PLoS ONE: Høj Expression of Lewis y Antigen og CD44 er korreleret med resistens mod kemoterapi i Epithelial ovariecancer

Abstrakt

Mål

For at måle Lewis y-antigen og CD44 antigen udtryk i epitelial ovariecancer og at korrelere niveauet af disse antigener med klinisk respons på kemoterapi.

Metoder

sager undersøgelsen omfattede 34 tilfælde af ovariecancer med resistens over for kemoterapeutiske lægemidler, 6 delvist drug-følsomme sager, og 52 lægemiddelrelaterede følsomme sager (92 i alt).

Resultater

de satser udtryksformer of Lewis y-antigen og CD44-antigenet var signifikant større i resistente gruppe end i de delvist følsomme eller følsomme grupper. Kirurgisk fase, residual tumor størrelse og udtryk for CD44 og Lewis y antigen i ovariecancer væv var uafhængige risikofaktorer for kemoterapeutisk modstand stof.

Konklusioner

Over-ekspressionen af ​​Lewis y og CD44-antigenet er stærke risikofaktorer for kemoterapeutisk resistens i ovariecancer patienter

Henvisning:. Hu Z, Gao J, Zhang D, Liu Q, Yan L, Gao L, et al. (2013) Høj Expression of Lewis y Antigen og CD44 er korreleret med resistens mod kemoterapi i Epithelial ovariecancer. PLoS ONE 8 (2): e57250. doi: 10,1371 /journal.pone.0057250

Redaktør: Shannon M. Hawkins, Baylor College of Medicine, USA

Modtaget: Juli 12, 2012; Accepteret: 21 januar 2013; Publiceret: 28 feb 2013

Copyright: © 2013 HU et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde er støttet af National Natural Science Foundation of China (nr 30.872.757, 81.072.118, 81.172.491, 81.101.527); Ph.D. Programmer Foundation of Undervisningsministeriets Kina (nr 20112104110016, 20112104120019); Science Committee Foundation of Shenyang, Kina (nr F10-14-9-9-52); Shengjing Gratis Forsker Project (nr 200.807). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Udvikling af resistens mod kemoterapi i epitelial ovariecancer involverer flere mekanismer. I de senere år har celleadhæsions-medieret lægemiddelresistens (CAM-DR) bliver et aktivt område af undersøgelse i studiet af tumor lægemiddelresistens. For eksempel hyaluronan (HA) -specifik receptor, CD44, som spiller en vigtig rolle i adhæsion, er blevet vist, at være involveret i CAM-DR gennem interaktioner med dens ligand HA [1], [2]. Adskillige undersøgelser har vist, at CD44s i høj grad udtrykkes in situ og metastatiske ovariecancere og at CD44-ekspression er korreleret med maligne adfærd af ovariecancerceller, såsom adhæsion, invasion og metastase [3], [4]. CD44 er modificeret posttranslationelt ved glycosylering, som har vist sig at påvirke CD44-medieret CAM-DR [5]. I vores indledende undersøgelser har vi fundet, at selv CD44 mRNA-niveauer var ens i α1,2-fucosyltransferase transficeret ovariecancerceller (RMG-1-H) og de moderceller (RMG-1), CD44-protein ekspressionsniveauer var signifikant højere i RMG-1-TH-celler. Desuden fandt vi, at di-fucosylerede Lewis Y-antigen var en del af sammensætningen af ​​CD44 og at forøget ekspression af dette antigen korreleret med øget CD44-medieret ovarie celleadhæsion og migrering [6]. Forøget ekspression af Lewis y antigen og CD44 i RMG-1-H-celler var forbundet med øget resistens over for kemoterapeutiske lægemidler, herunder 5-fluorouracil, carboplatin og paclitaxel (Taxol®) [7], [8]. Selvom virkningerne af alternativ splejsning og posttranslationel glycosylering af CD44 på dens interaktion med HA er blevet bredt undersøgt i de senere år har få rapporter beskrevet virkningerne af ændringer i fucosylering på CD44-afhængig CAM-DR af ovariecancerceller. Derfor, for at behandle dette spørgsmål, i den foreliggende undersøgelse, har vi kvantificeret ovariecancer lægemiddelresistens og ekspression af Lewis y antigen og CD44 i væv fra patienter med ovariecancer. Vi anvendte derefter disse data til at undersøge korrelationer mellem ekspression af Lewis y antigen og CD44 og kemoterapeutisk modstand, i tillæg til at vurdere den kliniske betydning af disse korrelationer.

