores undersøgelse ikke undersøge virkningen af ​​biologiske behandlinger på resultatet. Hvorvidt tilsætning af biologiske midler til sekventielle cytotoksiske regimer ville have påvirket vores undersøgelsens resultater er uklar. En fremtidig undergruppe analyse fra USA tværpolitiske fase III C80405 forsøg med kombineret cetuximab /bevacizumab og FOLFOX /FOLFIRI vil bidrage til at løse dette problem [15].

Konklusioner

Vores undersøgelse viste, at mindre end 60% af FRK patienter i Taiwan modtog tidligt palliativ kemoterapi. Ældre patienter og dem med højere KKI’er, forhøjet blodtryk, diabetes, hjerte-karsygdomme og kronisk nyresygdom foretrak at modtage den bedste understøttende behandling. Den crossover var højere for patienter behandlet med front-line irinotecan-baserede regimer efterfulgt af second-line oxaliplatin-baserede regimer end for dem, der blev behandlet med den omvendte rækkefølge. Den højere crossover sats og længere TTNT2 for irinotecan efterfulgt af oxaliplatin-baserede regimer kan omsættes til en OS fordel i FRK patienter. Vores undersøgelse præsenteres ikke blot en real-verden behandling af mCRC før den æra af biologiske midler, men også en fornuftig strategi for at vælge den optimale kemoterapeutiske rygrad for integration af nyudviklede biologiske midler. Data fra studier med potentielle og randomiserede kontrollerede design, dog er nødvendige for flere solide konklusioner.