PLoS ONE: associering mellem Reduktion af Plasma adiponectin niveauer og risiko for bakteriel infektion efter Gastric Cancer Surgery

Abstrakt

Baggrund og formål

Infektioner er vigtige årsager til postoperativ morbiditet efter gastrisk kirurgi; øjeblikket er der ikke faktorer er identificeret, som kan forudsige postoperativ infektion. Adiponectin (ADN) medierer stofskiftet energi og fungerer som en immunmodulator. Perioperative ADN niveauer og perioperativ immun funktion kunne være indbyrdes forbundet. Her evalueres vi en potentiel biologisk markør til pålideligt forudsige forekomsten af ​​postoperative infektioner at forhindre sådanne co-morbiditet.

Metoder

Vi analyserede 150 konsekutive patienter, som gennemgik elektiv mavekræft kirurgi ved Shiga University of Medical Science Hospital (Shiga, Japan) 1997-2009; af disse, de fleste operationer (n = 100) blev udført 2008. Karakteristika patient og kirurgi-relaterede faktorer mellem to grupper (med og uden infektion) blev sammenlignet med den parrede

t

-test og χ

2 test, herunder præoperativ ADN niveauer, postoperative dag 1 ADN-niveauer, og ADN-forholdet (postoperative ADN niveauer /præoperative ADN niveauer) som baseline-faktorer. Logistisk regressionsanalyse blev udført for at få adgang til uafhængig forening mellem ADN-forhold og postoperativ infektion. Endelig blev modtager opererer kurver (Rocs) konstrueret til at undersøge dets kliniske anvendelighed.

Resultater

Sixty patienter (40%) oplevede postoperative infektioner. De baselineværdier alderen, American Society of narkoselæger fysisk status, samlede driftstid, blodtab, kirurgisk procedure, C-reaktivt protein (CRP) niveauer, præoperativ ADN niveauer, og ADN forholdet var signifikant forskellige mellem grupperne. Logistisk regressionsanalyse ved hjælp af disse faktorer viste, at type 2-diabetes mellitus (T2DM) og ADN-forholdet var signifikant uafhængige variable (*

s

0,05, **

s

0,01, henholdsvis) . ROC-analyse viste, at de nyttige cutoff værdier (følsomhed /specificitet) for præoperativ ADN niveauer, ADN-forholdet, blodtab, driftstid og CRP-niveau var 8,81 (0,567 /0,568), 0,76 (0,767 /0,761), 405 g (0,717 /0,693), 342 min (0,617 /0,614), og 8,94 mg /dl (0,583 /0,591), henholdsvis.

Konklusion

T2DM og ADN-forholdet var uafhængige prædiktorer for postoperativ infektion og ADN-forholdet var den mest nyttige prædiktor for postoperativ infektion

Henvisning:. Yamamoto H, Maeda K, Uji Y, Tsuchihashi H, Mori T, Shimizu T, et al. (2013) associering mellem Reduktion af Plasma adiponectin niveauer og risiko for bakteriel infektion efter Gastric Cancer Surgery. PLoS ONE 8 (3): e56129. doi: 10,1371 /journal.pone.0056129

Redaktør: Praveen Thumbikat, Northwestern University, USA

Modtaget: September 21, 2012; Accepteret: 5 januar 2013; Udgivet: 8 marts 2013

Copyright: © 2013 Yamamoto et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Grant-in Støtte til videnskabelig forskning (C) (https://www.jsps.go.jp/english/e-grants/index.html), et tilskud af videns- Cluster Initiative gennemføres af Undervisningsministeriet , Kultur, Sport, Videnskab og Teknologi (MEXT) (https://www.mext.go.jp/english/whitepaper/1302746.htm), og også i en del af en bevilling fra Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Dette arbejde blev støttet af Grant-in-Støtte til videnskabelig forskning (C), et tilskud på Knowledge Cluster Initiative gennemført af Ministeriet for Undervisning, Kultur, Sport, Videnskab og Teknologi (MEXT), og også til dels af en bevilling fra Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Der er ingen patenter, produkter i udvikling eller markedsføres produkter til at erklære. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer, som beskrevet online i vejledningen for forfattere.