Materialer og metoder

Denne undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Board of Shengjing Hospital. Mellem maj 2005 og juli 2009 92 kinesiske patienter diagnosticeret med primær epitelial æggestokkræft ved operation og patologisk analyse blev retrospektivt identificeret fra optegnelser Shengjing Hospital Tilknyttet til Kina Medical University. Alle patienter undergik behandling for kræft i æggestokkene, der omfattede kirurgisk debulking, efterfulgt af 6-8 postoperative cyklusser af paclitaxel (Taxol®) plus carboplatin (TC regime) konventionel kemoterapi. Den kemoterapi tidsplan er designet på dagen for operationen. Patienterne blev fulgt i mindst et år efter afslutningen af ​​kemoterapien. Patienternes oplysninger, herunder alder, kirurgisk stadium, klasse, patologisk subtype, lymfeknudemetastase og resterende tumorstørrelse blev indsamlet fra kliniske og patologiske optegnelser (tabel 1). Tumor biomarkør niveauer og resultater fra billedbehandling og gynækologiske undersøgelser blev også registreret på tidspunktet for kemoterapi og ved reeksamen. De tilknyttede kliniske data og kemoterapi opfølgende data (≥ 2 år) for alle patienter var fuldstændig.

Patienter blev tildelt til grupper i henhold til kriterierne fra NCCN retningslinjer 2012 (National Comprehensive Cancer Network). På baggrund af disse kriterier, (1)

kemoterapi-resistent gruppe

omfattede patienter, som havde en klinisk respons på den indledende TC kemoterapi, men oplevede efterfølgende tilbagefald, enten i sene fase af kemoterapi eller inden for 6 måneder efter afslutningen af kemoterapi; (2)

den delvist kemoterapi-følsom gruppe

omfattede patienter, som oplevede ovariecancer tilbagefald inden for 6-12 måneder efter afslutningen af ​​kemoterapi; og (3)

kemoterapi-følsomme gruppe

omfattede patienter, der opretholdt et klinisk respons for ≥ 12 måneder. Faktorer diagnostiske for kræft i æggestokkene tilbagefald inkluderet kontinuerligt øget CA125 niveauer, faste læsioner identificeret ved gynækologisk undersøgelse, tumorer identificeret ved billedbehandling og tegn på ascites. I overensstemmelse med de NCCN retningslinjer er beskrevet ovenfor, blev Ovariecancerpatienter tildeles til enten den kemoterapi-resistent gruppe (n = 34), den delvist kemoterapi-følsom gruppe (n = 6) og kemoterapi-følsomme gruppe (n = 52).

Immunhistokemi

Immunhistokemi blev anvendt til at analysere Lewis y-antigen og CD44 ekspressionsniveauerne. Den muse-anti-Lewis Y monoklonale antistof (klon A70-C /C8, 1:160 fortynding) og muse-anti-CD44 monoklonalt antistof (klon F-4, 1:200 fortynding) blev indkøbt fra Abcam (Abcam Co, Cambridge, UK ) og Santa Cruz Biotechnology, Inc. (Santa Cruz, CA, USA), hhv. Proceduren for farvning blev udført som beskrevet i manualerne til SABC (Strept Avidin-Biotin Complex) og SP (streptavidin-perosidase) kits.

Vævssnit blev betragtet som positive, hvis lysebrune granuler var til stede i cellemembranerne og cytoplasma. Low-power billeder af snit blev scoret baseret på farvningsintensitet, og ingen farvning blev lysegul farvning, lysebrun og brun farvning bedømt som 0, 1, 2 og 3, henholdsvis. Efterfølgende blev i alt 5 high-power felter i serie valgt blandt hver skive til scoring af de enkelte celler. De gennemsnitlige procentdele af positivt farvede celler blev derefter beregnet for hvert felt. Felter med mindre end 5% positive celler blev scoret som 0; 5% til 25% som 1; 26% til 50% som 2; 51% til 75% som 3; større end 75% som 4. Disse to scoringer blev derefter multipliceret til opnåelse af endelige resultat. En endelig score på 0 til 2 blev betragtet (-); 3 og 4 var (+); 5 til 8 var (++) og 9 til 12 var (+++). Score≥3 tumorer betragtes som positive for Lewis y antigen og CD44 i statistisk analyse. To uafhængige observatører scorede hver sektion for at styre for observatør fejl

Multi-variabel analyse

Vi næste udført en binær logistisk regressionsanalyse (fremad: betinget). Overvejer alder, kirurgisk stadie, grad, patologisk undertype, metastase af lymfeknuder, residual tumor størrelse og udtryk for Lewis y-antigen og CD44 fungerede som co-variates og resistens eller følsomhed som den afhængige variabel, analysere faktorer, der er forbundet med kemoterapeutisk modstand i æggestokkene kræftpatienter.

