PLoS ONE: associering mellem TLR4 (+ 896A /G og + 1196C /T) polymorfier og Gastric Cancer Risk: En Opdateret Meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

Toll-lignende receptor 4 (TLR4) er en receptor for lipopolysaccharid i signalering transduktion af gastrisk epitelcelle. Det spiller en afgørende rolle i aktivering af medfødt immunitet og patogen anerkendelse og dermed fungerer som en modulator i udviklingen og progressionen af ​​mavekræft. Voksende undersøgelser udforskede sammenslutningen af ​​polymorfier i TLR4 med modtagelighed for mavekræft, men resultaterne har været kontroversielle og modstridende. For at undersøge effekten af ​​to udvalgte TLR4 (+ 896A /G og + 1196C /T) polymorfier på gastrisk kræft, vi foretaget en meta-analyse.

Metoder

En omfattende søgning blev udført for at identificere alle støtteberettigede case-kontrol publikationer undersøger sammenhængen mellem TLR4 polymorfier og mavekræft risiko. Odds ratio (OR) og tilsvarende konfidensinterval 95% (CI) blev anvendt til at vurdere en sådan forening.

Resultater

Op til den 26. marts 2014 10 publiceret case-kontrol studier fra PubMed og Embase var til rådighed, med i alt 1888 patienter gastrisk cancer og 3433 kontrolpersoner. I den samlede metaanalyser blev en signifikant øget gastrisk kræftrisiko påvist i TLR4 + 896A /G polymorfi (heterozygot model, AG vs AA: OR = 1,67, 95% CI, 1,39-2,01; additive model, G vs. A : OR = 1,64, 95% CI, 1,37-1,95) og TLR4 + 1196C /T polymorfi (heterozygot model, CT vs. CC: OR = 1,42, 95% CI, 1,11-1,81, additive model, T vs C: OR = 1,36, 95% CI, 1,08-1,72), lignende resultater blev opnået i undergruppen analyser af kaukasisk, hvorimod der ikke blev fundet nogen foreninger i eventuelle genetiske modeller for ikke-kaukasisk.

konklusioner

de overordnede resultater antyder, at TLR4 polymorfier (+ 896A /G og + 1196C /T) kan være forbundet med en signifikant øget gastrisk kræftrisiko i kaukasisk

Henvisning:. Zhou Q, Wang C, Wang X, Wu X Zhu Z, Liu B, et al. (2014) associering mellem TLR4 (+ 896A /G og + 1196C /T) polymorfier og Gastric Cancer Risk: En Opdateret meta-analyse. PLoS ONE 9 (10): e109605. doi: 10,1371 /journal.pone.0109605

Redaktør: Jingwu Xie, Indiana University School of Medicine, USA

Modtaget: Juli 8, 2014 Accepteret: August 29, 2014; Udgivet: 7 okt 2014

Copyright: © 2014 Zhou et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden papiret

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (NSFC) – Nej 81.272.749 [LPS] https://www.nsfc.gov.cn/; Videnskab og Teknologi Kommissionen for Shanghai kommune (nr 11jc1407602). [LPS] https://www.stcsm.gov.cn/; National Natural Science Foundation of China (NSFC) – Nej 91.229.106 [BYL] https://www.nsfc.gov.cn/; Ph.d. Innovation Fund Projekter fra Shanghai Jiao Tong University School of Medicine (BXJ201318). [QZ] https://yjsy.shsmu.edu.cn/; Videnskab og Teknologi Kommissionen for Shanghai kommune (nr 14DZ2272200) [zgz] https://www.stcsm.gov.cn/. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

mavekræft er en af ​​de mest almindelige malignitet og den tredje hyppigste årsag til kræft død på verdensplan, med en anslået 952,000 nye tilfælde og 723.000 dødsfald i 2012 [1]. Selvom kirurgisk resektion er grundlaget for behandling for mavekræft, samlede 5-årige relative overlevelsesrater for mavecancerpatienter forblive aldeles dyster med ca. 60% i asiatiske lande og 20% ​​i de vestlige lande [2]. Det er velkendt, at gastrisk cancer er en ødelæggende og multifaktoriel sygdom, der er afledt af yderst komplekse interaktioner mellem genetiske og miljømæssige faktorer [3]. Enkelt nukleotid (SNP’er) er den mest almindelige type af genetiske variationer og kan bidrage til et individs modtagelighed for cancer.