Introduktion

Infektioner er vigtige postoperative komplikationer efter gastrisk kirurgi dette resultat af komplekse vekselvirkninger mellem alder, køn, socioøkonomisk status, co-morbiditet og lokale og systemiske processer [1], [2]. Lokale faktorer omfatter kirurgisk teknik og graden af ​​forurening, mens systemiske faktorer omfatter pro- og anti-inflammatoriske cytokiner, der medierer postoperative inflammatoriske reaktioner og kan bidrage til infektion progression [3]. Serumniveauer af pro-inflammatoriske cytokiner, såsom tumornekrosefaktor-α (TNF-α), interleukin 6 (IL-6), og C-reaktivt protein (CRP) stige efter kirurgi, især med infektiøse komplikationer [4], [5 ]

Adiponectin (ADN; også identificeret som apM1, ACRP30, AdipoQ, og GBP-28 i litteraturen). er en adipocyt-afledt sekretorisk protein, der spiller en central rolle i stofskiftet. Nedsat ADN niveauer er forbundet med fedme og insulinresistens og er prædiktive faktorer af type 2-diabetes mellitus (T2DM), dyslipidæmi, og koronararteriesygdom [6] -. [13]

Desuden ADN udstiller anti- inflammatoriske egenskaber, som både dyr og mennesker undersøgelser har rapporteret inverse associationer mellem ADN og forskellige inflammatoriske markører, herunder TNF-α, IL-6, og CRP-niveauer [14] – [16]. For nylig rapporterede vi, at plasma ADN niveauet falder i rotter med polymikrobielle sepsis, hvilket indikerer, at en ADN-mangel udløst infektion i dyremodellen [17]. Desuden det relative fald i præoperative ADN niveauer er angiveligt en risikofaktor for postoperativ infektion [18]. Disse resultater tyder på, at ADN kunne være en kerne faktor i de tidlige stadier af infektioner hos mennesker. I den foreliggende undersøgelse undersøgte vi nytten af ​​den postoperative dag (POD) 1 /præoperativ forhold af ADN niveauer som en prognostisk faktor postoperativ infektion efter abdominal kirurgi til at designe praktiske, enkle og specifikke interventioner for at forhindre postoperative infektioner.

Materialer og metoder

Patient befolkning og studiedesign

Vi analyserede 150 konsekutive patienter indlagt på Shiga University of Medical Science Hospital (Shiga, Japan), der undergik elektiv mavekræft kirurgi fra 1997-2009; af disse blev flertal (100 tilfælde) udføres fra 2008 og frem. Alle patienter modtog konventionel og profylaktisk antibiotikabehandling i 3 dage efter kirurgi [19]. Blodprøver blev indsamlet og ADN plasmaniveauer blev målt før kirurgi og på POD1 bruge en latex partikel-forstærket turbidimetrisk assay (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo, Japan) [20]; i dette assay, er agglutinering genereres under anvendelse af kanin-anti-humane ADN polyklonale antistoffer immobiliseret på latexperler gennem et antigen-antistof-reaktion. Kort fortalt, 2 pi plasma og 90 pi reagens 1 (0,1 M Tris-HCI-buffer indeholdende 0,9% NaCI; pH 8,0) blev injiceret i reaktionskuvetten. Efter inkubation i 5 minutter ved 37 ° C, 90 pi reagens 2 (antistof-immobiliserede latex bead suspension i 0,01 M Tris-HCI-buffer, pH 8,0) blev tilsat til kuvetten for at starte turbidimetrisk immunreaktion. Efter yderligere 5 minutter blev ADN niveauet beregnet ud fra forskellen på absorbansværdier mellem to tidspunkter (5 og 10 min) via dobbelt bølgelængdemåling (primær bølgelængde, 570 nm; sekundær bølgelængde, 800 nm). Kalibreringskurven blev opnået fra en række arbejder ADN kalibratorer og anvendes til at beregne værdierne af plasmaprøverne. Den indenfor-og mellem-run variationskoefficienter (CV) var 08% -1,9% og 1,1% -2,0%, henholdsvis, som blev stærkt korreleret med enzymmaerket assay-baserede metoder (

