PLoS ONE: MET Gene Copy Number forudser Værre Samlet overlevelse hos patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC); En systematisk gennemgang og Meta-Analysis

Abstrakt

Mål

MET er en receptor til stede i membranen af ​​NSCLC celler og er kendt for at fremme celleproliferation, overlevelse og migration.

MET

genkopital er en fælles genetisk ændring og hæmning o MET fremstår som en lovende målrettet terapi i NSCLC. Her forsøger vi at kombinere i en meta-analyse, data om virkningen af ​​høj

MET

genkopital på den samlede overlevelse af patienter med reseceret NSCLC.

Metoder

To uafhængige efterforskere anvendt parallelle søgestrategier med udtrykkene “MET og lungekræft”, “MET OG NSCLC”, “

MET

genkopitallet og prognose” i PubMed gennem januar 2014. Vi valgte de undersøgelser, der undersøgte den sammenslutning af

MET

genkopital med overlevelse hos patienter, der fik kirurgi.

Resultater

Blandt 1096 titler, der blev identificeret i første søgning, vi hentede 9 undersøgelser af retrospektive kohorter med passende genvindelige data vedrørende den prognostiske virkning af

MET

genkopital på overlevelsen af ​​patienter med NSCLC. Ud af dem, seks brugt FISK og de resterende 3 brugte RT-PCR til at vurdere

MET

genkopiantallet i den primære tumor. Vi beregnede I

2 statistik til at vurdere heterogenitet (I

2 = 72%).

MET

genkopitallet forudsagt værre samlet overlevelse, når alle undersøgelser blev kombineret i en tilfældig effekt model (HR = 1,78, 95% CI 1,22-2,60). Når kun de undersøgelser, der havde mindst 50% af adenocarcinom patienterne i deres befolkninger blev medtaget, effekten var signifikant (fem studier, HR 1,55, 95% CI 1,23-1,94). Dette var ikke tilfældet, når vi indgår kun de studier med ikke mere end 50% af de patienter, der har adenocarcinom histologi (fire studier HR 2,18, 95% CI 0,97-4,90).

Konklusioner

Højere

MET

genkopiantallet i den primære tumor på diagnosetidspunktet forudsiger dårligere resultat hos patienter med NSCLC. Denne prognostisk effekt kan være adenocarcinom histologi specifik

Henvisning:. Dimou A, Non L, Chae YK, Tester WJ, Syrigos KN (2014)

MET

Gene Copy Number forudser Værre Samlet overlevelse hos patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC); En systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 9 (9): e107677. doi: 10,1371 /journal.pone.0107677

Redaktør: Srikumar P. Chellappan, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, USA

Modtaget: Marts 8, 2014 Accepteret: August 19, 2014; Udgivet: 18 September, 2014

Copyright: © 2014 Dimou et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle data, der blev brugt i dette manuskript er blevet hentet fra offentliggjorte papirer, der er angivet i referencerne og kan findes i Pubmed hjemmeside

Finansiering:.. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er den førende årsag til kræft dødsfald på verdensplan [1] . Aktuel behandling for metastatisk sygdom er i høj grad afhængig følgesvend analyse af væv og består af målrettet biologisk behandling, når en chauffør mutation er til stede eller konventionel kemoterapi ved fraværet af en formodet mål [2] – [4]. Sensibiliserende mutationer i tyrosinkinasedomænet af den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR) eller translokationer involverer anaplastisk lymfom kinase (ALK) og ROS1 forudsige respons på EGFR tyrosinkinaseinhibitorer (TKI’er) og ALK-inhibitorer henholdsvis. På den anden side, som klinisk gavn af kemoterapi med platin dubletter har nået et plateau, bliver det klart, at yderligere identifikation af formodede mål og optimering af målrettede terapi strategier besidder den forudsætning af forbedring i kliniske resultater.

MET receptor er blevet karakteriseret som en transmembran receptor, der aktiveres af hepatocytvækstfaktor (HGF). I NSCLC kan MET være til stede i behandling naive tilfælde [5], men det kan også opstå efter behandling med TKI’er hvor den medierer sekundær resistens til EGFR inhibition [6]. MET-receptoren fører til spredning og hæmning af apoptose med aktivering af downstream PI3K /AKT og ERK veje [7], [8], mens det fremmer metastase via STAT system transkriptionsfaktorer [9], [10]. I betragtning af betydningen af ​​MET i biologi NSCLC har visse MET specifikke hæmmere blevet foreslået som potentielle terapier med lovende første resultater. Tivantinib, en tyrosinkinasehæmmer i kombination med erlotinib blev fundet at forlænge progressionsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med erlotinib alene i et fase II studie i patienter med ikke-skællede NSCLC [11]. På den anden side kombinationen af ​​erlotinib med onartuzumab, en MET-monoklonalt antistof forlænget PFS og OS sammenlignet med erlotinib alene hos patienter med MET-positiv NSCLC [12].