Kronisk inflammation er velkendt for at spille en kritisk rolle ved initiering og fremme adskillige humane cancere herunder mavecancer . TLRs aktivering bidrager væsentligt til initiering og vedligeholdelse af inflammatorisk respons kan dysregulering af TLR’er signalering fører til en ubalance tilstand mellem pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske cytokiner, og derefter til en forøget modtagelighed for kroniske inflammatoriske sygdomme og cancer [4]. Akkumuleret bevis har foreslået, at SNP’er placeret i leucin-rige repeat (LRR) af TLR’er kan opregulere eller nedregulere receptorrespons evnen til at binde ligand af patogener, som de normalt genkende [5]. Human TLR4 genet er lokaliseret på kromosom 9q32-Q33 og indeholder fire exons. Det er stærkt udtrykt på monocytter, lymfocytter og splenocytter. Efter binding med LPS eller andre ligander og sammenholdt med CD14 og myeloid differentiel protein-2 (MD-2), kan TLR4 transducere relevante signaler, der fremmer transkription af immunrelaterede gener, og derved aktivere og forstørre efterfølgende immunreaktion herunder NF-KB og MAPK signalveje [6], [7]. Mange nylige undersøgelser har demonstreret den kritiske rolle TLR4 i den inflammatoriske-relaterede immunrespons på H. Pylori-infektion i patogenesen af ​​gastrisk cancer. TLR4 polymorfier tillader H. Pylori at undvige angreb fra værten medfødte immunsystem celle, og til overlevelse i gastrisk epithel i lang tid, hvilket fører til kronisk inflammation og forårsager alvorlige gastritis, hypochlorhydria, gastrisk atrofi, intestinal metaplasi og dysplasi, som er forstadier til kræft af gastrisk kræft [8] – [12]

Mange SNPs i TLR4 er blevet opdaget og undersøgt, men to af de mest typiske SNPs i fjerde exon af kodende sekvens, + 896A /G (ID: rs4986790. ) og + 1196C /T (ID: rs4986791), blev undersøgt og rapporteret udførligt for mavekræft modtagelighed [8], [13], [14]. Til dato, flere undersøgelser fokuseret på sammenslutningen af ​​TLR4 (+ 896A /G og + 1196C /T) polymorfier med forstadier til kræft, gastrisk kræft, på tværs af forskellige etniske grupper [13] – [16], men på grund af de begrænsninger af emner, resultaterne var usammenhængende og kontroversielle. For eksempel var der to meta-analyser undersøger sammenhængen mellem TLR4 + 896A /G polymorfi og kræftrisiko, men resultaterne forblev delvist modstridende [14], [17]. Den kliniske heterogenitet afledt inkluderede studier på forskellige histologiske typer af kræft kan påvirke pålideligheden og stabiliteten af ​​de samlede resultater. Desuden har de tidligere metaanalyser ikke dække alle støtteberettigede publikationer i forbindelse med mavekræft og dermed faldt effekten og sandsynligheden for at påvise den autentiske association mellem TLR4 gen polymorfier og mavekræft risiko. For at tydeliggøre og kvantificere den autentiske effekt af TLR4 (+ 896A /G og + 1196C /T) polymorfier på modtagelighed for mavekræft, vi foretaget en meta-analyse, herunder alle støtteberettigede case-kontrol-studier. Så vidt vi ved, var dette den mest omfattende meta-analyse vedrørende dette emne. Alle potentielle genetiske modeller [18] og publikationsbias påvisningsmetoder blev brugt i vores meta-analyse, som gjorde resultaterne mere robuste og pålidelige.