r

= 0.99) [20]. Desuden blev CRP niveauer målt på POD1 så godt.

Postoperative kirurgiske infektioner (SSIS) og blev optaget under indlæggelsen periode fjerntliggende infektioner. SSI blev defineret ved hjælp af kriterierne i Centers for Disease Control og Forebyggelse (CDC, Atlanta, GA, USA) [21]. Overfladisk og dyb incisional SSIS blev karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​purulent udflåd fra incisionssted. Organ /space SSIS inkluderet anastomotiske lækage og intraabdominale abscesser og karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​purulent udflåd fra et dræn anbragt i organet /rum eller en byld involverer et organ /rum. Fjernbetjening infektioner omfattede dem, der involverer de respiratoriske, urin og gastrointestinale skrifter og katetre.

Denne undersøgelse var i overensstemmelse med de kliniske forskning retningslinjer for Shiga University of Medical Science og blev godkendt af institutionelle etiske komité. Vi opnåede skriftligt informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse fra alle patienter

Statistisk analyse

De patientkarakteristika og kirurgiske data, herunder body mass index (BMI;. I kg /højde i meter

2), drift (min), blodtab (g), og kirurgiske metoder (hel eller delvis gastrektomi), blev indsamlet fra patienternes journaler [22] – [24]. Den amerikanske Society of Anesthesiologists (ASA) fysiske scoringer blev anvendt til at vurdere præoperativ patient fitness: en ASA score på 1-2 blev klassificeret som lav, mens en score på 3-5 blev klassificeret som høj [25]. Fordi patienter med ASA score på 4 og 5 er ikke egnet til operation, kun dem med snesevis af 1-3 blev inkluderet i denne undersøgelse.

Forskelle i patientkarakteristika og kirurgiske faktorer mellem de to grupper (dem med infektion og dem uden) blev undersøgt ved hjælp af den parrede

t

-test for kontinuerlige variabler og χ

2 test for dikotomiseret variabler. En

s

-værdi af 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Derefter odds ratio (periferi) og 95% konfidensintervaller (CIS) for postoperativ infektion blev estimeret ved hjælp af fire logistisk regression. modeller. Model 1 omfattede grundlæggende potentielle risikofaktorer [køn, alder, BMI, log (blodtab), ASA, T2DM, og den kirurgiske metode]. Ud over de grundlæggende faktorer i modellen en, model 2 indgår CRP niveauer samt; model 3 omfattede ADN-forhold; model 4 omfattede præoperativ og niveauer; og model 5 omfattede CRP og præoperative niveauer og ADN-forholdet. I disse modeller blev blodtab volumen inkluderet som en log overførte værdi [log (blodtab)] på grund af sin skæv fordeling, mens CRP niveauer ikke var matematisk manipuleret på grund af en næsten normal fordeling.

yderste periferi til en kontinuerlig variabel blev udtrykt som for én standardafvigelse (SD) stigning i hver variabel. De yderste periferi blev kun beregnet for én SD fald for ADN-forholdet.

Modtager opererer kurver (ROC), blev bygget for potentielle prædiktorer for postoperativ infektion og områderne under kurverne (AUC) blev beregnet til at bestemme den mest nyttige cut -off værdier af ADN ratio, blodtab, tid og CRP-niveau, som var afledt af den første afledede af kurven, og følsomheden og specificiteten ved cut-off point blev bestemt.