Sammenligning af overlevelsesrater

i maj 2012, hvilket var 7 år efter indskrivning af den første patient og 3 år efter indskrivning af den sidste patient, den gennemsnitlige opfølgning var 34,0 måneder. Over tidsperioden, 26 ud af 34 patienter i kemoterapi-resistent gruppe, 5 af 6 patienter i delvist kemoterapi følsomme gruppe og 13 af 52 patienter i kemoterapi-følsomme gruppe døde af ovariecancer tilbagefald eller metastase. For at bestemme om Lewis y-antigen og CD44-ekspression var forbundet med ovariecancer resultater, vi sammenlignede overlevelsesrater for de tre grupper.

Statistisk analyse

positivt forhold satser blev evalueret ved brug af

χ

2

test, Correlation analyser blev udført ved hjælp af Spearman rangorden korrelationskoefficient. Kaplan-Meier-overlevelseskurver blev afbildet ved hjælp kræft dødsfald som endpoints og sammenlignet ved hjælp af en log rank test. Binary logistisk regression blev anvendt til multivariat analyse. Alle statistiske analyser blev udført ved anvendelse af SPSS V13.0 software (SPSS, Illinois, USA). En to-tailed

s Drømmeholdet værdi test blev anvendt i alle analyser; en

s

-værdier mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

Lewis y antigen og CD44 ekspressionsniveauerne i kræft i æggestokkene væv fra patienter med varierende følsomhed over for kemoterapi

farvning for Lewis Y antigenet afslørede, at molekylet var til stede primært i cellemembranen, men også i cytoplasmaet (figur 1). Satserne for positivt udtryk for Lewis y-antigen i resistente, delvist følsomme og følsomme grupper var 91,17%, 55,00% og 61,54%, henholdsvis (tabel 1). Hastigheden for positivt udtryk for Lewis y antigen i resistente gruppe var signifikant højere end i den delvist følsomme gruppe og følsom gruppe (begge

s

0,05). blev ikke observeret nogen signifikant forskel i ekspressionen af ​​Lewis y antigenet mellem de delvist følsomme og følsomme grupper (

p = 0,915

)

(A kemoterapi-resistent gruppe;. B kemoterapi-følsom gruppe. × 200).

CD44 blev også primært lokaliseret til cellemembranen, men blev også observeret i cytoplasmaet og i de interstitielle rum uden for tumorceller (figur 2). Satserne for positivt udtryk for CD44 i resistente, delvist følsomme og følsomme grupper var 91,17%, 66,67% og 51,92%, henholdsvis (tabel 1). Hastigheden for ekspressionen af ​​CD44 i resistente gruppe var signifikant højere end i den følsomme gruppe (0,01

s

0,05), men blev ikke observeret nogen signifikant forskel mellem resistente gruppe og det delvist følsomme gruppe (

p = 0,154

).

Lewis y-antigen og CD44 ekspressionsniveauerne i forskellige undertyper af ovariecancer

af de 92 analyserede sager, 58 var tilfælde af serøs karcinom (34 følsom, herunder fire delvist følsomme, 24 lægemiddel-resistente), 8 var tilfælde af mucinøs carcinom (4 følsomme, 4 lægemiddel-resistente), 4 var tilfælde af endomerioid carcinom (3 følsomme), og 6 var tilfælde af klar celle carcinom (5 følsom, herunder en delvis følsom). Satserne for positivt udtryk for Lewis y-antigen og CD44 var 91,17% og 95,83%, henholdsvis i serøs cancer drug resistente gruppe, der var højere end den følsomme gruppe (56,67% og 53,33%, henholdsvis). Satserne for positivt udtryk for Lewis y-antigen og CD44 i tilfælde af klare celle karcinom og endometrioide karcinom svarede til dem i serøs gruppe, selv om antallet af sager i disse grupper var små. Det stof resistente og følsomme grupper hver havde 4 tilfælde af mucinous karcinom, og blev ikke observeret nogen signifikant forskel i de koncerninterne satser Lewis y-antigen og CD44 positivitet (tabel 2).