Materialer og metoder

Identifikation og berettigelse af relevante undersøgelser

En systematisk søgning blev udført ved hjælp af PubMed og Embase databaser (sidste søgning blev opdateret den 26. marts 2014), med følgende Søgekriterier: TLR4 [All Fields] oG ( “polymorfi, genetiske” [MeSH Vilkår] OR ( “polymorfi” [All Fields] AND “genetisk” [Alle felter]) eller “genetisk polymorfi” [All Fields] eller “polymorfi” [Alle felter]) OG ( “mave neoplasmer” [MeSH Vilkår] eller ( “mave “[All Fields] OG” neoplasmer “[All Fields]) eller” mave neoplasmer “[All Fields] OR (” gastrisk “[All Fields] AND” kræft “[Alle felter]) eller” gastrisk cancer “[Alle felter] ). Med henblik på at identificere de ekstra støtteberettigede studier, referencer citeret i publikationer eller oversigtsartikler vedrørende dette emne blev manuelt søgte også. Vores søgning blev begrænset til engelsksprogede artikler. De identificerede studier i vores metaanalyse mødte følgende kriterier: (1) studier for at undersøge sammenslutningen af ​​TLR4 polymorfier (+ 896A /G eller + 1196C /T) med gastrisk kræftrisiko; (2) case-kontrol studier og undersøgelser omfattede tilgængelige genotypefrekvenser; (3) medtagelse af omfattende data til beregning odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval (CI); (4) publikationer med fuld tekst artiklen. Større kriterier for eksklusive studier var: (1) forstadier til kræft eller godartede svulster; (2) uden kontrolpersoner; (3) duplikeret tidligere udgivelser; (4) kontrolpersonerne ikke opfyldte Hardy-Weinberg ligevægt (HWE). Til sidst, 10 case-kontrol offentliggjorte undersøgelser fra PubMed og Embase var til rådighed, herunder i alt 1888 patienter gastrisk cancer og 3433 kontrolpersoner for TLR4 polymorfier (+ 896A /G og + 1196C /T). Den PRISMA tjekliste var til rådighed som supplerende materiale, som vist i Tjekliste S1.

Dataudtræk

To efterforskere (QZ og CCW) udførte dataudtræk selvstændigt, og derefter gennemført konsensus afgørelse for at bilægge uenigheder. Forsøgsmedarbejderne blev blændet hele meta-analyse. For hver undersøgelse blev følgende oplysninger indsamlet: navnet på første forfatter, udgivelsesår, land, etnicitet, design, genotype metode, antal tilfælde og kontroller, genotype og allelfrekvenserne for cases og kontroller og HWE kontrol

meta-analyse

HWE blev omregnet i denne meta-analyse i henhold til HWE princip og formel [19]. Og en

P

-værdi mere end 0,05 blev anset for at opfylde HWE. Meta-analyse for TLR4 polymorfier blev udført ved hjælp af softwaren Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA). Foreningen af ​​TLR4 polymorfier (+ 896A /G og + 1196C /T) med risiko for mavekræft blev estimeret ved odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CI). Betydningen af ​​poolet ELLER blev målt ved Z-test, og statistisk signifikans blev bestemt som en 2-sidet

P

-værdi mindre end 0,05. Vi målte sammenslutningen af ​​allel G og allel T (additive model) med gastrisk kræftrisiko, og gjorde sammenligninger med heterozygot model (AG vs. AA) og (CT vs. CC). Heterogenitet antagelse blev gennemført med en χ

2-baserede Q-test. Hvis

P

-værdi 0,05 for Q-test, hvilket viser, at alle undersøgelser var mangel på heterogenitet, så fixed effect model blev vedtaget at fusionere undersøgelser (den Mantel-Haenszel metode) [20], eller andet random effekt model (DerSimonian og Laird metode) blev anvendt [21]. Undergruppe meta-analyser efter forskellige racer (kaukasiske og ikke-kaukasisk) er blevet gennemført på grundlag af disse genetiske modeller. Desuden blev følsomhedsanalyse udført for at evaluere stabiliteten af ​​resultaterne ved at udelukke en undersøgelse på et tidspunkt blev de poolede yderste periferi genberegnes at vurdere den ændrede virkning individuel undersøgelse af de samlede resultater. Endvidere blev potentielle publikationsbias diagnosticeres og målt ved hjælp af Begg og Mazumdar rank korrelation test [22] og Tragt plots og Egger regression test [23].