Gene kopi forstærkning er en fælles mekanisme for MET overekspression og det kan påvises med revers transkriptase polymerasekædereaktion (RT-PCR) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH). En række undersøgelser har udforsket den prognostiske rolle

MET

gen kopi forstærkning i NSCLC. I denne systematisk gennemgang og meta-analyse, vi sigter mod at kvantitativt gennemgå effekten af ​​høj vs. lav

MET

genkopital på den samlede overlevelse af patienter med resektion NSCLC.

Metoder

Valg kriterier

Vi inkluderede studier, der vurderede

MET

genkopital med RT-PCR, FISH eller FISH tilsvarende i patienter med NSCLC, som gennemgik kirurgisk resektioner. Desuden er det kun de undersøgelser, der rapporterede hazard ratio (HR) for øget

MET

genkopital på overlevelse eller leveret tilstrækkelige data til at beregne HR blev inkluderet. Vi ekskluderede studier ikke offentliggjort i deres helhed på engelsk.

Søg strategi og studere identifikation

Vi indtastet udtrykkene “mødtes og lungekræft”, “mødte OG NSCLC”, “

MET

genkopitallet og prognose “i MEDLINE gennem januar 2014. To forfattere (AD og LN) gennemgik abstracts fra søgningen og valgt de støtteberettigede undersøgelser for fuld offentliggørelse gennemgang. I den anden fase af revisionen, valgte de samme forfattere de undersøgelser, der opfylder alle kriterierne undersøgelsens berettigelse. Desuden har vi medtaget i søgningen alle bibliografier af de identificerede studier. I tilfælde af uenighed, blev undersøgelsen inkluderet eller ekskluderet på grundlag af konsensus af alle bidragydere. I tilfælde af publikationer med overlappende befolkninger, kun blev udgivelsen med mere fuldstændige data inkluderet.

Dataudtræk

To forfattere (AD og LN) udvindes HR for samlet overlevelse med den medfølgende 95 % CI som resultatet foranstaltning fra de identificerede studier. Desuden blev indsamlet relevante clinicopathologic data, herunder antallet af deltagere, de år diagnose, udgivelsesår, de histologiske typer, TNM stadie, median alder, race og køn af deltagerne. Vi bemærkede patienter, der oprindeligt indgik i de enkelte studier, men ikke i den endelige analyse. Vi revideret afsnittet metoder i hver omfattede undersøgelse og bemærkede den nøjagtige analyse af MET genkopital vurdering samt tærsklen til høj MET genkopiantal afsløring.

Vurdering af datakvalitet

Hver inkluderet studie fik en kvalitet score på grundlag af en vurdering værktøj kvalitet oprindeligt beskrevet i undersøgelsen fra Stål et al [13]. Kort fortalt alle bidragydere evalueret hver enkelt undersøgelse i hvert af fire domæner, herunder videnskabelige design, beskrivelse af metoder, analyse af dataene og generaliserbarhed af resultaterne. Hver kategori fik en score på 0-10 og scoringer blev sat til en maksimal score på 40. Det endelige resultat blev beregnet som en procentdel der spænder 0-100% med højere score tyder bedre datakvalitet.

Statistisk analyse

en skov plot blev anvendt til aggregerede HRs fra univariate analyser af enkelte undersøgelser i en oversigt HR af effekten af ​​høj

MET

gen kopi nummer på overlevelse. I

2 test blev anvendt til at vurdere forskellene mellem forskellige undersøgelser. I tilfælde af I

2 50%, blev den summariske HR og ledsagende 95% CI beregnet med en tilfældig effekt model henviser vi anvendte en fast virkninger model i tilfælde af lav heterogenitet som defineret i I

2 ≤50%. Vi kiggede til offentliggørelse skævhed ved hjælp af en tragt plot. Statistisk signifikans blev defineret på niveauet 0,05. Alle statistikker blev udført med RevMan 5.2.8 downloades fra Cochrane hjemmeside (https://tech.cochrane.org/revman/download).