Sammenhæng mellem Lewis y antigen og CD44 ekspressionsniveauerne i kræft i æggestokkene væv

Analyse af 92 æggestokkene kræft vævsprøver viste, at antallet af positivt udtryk for Lewis y antigen i den resistente gruppe stof var højere end den følsomme gruppe. Endvidere ekspressionen af ​​CD44 viste også lignende tendenser i de to grupper. Resultater fra en Spearman rank korrelation test viste, at Lewis y antigenekspression væsentligt var positivt korreleret med CD44-ekspression (Spearman koefficient

r

s

= 0,3455,

s

0,05).

Multi-variabel analyse af faktorer, der er forbundet med kemoterapeutisk modstand i æggestokkene kræftpatienter

Resultater fra binær logistisk regressionsanalyse kirurgisk fase, residual tumor størrelse og udtryk for CD44 og Lewis y antigen i ovariecancer væv var uafhængige risikofaktorer for kemoterapeutisk lægemiddelresistens (tabel 3).

Sammenligning af æggestokkene kræftpatient overlevelse

Resultater fra opfølgning viste, at 26 patienter (1 fase i, to fase II , 23 fase III gennemsnitsalder, 56.07, median alder, 56) i kemoterapi-resistent gruppe døde af kræft i æggestokkene tilbagefald og metastase; 5 patienter (1 stadie II, 4 fase III gennemsnitsalder, 64,6, median alder, 63) i det delvist kemoterapi-følsom gruppe døde, og 13 patienter (2 trin I, 3 fase II, 8 trin III gennemsnitsalder, 54,58 ; median alder, 54) i kemoterapi-følsom gruppe døde. Samlet overlevelse var signifikant kortere i kemoterapi-resistent gruppe (

s

0,001, figur 3) i forhold til de følsomme grupper. Men som en større procentdel af dødsfald i kemoterapi resistente gruppe var fra trin III kræftformer, vi kan ikke endeligt fastslå, at glykosyleret Lewis y-antigen og CD44 er forbundet med overlevelse resultater.

Diskussion

kemoterapi spiller en vigtig rolle i forvaltningen af ​​epitelial kræft i æggestokkene, men erhvervet resistens over for kemoterapi kraftigt påvirker terapeutisk effekt og patientens overlevelse. CAM-DR er en kompliceret proces, der involverer interaktioner mellem adhæsionsmolekyler og deres tilhørende receptorer. En sådan celleadhæsion receptor er CD44, et bredt distribueret transmembrane celleoverfladeglykoprotein. CD44 har en kompliceret og variabel struktur på grund af alternativ splejsning på det transskriptionelle niveau og multiple posttranslationelle modifikationer. CD44 er den største HA-receptoren, og interaktion med HA er involveret i tumor celleadhæsion og migrering [9]. Binding af CD44 til HA er reguleret af flere faktorer, hvoraf glykosylering eller glycosaminoglycan modifikation er den mest betydningsfulde. Molekylvægten af ​​umodificeret CD44 er 37 kDa, men posttranslationelt modificeret CD44 varierer fra 85 til 95 kDa [10]. Glycosylering er afgørende for CD44-HA vekselvirkning, og forskellige oligosaccharid-ændringer har forskellige virkninger på CD44 funktion. Vore foreløbige undersøgelser har vist, at di-fucosylerede Lewis Y-antigen er en del af sammensætningen af ​​CD44 og forøgede niveauer af Lewis y antigen er associeret med øget CD44-medieret ovarie celleadhæsion (herunder adhæsion til HA) og migration [6]. Vi fandt også, at cellelinjer, der meget udtrykkeligt Lewis y-antigen og CD44 udviser øget resistens over for kemoterapeutiske lægemidler, såsom carboplatin og paclitaxel [7], [8].