Resultater

Karakteristik af støtteberettigede undersøgelser

i alt 41 studier blev identificeret ved hjælp af forskellige kombinationer af MeSH vilkår på PubMed og Embase. Ifølge inklusionskriterierne og eksklusionskriterier blev 10 case-kontrol undersøgelser, der bestod af i alt 1888 patienter gastrisk cancer og 3433 kontrolpersoner inkluderet i denne meta-analyse [11], [16], [23] – [30]. Litteratur søgestrategi og inkluderet eller udelukket undersøgelser blev præsenteret i figur 1. Detaljerede oplysninger, såsom forfatternavn, udgivelsesår, region, etnicitet, design, genotype metode, tal om sager og kontroller blev opsummeret i tabel 1. Publikationen år støtteberettigede undersøgelser varierede fra 2007 til 2014. To undersøgelser vedtaget hospital-baseret kontrol, mens de øvrige otte undersøgelser vedtaget population-baserede styring. Alle tilfælde diagnosticeret med mavekræft blev også bekræftet af patologisk undersøgelse. Alle af dem vedtaget blodprøver for genotypebestemmelse. Alle kvalitet snesevis af udvalgte artikler var højere end 25 (moderat-høj kvalitet) [31]. Resultaterne af HWE test i kontrol befolknings- og genotypefrekvenser af TLR4 + 896A /G og + 1196C /T polymorfier blev genberegnet og udvundet fra alle støtteberettigede publikationer, og blev vist i tabel 2. Alle støtteberettigede studier mødte HWE (alle

P

0,05) Vejviser

Kvantitative data syntese

Den samlede frekvens af G-allelen i TLR4 + 896A /G polymorfi var 7. % i tilfælde og 5% i kontrol. Frekvensen af ​​T-allelen i TLR4 + 1196C /T polymorfi var 5% i tilfælde og 4% i kontrol. For TLR4 + 896A /G polymorfi, individer bærer varianten AG genotypen havde en signifikant øget mavekræft risiko sammenlignet med AA-genotypen (heterozygot model) (AG vs. AA: OR = 1,67, 95% CI = 1,39-2,01,

P

= 0,000) (figur 2A). Betydningen er også blevet påvist i tilsætningsstoffet model til sammenligning af G-allelen med A-allelen (G vs A: OR = 1,64, 95% CI = 1,37-1,95,

P

= 0,000) (figur 2B ). Desuden for TLR4 + 1196C /T polymorfi, blev fundet en øget gastrisk kræftrisiko til sammenligning af CT med CC genotype (heterozygot model) (CT vs. CC: OR = 1,42, 95% CI = 1,11-1,81,

P

= 0,005) (figur 2C), samt til sammenligning af T-allelen med C allel (additiv model) (T vs C: OR = 1,36, 95% CI = 1,08-1,72,

P

= 0,010) (figur 2D). Desuden undergruppe meta-analyser efter forskellige racer (kaukasiske og ikke-Caucasian) er blevet udført på basis af disse genetiske modeller. Vi fandt signifikant positive korrelationer mellem de to udvalgte TLR4 polymorfier og øget risiko for mavekræft hos kaukasiere, men ikke i ikke-kaukasisk. Den betydelige sammenslutning af dominerende model (AG + GG vs AA: OR = 1,68, 95% CI = 1,40-2,02,

P

= 0,000 og CT + TT vs CC: OR = 1,40, 95% CI = 1,10-1,78,

P

= 0,006) med gastrisk kræftrisiko blev også observeret. I alle genetiske sammenligninger, blev fastsat effekt model (Mantel-Haenszel-metoden), der anvendes som et resultat af nogen indlysende heterogenitet (Q-test:

P

0,05, jeg

2 50%) (tabel 3). Der var imidlertid ingen signifikant forskel i homozygot model (GG vs. AA og TT vs.CC) eller recessiv model (GG vs. AG + AA og TT vs. CT + TT). Der var to studier, der undersøger sammenhængen mellem TLR4 + 896A /G polymorfi og H. Pylori infektion i mavecancerpatienter [26], [29], og en undersøgelse for TLR4 + 1196C /T polymorfi [29]. Der blev dog ikke signifikant sammenhæng observeret i de overordnede resultater, gjorde TLR4 + 896A /G polymorfi ikke øger risikoen for H. Pylori infektion i mavecancerpatienter (figur 3A: AG vs. AA, figur 3B: G vs A).

A. AG vs. AA; B. G vs A; C. CT vs. CC; D. T vs C.

A. AG vs. AA, B. G vs A.

Følsomhedsanalyse

Vi har udført følsomhedsanalyse for at vurdere roden af ​​heterogenitet. Der var ingen heterogenitet i heterozygot, dominerende modeller og additive modeller i TLR4 + 896A /G og TLR4 + 1196C /T polymorfier. Desuden ingen enkelt undersøgelse kvalitativt påvirket poolede OR, som påvist ved følsomhedsanalyse (figur 4), der foreslog, at resultaterne af denne meta-analyse er pålidelige og stabile. Men der var en betydelig heterogenitet i homozygot og recessive model, fordi at den homozygote genotype GG og TT i mange undersøgelser var fraværende.

A. AG vs. AA; B. G vs A; C. CT vs. CC; D. T vs C.

Offentliggørelse skævhed

Offentliggørelse skævhed inden for hver undersøgelse måske ikke repræsenterer alle undersøgelser. Vi udførte Begg s tragt plot og Egger s lineær regression test for at vurdere publikationsbias af alle inkluderede studier. . Som vist i figur 5, har tragten parceller ikke vise nogen tegn på åbenlys asymmetri under heterozygote og additive modeller (figur 5A AG vs AA: z = 0,78,

P

= 0,436; 5B G. vs A:. z = 0,78,

P

= 0,436, figur 5C CT vs. CC: z = 0,52,

P

= 0,602, figur 5D T vs C:. z = 0.730,

P

= 0,466). Egger test foreslog også, at der ikke var nogen indlysende statistisk publikationsbias under heterozygote og additive modeller (figur 6A AG vs AA: t = 0,97,

P

= 0,358; figur 6B G vs A:.. T = 1,05,

P

= 0,322, figur 6C CT vs. CC:. t = 0,71,

P

= 0,501, figur 6D T vs C:. t = 0,97,

P

= 0,365).