Resultater

Study valg plot

Vores indledende søgning identificeret 1096 titler. Efter at have gennemgået de tilsvarende abstracts udelukket vi 1020 publikationer for at være anmeldelser eller case-rapporter, for at fokusere på cellelinjer eller ikke-menneskelige forsøgspersoner, der ikke er relevant for MET-receptoren, der ikke er relevante for NSCLC, eller på grundlag af sproglige kriterier (figur 1). Efter den indledende gennemgang identificerede vi 76 studier, som vi udførte fuldtekst gennemgang. Fra denne delmængde af undersøgelser, vi har valgt 9 skal indgå i resuméet analyse efter udelukke 67 for ikke at inkludere samlet overlevelse analyse, ikke at vurdere genkopitallet, ikke rapportere hazard ratio og indeholder overlappende data (figur 1). Vi fandt tre undersøgelser, som udføres overlevelse analyse af høje

MET

genkopitallet tumorer men ikke rapporterede HR [14] – [16]. Jin et al [15] rapporterede data om 141 kirurgisk resektion trin I adenokarcinomer; de fandt, at højere MET gen kopi nummer er forbundet med dårligere samlet overlevelse (p = 0,01) og progressionsfri overlevelse (p 0,001), men der var ingen HR rapporteret. På den anden side, Tanaka et al [16] undersøgte

MET

genkopiantallet i 136 kirurgisk resektion lunge-adenocarcinomer og anvendes både PathVysion og Cappuzo system til at definere høj og lav

MET

genkopier antal. Med den tidligere metode, efterforskerne identificeret en dårligere samlet overlevelse med en højere

MET

genkopitallet (p = 0,03), mens med sidstnævnte metode blev der ikke fundet sammenhæng mellem

MET

genkopital og samlet overlevelse (p = 0,22). Endelig Okuda et al [14] undersøgte

MET

genkopital med RT-PCR i en asiatisk population af 213 patienter, og ved hjælp af en nedskæring punkt på tre

MET

gen kopier rapporterede en kortere samlet overlevelse hos patienter med højere genkopitallet

Undersøgelse egenskaber

Vi identificerede i alt ni undersøgelser [17] – [25]. opfylder alle de støttekriterier, der skal indgå i meta-analyse (tabel 1). Der var seks studier i Asien og tre i ikke-asiatiske befolkningsgrupper, omfattede fire studier sager diagnosticeret før 2004 kun tre studier vurderede

MET

genkopital med RT-PCR, fire med FISH og to med sølv in situ hybridisering (SISH). SISH anvender lysmikroskopi stedet for fluorescens muliggør samtidig evaluering af genkopital og cellemorfologi, mens på samme tid tillader signal konservering i længere tid sammenlignet med fisk. Kvalitet analyse viste, at alle undersøgelser, men en havde sammenlignelige kvalitet scoringer. Sammenfattende er de fleste af undersøgelserne tilstrækkeligt beskrevet kriterierne for den undersøgte population, omfattede patientdemografi, afslørede kilden af ​​vævet, beskrev metoden til

MET

genkopital vurdering, undersøgelsen design, målene og

MET

genkopitallet positivitet afskåret (Checkliste S1). Begrænsninger for at studere kvaliteten inkluderet observationelle design, manglende blinding, manglende positive og negative kontroller, manglende oplysninger om forsvundne sager og væv håndtering (tabel S1). Gå et al [24] rapporterede hazard ratio for patienter med pladecellehistologi kun (n = 97 ud af den oprindelige kohorte på 180 patienter).

Survival analyse

Vi derefter kvantificeret resuméet effekt af høj

MET

genkopital på patientens overlevelse med brug af en tilfældig effekt model som vist i skoven plot af figur 2. Heterogeneity tværs af alle undersøgelser er statistisk signifikant (i

2 = 72%, p = 0,0003) og netto HR og 95% CI er 1,78 (1,22-2,60), hvilket indikerer en dårligere samlet overlevelse med højere

MET

genkopitallet.

følsomhedsanalyse

Vi forsøgte at forklare den observerede heterogenitet med hensyn til forskellige befolkningsgrupper karakteristika i forskellige undersøgelser. Vi fandt en negativ nettoeffekt af

MET

genkopiantallet på overlevelse i studier med asiatiske befolkningsgrupper (HR = 2,31 95% CI 1,31-3,79), i undersøgelser, hvor den rapporterede histologi var adenocarcinom i mere end halvdelen af ​​den tilfælde (HR = 1,55 95% CI 1,23-1,94), i undersøgelser, som brugte FISH (HR = 1,48 95% CI 1,06-2,06), og i undersøgelser, hvor patienterne blev diagnosticeret før 2004 (HR = 1,70 95% CI 1,34-2,16) (tabel 2). I modsætning var der ingen statistisk signifikant nettoeffekten af ​​den

MET

genkopital på den samlede overlevelse i studier med ikke-asiatiske befolkningsgrupper, undersøgelser, hvor adenocarcinom histologi blev rapporteret i mindre end halvdelen af ​​tilfældene, og hvor i undersøgelser RT PCR blev anvendt til at vurdere

MET

genkopitallet (tabel 2).

offentliggørelse skævhed

Endelig har vi forsøgt at estimere risikoen for publikationsbias med en tragt plot (figur 3). Selv om der synes at være en sammenhæng mellem studiet størrelse og virkninger estimat, som tilføjer nogle asymmetri til plottet, er der fire undersøgelser, der ikke statistisk signifikans.