Baseret på vores foreløbige undersøgelser, indledte vi den nuværende undersøgelse for at undersøge sammenhængen mellem ekspressionen af ​​CD44 med tilhørende strukturelle oligosaccharid Lewis y-antigen og modstandsdygtighed over for terapi og prognose for kræft i æggestokkene. Vores resultater viste, at antallet af CD44-positivt udtryk i kemoterapi-resistente gruppe var signifikant højere end den delvist kemoterapi-følsom gruppe (91,17% vs. 66,67%;

s

0,05), og at af kemoterapien-følsomme gruppe (51,92%;

s

0,025). Disse data antyder, at forøget ekspression af CD44 er nært beslægtet med lægemiddelresistens af ovariecancere, i overensstemmelse med resultaterne fra adskillige tidligere undersøgelser [11], [12].

Derefter undersøgte vi rollen af ​​Lewis y antigenet strukturelle motiv i lægemiddelresistens af epitelial ovariecancer. Satserne for Lewis y antigen-positivitet var 91,67%, 50,00%, og 61,54% i kemoterapi-resistent, delvist kemoterapi-følsomme, og kemoterapi-følsomme grupper, henholdsvis med en signifikant forskel mellem den førstnævnte gruppe og de to sidstnævnte grupper (0,005

s

0,01). Expression of Lewis y-antigen og af CD44 var positivt korreleret (

r

s

= 0,3455,

s

0,05). Denne observation er i overensstemmelse med den hypotese, at fucosylering af CD44 er forbundet med lægemiddelresistens i ovariecancere. Multi-faktor logistisk regressionsanalyse bekræftede endvidere, at ekspressionen af ​​Lewis y-antigen og CD44, kirurgisk stadium af kræft i æggestokkene, og størrelsen af ​​resterende læsioner var alle uafhængige faktorer i forbindelse med kemoterapeutisk modstand. Disse data beviser understøtter en vigtig rolle for glycosylering i processen med udvikling af lægemiddelresistens i tumorceller.

Undersøgelser har rapporteret, at glycosylering spiller en vigtig rolle i tumorcelle lægemiddelresistens. For eksempel i oxaliplatin-resistente ovariecancerceller (IGROV-1 /OHP), N-glycosylering af den meget udtrykte ATP-bindende transportproteiner MRP1 og MRP4 er unormalt forøget [13]. I orale pladecellecarcinom celler (HSC-2) og intestinale adenocarcinomceller (LS174T), inhibering af N-glycosylering ved anvendelse tunicamycin blokerer stærke apoptotiske aktivitet af prionproteinet PrPc [14]. Desuden udtryk for α-1,6-fucosyltransferase er blevet rapporteret, øges betydeligt i mitoxantron-resistente leverkræft cellestammer (HLE-MIT) [15]. Tilsammen udgør disse fund stærkt implicerer glycosylering spiller en vigtig rolle i narkotika resistensmekanismer tværs af mange typer af kræft. Opfølgning af 92 æggestokkene kræftpatienter i nærværende undersøgelse viste, at dødeligheden af ​​kemoterapi-resistente patienter var signifikant højere end for kemoterapi-følsomme patienter, Men som en større procentdel af dødsfald i kemoterapi resistente gruppe var fra fase III kræft, kan vi ikke endegyldigt fastslå, at glykosyleret Lewis y-antigen og CD44 er forbundet med overlevelse resultater.

i de seneste år, mekanismerne bag rolle CD44-HA i resistens er ofte blevet undersøgt, men ingen ensartet konklusion med hensyn til de præcise mekanismer er nået. In vivo og in vitro-undersøgelser foretaget af Lakshman M et al [16], [17]. har vist, at CD44 er involveret i inhibering af etoposid-induceret apoptose i intestinale cancerceller. Høj ekspression af CD44 blev forbundet med nedsat ekspression af caspase-3 og caspase-9 og formindsket phosphorylering af AKT, hvilket antyder, at CD44-medieret inhibering af apoptose blev reguleret af mitokondrie signalveje. Resultater fra en undersøgelse af Bourgiugnon LY et al. [18] viste, at HA-bundne CD44 aktiveret RhoA og Rho-kinase-signalering, øget serin /threonin phosphorylering af Grb2-associeret bindemiddel-1 (Gab-1), aktiveret PI3K, og fremmes PI3K /Akt signalering, hvilket resulterer i malign progression af brystkræft. Steven J et al [19] fandt, at HA-CD44 interaktion aktiveret topoisomerase II (Topo-II) for at reducere cytotoksicitet af etoposid i hoved og hals tumorer. Bourguignon LY et al. [20] viste desuden, at der i bryst- og ovarie-cancer cellelinjer (MCF-7 og SKOV3), binding af CD44 til HA aktiveret Nanog-Stat3 signalvejen til at inducere ankyrin binding til MDR1, danner et lægemiddel efflux kanal, der fremmes udstrømningen af kemoterapeutiske midler (doxorubicin og taxinol). Samspillet mellem HA-CD44 og EGFR-ERK1 /ERK2 blev identificeret som en mekanisme underliggende fejl i methotrexat plus cisplatin kemoterapi i hoved og hals pladecellekræft (HNSCC) [21]. Marisa C [22] fandt, at den invasive potentiale Pgp-positive, resistente melanocytoma celler blev øget betydeligt i den af ​​stamcellerne. Vigtigere, CD44 colocalized med Pgp i cytoplasmaet, hvor de interageret at aktivere ERK1 /2 og p38-MAPK signalveje, der fører til en invasiv og multiresistent fænotype.