A. AG vs. AA; B. G vs A; C. CT vs. CC; D. T vs C.

A. AG vs. AA; B. G vs A; C. CT vs. CC; D. T vs C.

Diskussion

Omfattende genetiske og epidemiologiske data viser, at kronisk inflammation pålægger stor risiko for udvikling og progression af mange former for kræft [32], [ ,,,0],33], især for mavekræft [34], [35]. TLR4 spiller en central rolle i medfødte immunitet forsvare kroppen mod sygdomsfremkaldende organismer. Anerkendelse af TLR4 af dets ligand resulterer i en kaskade reaktion, herunder familien aktivering IL-1R og efterfølges af aktiveringen af ​​NF-KB [36], som er en vigtig mediator af inflammation-induceret udvikling gastrisk cancer [7], [37 ]. Imidlertid vil funktionen af ​​TLR4 på proteinniveauet blive svækket af SNP’er i TLR4 genet, der efterfølges af en ændret modtagelighed for kroniske inflammatoriske sygdomme og cancere [38], [39]. Årsagssammenhængen mellem H. Pylori og mavekræft er blevet bekræftet. Nylige undersøgelser har vist, at SNPs inden TLR4 er signifikant associeret med gastrisk kronisk-inflammation og HP infektion relateret mucosa læsioner [12], [40] – [42]. Flere SNPs inden TLR4 er blevet identificeret, og de to almindeligste (+ 896A /G og + 1196C /T) af dem, der blev grundlagt i det fjerde exon af kodende sekvens påvirke stabiliteten af ​​TLR4 ekstracellulære domæne og resultere i adenin-guanin (A -G) og cytosin-thymin (C-T) udvekslinger henholdsvis og således endelig forårsage aminosyresubstitutioner: glycin til asparaginsyre i position 299 og isoleucin til threonin ved position 399 [43], [44]. Vildtype TLR4 besidder et bestemt område med negativ ladning i position 299, som er fraværende i + 896A /G polymorfi, og dermed en sådan polymorfisme forbedrer rotationsfrihed og vinkel peptidbindingen i LPS /MD-2-komplekset binding område [ ,,,0],45]. Derfor kan interaktionen af ​​TLR4 med LPS moduleres ved den ændrede rotation og ladning, hvilket resulterer i de funktionelle ejendommeligheder af målceller med + 896A /G polymorfi [46]. I modsætning til + 896A /G polymorfisme, er den forgrenede sidekæde konserveret i + 1196C /T-polymorfi imidlertid den forøgede tredimensionale bulk i denne region, sandsynligvis forhindre ligander eller cofaktorer fra docking [45]. Begge + 896A /G og + 1196C /T TLR4 polymorfier kan resultere i tab af docking, som ikke kan være til hinder for de resterende funktionelle interaktioner, og det er kontrolleret af, at den målrettede dobbelt muterede TLR4 molekyle permanent reagerer mere dårligt til stimulering af ligand end TLR4 molekyler, der besidder enten + 896A /G eller + 1196C /T mutation [45]. Personer med TLR4 polymorfier besidder en øget følsomhed over for alvorlig gastrisk betændelse, hypochlorhydria, gastrisk atrofi og efterfølgende udvikling af intestinal metaplasi [8], [10], som de to sidstnævnte betragtes som de mest kritiske forstadier patologiske ændringer i forbindelse med mavekræft.

Selvom den vigtige rolle, TLR4 polymorfier i udviklingen af ​​mavekræft er blevet rapporteret i de senere år, at resultaterne er inkonsistente. Garza-Gonzalez et al rapporterede, at der ikke var nogen sammenhæng mellem TLR4 polymorfier og mavekræft i mexicanske etnicitet [27], men Trejo-de la et al insisterede på, at begge SNPs (+ 896A /G og + 1196C /T) inden TLR4 havde en forøget modtagelighed for gastro-duodenale sygdomme, herunder ulcus duodeni og gastrisk cancer [24]. Andre undersøgelser antydede, at kun en af ​​disse to polymorfier (enten + 1196C /T eller + 896A /G) havde association med en øget risiko for præcancerøse læsioner og gastrisk cancer [4], [16]. Hold et al viste, at TLR4 + 896A /G polymorfi var forbundet med øget modtagelighed for gastrisk atrofi og efterfølgende gastrisk carcinogenese [26]. For nylig har flere undersøgelser vist, at både + 896A /G og + 1196C /T SNPs var relateret til øget gastrisk cancer risiko [11], [29], [30], mens de Oliveira et al har vist ikke + 1196C /T, men + 896A /G for at være forbundet med en sådan øget risiko i en brasiliansk befolkning [25]. Derfor har vi foretaget en omfattende meta-analyse af sammenhængen mellem de TLR4 polymorfier (+ 896A /G og + 1196C /T) og gastrisk kræft risiko. Så vidt vi ved, var dette den mest omfattende og opdaterede meta-analyse undersøger sammenhængen mellem TLR4 polymorfier og mavekræft risiko. Fordi de undersøgelser med i vores metaanalyse helt opfyldte alle kriterierne screening, resultaterne fra disse poolede studier var mere magtfulde end dem fra enkelt undersøgelse. Efter søgning PubMed og Embase, i alt 10 case-kontrol studier var til rådighed, herunder 1888 mavecancerpatienter og 3433 kontrolpersoner fra 2007 til 2014. I overensstemmelse med konklusionerne skyldes de nævnte undersøgelser, vores resultater viser, at både + 896A /G og + 1196C /T TLR4 polymorfier er forbundet med en signifikant øget gastrisk cancer, især for genotype model (heterozygot: AG vs. AA, dominant: GG + AG vs. AA, heterozygote: CT vs. CC, dominant: CT + TT vs . CC) og additiv model (G vs. A og T vs C). Derfor bør disse to polymorfier anses som de væsentligste polymorfier i TLR4. I den samlede + 896A /G og + 1196C /T metaanalyser, demonstrerede vi, at de mindre alleler naturligvis kunne øge risikoen for mavecancer i sammenligning med større alleler, viser, at disse to genetiske varianter kritisk kan modificere modtagelighed for mavekræft . I undergruppen metaanalyser, fandt vi signifikant positive korrelationer mellem de to valgte TLR4 polymorfier og øget risiko for mavekræft hos kaukasiere, men ikke i ikke-kaukasisk. Forskellen mellem de to racer kan tilskrives forskelle i livsstil og forskelligartede eksponering miljømæssige faktorer af de forskellige etniske befolkningsgrupper.