Resultater

i løbet af 14-dages observationsperiode, 60 patienter (40%) oplevede postoperative infektioner. Tabel 1 viser kirurgi-relaterede risikofaktorer og egenskaber for patienter med og uden postoperative infektioner. Undtagen de postoperative ADN niveauer, de grundlæggende værdier for alder, ASA, samlede driftstid, blodtab, kirurgisk procedure, CRP niveauer (POD1), præoperativ ADN niveauer, og ADN-forholdet var signifikant forskellig mellem de to grupper.

af de 13 patienter, som udviklede SSIS, tre var incisional og 10 fandt sted i organer /rum; dog 55 patienter udviklede fjerntliggende infektioner, herunder 36 tilfælde af lungebetændelse, syv tilfælde af enterocolitis, seks kateterrelaterede infektioner, tre tilfælde af sepsis, to tilfælde af cholangitis, og en tarmkanalen infektion urin. Otte patienter udviklede mere end en postoperativ infektion og en patient døde af leversvigt skyldes cholangitis. En af de 10 SSIS, hos de patienter, som udviklede organ /space SSIS, var forbundet med anastomotiske lækage. Tilstedeværelsen af ​​en postoperativ infektion blev bekræftet på gennemsnitlig postoperative dag 5,8 (interval, 1-21 dage).

logistisk regressionsanalyse blev udført for at identificere uafhængige risikofaktorer for postoperativ infektion og effekten af ​​præoperativ plasma ADN niveauer var undersøgt via denne analyser. En historie af T2DM blev uafhængigt associeret med postoperativ infektion i alle modeller, selv om en signifikant forskel ikke blev identificeret i univariate analyse (tabel 1). CRP-niveauer blev afsløret nogen signifikant sammenhæng med infektion i Model 2. Som et resultat, mens ADN ratio og præoperativ ADN niveauer var uafhængige variable i Model 3 og Model 4 i de logistiske analyser henholdsvis ADN forholdet alene var en signifikant uafhængig variabel, når begge ADN-forholdet og præoperativ ADN niveauer blev justeret i Model 5. OR for 0,2 fald i ADN-forholdet var ca. 15 for Models 3 og 5.

ROC’er indikerede, at ADN forholdet var en bedre indikator for postoperativ infektion end præoperativ ADN niveauer, blodtab, drift tid, eller CRP niveauer. AUC for ADN-forholdet var 0,848. Hertil kommer, at nyttig afskæringsværdier (følsomhed /specificitet) til at forudsige præoperative ADN niveauer, ADN forholdet, blodtab, driftstid og CRP niveauer var 8,81 mikrogram /ml (0,567 /0,568), 0,76 (0,767 /0,761), 405 g (0,717 /0,693), 342 min (0,617 /0,614), og 8,94 mg /dl (0,583 /0,591), (figur 1).

De AUC-værdierne for præoperativ ADN niveauer, ADN ratio, blodtab, driftstid, og CRP-niveau var 0,616, 0,848, 0,757, 0,675, og 0,617 henholdsvis. De nyttige afskæringsværdier (sensitivitet /specificitet) til at forudsige præoperative ADN niveauer, ADN-forholdet, blodtab, driftstid og CRP niveauer var 8,81 mg /dl (0,567 /0,568), 0,76 (0,767 /0,761), 405 g ( 0,717 /0,693), 342 min (0,617 /0,614), og 8,94 mg /dl (0 · 583/0 · 591), hhv.

ROC’er var ens efter køn, aldersgruppe, BMI, og total versus partiel gastrektomi. Desuden fandt vi ikke nogen signifikant sammenhæng mellem køn, alder, eller BMI med ADN ratio og postoperativ infektion via logistiske regressionsanalyser (data ikke vist).