Diskussion

i den aktuelle undersøgelse revideret vi litteraturen om

MET

genkopital og den potentielle sammenhæng med overlevelse hos patienter med kirurgisk resektion NSCLC. Vi yderligere kombineres de tilgængelige data i en meta-analyse og fundet en kumulativ hazard ratio på 1,78 indikerer dårligere samlet overlevelse med højere

MET

genkopiantallet i denne patientpopulation. I undergruppen analysen asiatiske etnicitet, FISH metode, adenocarcinom histologi og år for diagnose tidligere end 2004 var indikatorer for en negativ effekt af MET genkopital på overlevelse. Vi vurderede heterogenitet på tværs af forskellige undersøgelser med I

2 statistik og fundet signifikant heterogenitet, når alle undersøgelser blev inkluderet i analysen. Interessant, heterogenitet var lav blandt undersøgelser, herunder det meste adenocarcinom sager og blandt undersøgelser, herunder patienter diagnosticeret før 2004.

Den negative effekt af højere

MET

genkopital på den samlede overlevelse af patienter med NSCLC kan forklares med den rolle, MET i kræft biologi. Blandt de forskellige downstream pathways aktiveret af MET, JAK /STAT kaskade er af særlig betydning for at fremme cellemotilitet, migration og metastase [26], [27]. I vores undersøgelse kun undersøgelser af patienter, der fik operation var involveret. Desværre et betydeligt antal af disse patienter vil tilbagefald trods en R0 resektion og endelig vil dø af deres sygdom. Det er muligt, at patienter, der får relaps efter en R0 resektion, har højere metastatisk potentiale og derfor okkulte metastaser på tidspunktet for operationen. I denne sammenhæng højere

MET

genkopitallet kunne identificere en undergruppe af patienter med højere metastatisk potentiale.

Der er en række plausible forklaringer på resultaterne af følsomhedsanalysen i denne meta -analyse. Først blev undersøgelser, der omfatter patienter diagnosticeret før 2004 offentliggjort tidligere indføre en potentiel forsinkelse skævhed i fortolkningen af ​​data [28]. Alternativt blev adjuverende kemoterapi etableret efter 2004 for patienter efter resektion i tilfælde af trin II, III, eller IB med negative prognostiske faktorer [29]. Den potentielle anvendelse af adjuverende kemoterapi hos patienter diagnosticeret efter 2004 kunne have forvirret den prognostiske betydning af

MET

genkopiantallet i denne delmængde af undersøgelser og øget heterogenitet. Derudover dobbelt positivitet for

MET

genamplifikation og

EGFR

mutationer kan forvirre resultater efter 2004 i tilfælde af behandling med en EGFR TKI-inhibitor efter sygdomsprogression. Effekten af ​​dobbelt positivitet for

MET

genamplifikation og

EGFR

mutationer kan redegøre for de forskellige virkninger af øget

MET

genkopital på prognose mellem asiatiske og ikke-asiatisk populationer. Det er muligt, at forskellige effekt af høj

MET

genkopiantallet på overlevelse i patientpopulationer med distinkte clinicopathologic karakteristika kan afspejle forskelle i andre veje, som modificerer markedsøkonomisk vej.

Det er ikke klart, hvordan biologi MET receptor forskellig adenocarcinom og pladecellekræft i NSCLC. En mulighed er, at yderligere histotype specifikke genetiske ændringer kan forstyrre nettoeffekten af ​​MET, eller regulere MET udtryk. Krishnaswamy et al [30] rapporterede tilstedeværelsen af ​​germlinie mutationer i semaphorin del af MET-receptoren forekommer helst i asiatiske befolkninger og planocellulært karcinom. Tilstedeværelsen af ​​N375S, den mest almindelige mutation i denne gruppe af mutationer reducerer affiniteten af ​​MET-receptoren til hepatocytvækstfaktor og er forbundet med resistens mod MET-inhibering med MET inhibitoren SU11274. Det er stort set ukendt, hvorvidt sådanne mutationer eller andre MET regulering molekyler forklare den observerede forskel i foreningen mellem høj

MET

genkopitallet og overlevelse.