Der er dog flere begrænsninger i den nuværende metaanalyse, der skal tages i betragtning. Fordi de homozygote genotyper TLR4 genet (GG og TT) var næsten fuldstændigt fraværende i den undersøgte population, homozygote og recessive modeller var fraværende i den foreliggende undersøgelse. For at bekræfte dette resultat, bør flere sager om omfattende befolkning (vestlige lande og asiatiske lande) indgå i undersøgelsen om associering af TLR4 SNPs med mavekræft. Desuden blev artikler på andre sprog (ikke engelsk) udelukket, som kan afvige resultaterne. Desuden undergruppe analyse ifølge mavekræft websted (mavemunden og noncardia) og histologisk type, og risikofaktor analyse for forskellige forstadier til kræft efter sin art, kunne give os mere værdifulde oplysninger, men prøvens størrelse og individuelle originale begrænsninger data hindre en statistisk signifikant analyse. Endelig TLR’er inducere ekspressionen af ​​pro-inflammatoriske gener på maveslimhinden, og samspillet mellem miljømæssige carcinogener (biologiske, kemiske og fysiske stimuleringer) og værtsceller, der kunne anvendes til at belyse den mekanisme, ved hvilken TLR4 + 896A /G og + 1196C /T polymorfier øger risikoen for at udvikle mavekræft. Flere originale data skal indhentes at fortolke gen-miljø interaktioner og efterfølgende gastrisk carcinogenese.

Som konklusion denne meta-analyse viser, at TLR4 + 896A /G og + 1196C /T polymorfier sandsynligvis øge modtageligheden for mavekræft hovedsageligt i kaukasiere, mens modtageligheden for mavekræft i kinesisk og andre asiatiske befolkning kræver dokumentation i fremtidige studier stor skala. Selvom genom-dækkende forening undersøgelser (GWAS) er vigtige procedurer for opdagelsen af ​​genetiske variationer og pålideligheden af ​​meta-analyse, der ikke findes tidligere GWAS om dette emne, derfor har vi udført følsomhedsanalyse og publikationsbias test for at undgå en sådan potentiel uoverensstemmelsen i denne metaanalyse, hvilket tyder ingen indlysende selektionsbias og bekræfter pålidelighed og stabilitet af vores resultater. Da gastrisk kræft er en multifaktoriel og flertrins sygdom, er det vigtigt at klare sig godt design og storstilede undersøgelser, herunder omfattende individuelle data, homogene patienter og underliggende kilde befolkning baserede kontroller, standardiserede genotypebestemmelsesmetoder til grundigt afslører sammenslutningen af ​​TLR4 polymorfier med gastrisk kræftrisiko.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA metaanalyse tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0109605.s001

(DOCX)

Tak

Vi takker alle de mennesker, der hjalp i denne undersøgelse.