Diskussion

Vores analyser af patientkarakteristika mellem dem med og uden postoperative infektioner viste, at alder, ASA, samlede driftstid, blodtab, kirurgisk procedure, CRP niveauer (POD1), præoperativ ADN niveauer, og ADN-forholdet var signifikant forskellig mellem grupperne (tabel 1). I den logistiske regressionsanalyse, ADN forholdet var stadig signifikant, selv når både CRP niveauer og ADN-forholdet blev inkluderet i Model 4, hvilket indikerer, at ADN forholdet var en selvstændig risikofaktor for postoperativ infektion efter mavekræft kirurgi. Desuden blev en historie af T2DM uafhængigt associeret med postoperativ infektion i alle modeller (tabel 2), selv om en signifikant forskel ikke blev registreret af univariat analyse (tabel 1). CRP-niveau var ikke en selvstændig risikofaktor for postoperativ infektion. Fra ROC kurver, ADN forholdet var en bedre indikator for postoperativ infektion sammenlignet med blodtab, driftstid, eller CRP niveauer (Figur 1)

ADN udskilles af modne adipocytter.; Men i modsætning til leptin, er lavere ADN der er forbundet med fedme, insulinresistens, diabetes og uordnet lipidmetabolismen [10] – [12], [26] og udviser antiinflammatoriske egenskaber, der inhiberer monocytadhæsion og makrofagfunktion [11 ]. Den akutte perioperative reduktion i ADN niveauer, som observeret hos patienter, som efterfølgende udviklede infektioner, kan være en medvirkende faktor medierende uorganiseret postoperativ stofskifte energi og en kraftig inflammatorisk reaktion, som kan bidrage til en større tilbøjelighed til infektion.

For nylig , aggressiv insulin-baserede perioperative blodsukkerregulering blev vist sig at forbedre patientens udfald, herunder betydelige reduktioner i infektion satser [27]. Det er sandsynligt, at sænkede ADN niveauer inducerer insulinresistens resulterer i uordnede glucosemetabolisme og efterfølgende infektion. Derfor kan insulinbehandling modvirke dysfunktion i energi regulering på grund af reduceret ADN niveauer.

Selvom mekanismen for en akut reduktion i ADN-niveauer efter operationen fortsat ukendt, blev plasma ADN niveauer i overvægtige personer fundet kun at ændre lidt trods betydelig kost-induceret vægttab [28]. Flere stoffer, der frigives i cirkulationen efter operationen er blevet rapporteret at undertrykke ADN udtryk, herunder inflammatoriske cytokiner, såsom IL-6 og TNF-α, hypoxi, reaktive ilt arter (ROS), og counter-regulerende hormoner, herunder katekolaminer og kortikosteroider [26 ], [29], [30]. I den foreliggende undersøgelse, den betydelige stigning i postoperative IL-6 niveauer, en pro-inflammatorisk cytokin, som reaktion på kirurgisk stress, kunne forklare den større postoperativ reduktion i ADN-forhold; dette kunne tilskrives den omstændighed, at potente anti-inflammatoriske cytokiner, herunder ADN, og pro-inflammatoriske cytokiner har vist sig at være antagonistiske [11], [31]. Desuden har vi udført logistisk regression og ROC-analyser for postoperative IL-6 og TNF-a-niveauer; men de ikke var vigtige prædiktorer for infektion (data ikke vist).

En alternativ forklaring på nedsat plasma ADN-niveauer kan være perioperativ ADN proteinbinding, som lipoproteiner er blevet vist at binde med lipopolysaccharider (LPS) under sepsis [32]. Faldet i high density lipoprotein kolesterol (HDL) observeret under sepsis er relateret til virkningen af ​​LPS på en bred vifte af apolipoproteiner, plasma enzymer, lipid overføringsfaktorer, og receptorer, der er involveret i HDL-metabolisme. Alle lipoprotein klasser er blevet vist at binde LPS og kan dæmpe det biologiske respons af LPS

in vitro

hos gnavere. Vi og andre forskere for nylig observeret, at ADN binder til LPS at falde ADN niveauer i rotter med polymikrobielle sepsis, med en gensidig stigning i TNF-α-niveauer [17], [33]. LPS-niveauet falder i forhold til ADN niveauer. Selvom de underliggende mekanismer ikke er helt kendt, kan reducerede ADN niveauer skyldes LPS-ADN binding med efterfølgende beslaglæggelse. Der er dog behov for yderligere undersøgelser for bedre at forstå mekanismen bag den postoperative reduktion i ADN-niveauer.