Hæmning af MET er i øjeblikket er muligt lille tyrosinkinase hæmmere som tivantinib eller med monoklonale antistoffer som onartuzumab. Tivantinib som vist på MARQUEE forsøg [31], [32] forlænger progressionsfri overlevelse, men ikke den samlede overlevelse, når det kombineres med erlotinib sammenlignet med erlotinib alene i den forbehandlede fravalgt befolkning med ikke-skællede NSCLC. En undergruppe analyse i MET-positive ved immunhistokemi patienter viste fordel i både progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse. På en tilsvarende måde, det MetLung undersøgelse [33] sammenlignet onartuzumab i kombination med erlotinib sammenlignet med erlotinib alene i MET-positive ved immunhistokemi forbehandlet population af patienter med NSCLC uanset histologisk type. Under hensyntagen til resultaterne af den nuværende metaanalyse det bliver interessant at se, om den potentielle fordel fra onartuzumab er til stede i alle de markedsøkonomisk positive patienter eller begrænset til MET positive patienter med kun adenocarcinom. Den MetLung Undersøgelsen blev lukket tidligt på grundlag af data fra den foreløbige analyse, som viste ingen forskel i den samlede overlevelse, som var den primære resultat [33]. Interessant nok blev det for nylig præsenteret i 2014 ASCO Annual Meeting, der crizotinib demonstreret effekt hos patienter med FISH bevist

MET

forstærkning i et fase I forsøg [34]. Disse to undersøgelser genererer den hypotese, at

MET

forstærkning status kunne være en bedre prædiktiv biomarkør for markedsøkonomisk målrettede behandlinger i forhold til protein-ekspression ved immunhistokemi. Vi identificerede væsentlige heterogenitet, når alle de identificerede studier indgår i meta-analysen. Mulige årsager til heterogenitet kan være populationer med forskellige demografi, mulig interferens på

MET

genkopitallet prognostisk betydning og adjuverende kemoterapi såvel som præ-analytiske og analytisk varians på tværs af forskellige undersøgelser. For eksempel, snittet punkt for høj

MET

genkopital svinger mellem 3 og 5, mens nogle undersøgelser bruger in situ hybridisering og andre RT-PCR. Derudover er brugen af ​​arkiverede væv udgør en potentiel risiko for tab af signal i FISH og RT-PCR-analyser. Interessant, fandt vi, at de undersøgelser, hvor de fleste af patienterne var af adenocarcinom histologi var forholdsvis homogen som var undersøgelser, hvor patienterne blev diagnosticeret før 2004.

Der er en række begrænsninger i denne meta-analyse. For det første er en meta-analyse af retrospektive undersøgelser og bærer derfor skævheder i den retrospektive design af de enkelte undersøgelser. For det andet er antallet af undersøgelser er lille, forøgelse af type I-fejl. Desuden observerede vi en asymmetri mønster på tragten plot. Asymmetri i tragt parceller er illustreret ved en sammenhæng mellem prøvens størrelse og et skøn over resultatet virkning, og det indikerer tilstedeværelsen af ​​publikationsbias, heterogenitet eller alternativt kan være resultatet af tilfældige fejl [28]. I vores meta-analyse er der en betydelig andel af undersøgelser, der rapporterer ingen statistiske signifikante resultater (fire ud af ni). Hvis der kun publikationsbias tegner sig for tragten plot asymmetri, ville man forvente flere undersøgelser, der viser en sammenslutning af

MET

genkopital med samlet overlevelse, enten en positiv eller negativ. Derfor mener vi, at heterogenitet på tværs af studierne tegner delvist for den observerede asymmetri. Endelig var der tre undersøgelser, som ikke var involveret i metaanalysen fordi ingen hazard ratio blev rapporteret [14] – [16]. Ikke desto mindre, er det usandsynligt, at udeladelsen af ​​disse undersøgelser har ændret den kumulative effekt af høj

MET

genkopital på overlevelse, da de begge rapporterer en positiv signifikant effekt på samlet overlevelse og de begge omfatter det meste eller kun patienter med adenocarcinom histologi.

som konklusion, her præsenterer vi en meta-analyse af ni retrospektive undersøgelser, der analyserer den prognostiske effekt af

MET

genkopiantallet i NSCLC. Vi foreslår, at det værre samlede overlevelse hos patienter med højere genkopitallet kunne være histotype specifik og genererer den hypotese, at patienter med adenocarcinom og høj

MET

gen kopi numbermight potentielt gavn af adjuverende kemoterapi efter resektion.

Støtte Information

tabel S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0107677.s001

(XLSX)

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0107677.s002

(DOC)