Vores foreløbige undersøgelser viste, at i transficeret æggestokkene cancerceller stærkt udtrykker Lewis y antigen (RMG-1-TH-celler), blev AKT phosphoryleringsniveauerne væsentligt forøget i fravær af en ændring i det samlede proteinniveauer. Behandling med ZD1839 eller Lewis y antistoffer faldt betydeligt niveau af phosphoryleret AKT i transfekterede celler uafhængigt af hinanden. Resultater fra MTT-assays viste, at behandling med LY294002, en PI3K-specifik inhibitor, inhiberede proliferationen af ​​transficerede ovariecancerceller stærkt udtrykker Lewis y antigenet, hvilket tyder PI3K /AKT signalering er involveret i Lewis y antigen-medieret proliferation af disse celler [23 ]. En anden undersøgelse viste, at PI3K /AKT /mTOR signalveje tjene som vigtige regulatorer af platinbaseret lægemiddel følsomhed ovariecancerceller [24]. Nærværende undersøgelse viste, at ekspressionen af ​​CD44 og Lewis y antigen blev øget i vævssnit fra resistente æggestokkene kræftpatienter. Desuden multi-variable analyse viste, at CD44 og Lewis y antigenekspression var både uafhængige risikofaktorer for udvikling af resistente æggestokkræft. Sammen med resultaterne fra vores indledende undersøgelser, disse resultater tyder på, at Lewis y-antigenet, som en vigtig del af den molekylære struktur af CD44, fremmer proliferation og hæmmer apoptose af kræft i æggestokkene celler, hvilket fører til resistens via aktivering af PI3K /AKT signalveje . Vore foreløbige undersøgelser viste også, at transfektion med fucosyltransferase resulterer i opreguleret ekspression af Bcl-2, Topo-I, og Topo-II β i RMG-1-H-celler, foruden forøget ekspression af Lewis y antigenet. Forøgede niveauer af Lewis y antigenet fremmet ekspressionen af ​​Topo-I og Topo-II β gennem regulering af Bcl-2, hvilket resulterer i forøget DNA-reparation og inhibering af carboplatin-induceret apoptose. Disse resultater indikerer, at Lewis y antigenet også kan fremme udvikling af lægemiddelresistens i tumorceller gennem topoisomerase-afhængige pathways [25]. Niveauer af p38MAPK mRNA blev også øget signifikant ved ekspression af Lewis y antigenet i transficerede celler. Desuden blev niveauer af p38MAPK og caspase-3 mRNA’er både forøget i carboplatin-behandlede RMG-1-H-celler, hvilket antyder, at Lewis y antigen-medieret apoptose af ovariecancerceller er associeret med aktivering af p38MAPK signalvejen [26] . Sammenfattende foreslår vi, at Lewis y antigenet, som en strukturel bestanddel af CD44, integriner α5β1 og avp3, samt EGFR, spiller en rolle i forskellige celleadhæsionsprocesser, der medierer både celleadhæsion og medikamentresistens [6], [27 ], [28], [29].

i den aktuelle undersøgelse, analyserede vi lægemiddelresistente kliniske ovariekarcinom prøver og fandt, at der Lewis y antigen og CD44 blev associeret med ovariecarcinom lægemiddelresistens. I lyset af vores tidligere undersøgelser, vi mener, at Lewis y-antigenet er et vigtigt molekyle involveret i CAM-DR med potentiale som en ny anti-apoptotisk mål for behandling af lægemiddelresistente ovariecarcinomer.