Med hensyn til mekanismen bag akut reduktion i ADN-niveauer efter operationen, dens signifikant sammenhæng med blodtab forsvandt, da ADN-forholdet blev inkluderet i logistisk regressionsanalyse i modeller 3 og 4 (tabel 2). Dette kan være skyldes en stærk korrelation mellem ADN-forholdet og blodtab (tabel 2), da det er mest sandsynligt, at plasma ADN niveauer faldt med blod fortynding, hvilket tyder på, at tabet blod er en stærkere uafhængig risikofaktor for postoperativ infektion.

Vi konkluderede, at en postoperativ fald i plasma ADN niveauer ikke skyldtes blodtab eller blod fortynding grund infusion fordi ADN niveauer var uændret efter fjernelse af 400 ml blod for autotransfusion (median blodtab blandt de 150 patienter , 395 ml) (data ikke vist).

Faktorer associeret med sår komplikationer efter elektiv gastrointestinal kirurgi inkluderet rygning, hankøn, perioperativ blodtab, og varigheden af ​​kirurgiske følgesygdomme [1], [2]. I den foreliggende undersøgelse, fandt vi, at forekomsten af ​​postoperativ infektion var større hos patienter, der opretholdt en væsentlig reduktion af postoperative ADN niveauer og denne korrelation tilbage efter statistiske korrektioner for effekten af ​​blodtab og perioperativ inflammation.

Som en begrænsning for denne undersøgelse, kunne vi ikke bekræfte betydningen af ​​prædiktorer i en validering kohorte, fordi det samlede antal patienter var for lille.

Hvis ADN er den underliggende årsag til uordnet postoperative energi metabolisme resulterer i mere alvorlige infektioner, behandlinger med en ADN secretagogue er berettigede. Administrationen af ​​ADN antidiabetica øger ADN niveauer og forbedrer insulinresistens [34]. Hyperglykæmi og insulinresistens er almindelige hos kritisk syge patienter, selv om de ikke har diabetes før. Intensiv insulinbehandling opretholder blodsukkerniveauet og reducerer sygelighed og dødelighed blandt kritisk syge patienter i kirurgiske intensivafdelinger [22] og minimerer effekterne af insulinresistens, derved væsentligt forbedrer postoperative resultater [32].

CDC retningslinjer for forebyggelse SSIS anbefale administration af kirurgiske antibiotisk profylakse i 24 timer i rene-kontaminerede operationer, såsom gastrektomi [35]. I modsætning hertil varigheden af ​​kirurgiske antibiotisk profylakse er 3-4 dage i Japan [23]. En multicenter undersøgelse øjeblikket udføres af den japanske Society for Kirurgisk infektion: denne undersøgelse vurderer profylaktiske antibakterielle egenskaber af kirurgisk antibiotika administration over 24 timer, og i 4 dage efter flere former for større operationer, herunder total gastrektomi. Fordi ADN forholdet kan vurderes inden for 1-2 dage efter kirurgi, kan det bruges til at forudsige nødvendigheden af ​​kontinuerlig indgivelse af antibakterielle midler til at kontrollere og /eller forebygge infektioner.

Tak

Vi værdsætter oprigtigt samarbejde med Ikuko Arikawa, Ryoko Tanaka, og Ai Kemmochi fra Institut for Kirurgi, Shiga University of Medical Science (Shiga, Japan) til at opnå dette forskning med succes.