PLoS ONE: Survival Resultater Ifølge adjuverende behandling og prognostiske faktorer Herunder Host Immune Markers i patienter med kurativt resektion ampulla af Vater Cancer

Abstrakt

Baggrund

ampulla af Vater kræft (AOV Ca) er en sjælden tumor, og ikke er blevet etableret sit adjuverende behandling. Formålet med denne undersøgelse var at finde ud af prognostiske faktorer, herunder vært immunitet og rolle adjuverende behandling i AOV Ca.

Metoder og Resultater

Vi revideret 227 AOV Ca patienter med helbredende resektion. Kliniske karakteristika, adjuverende behandling blev sygdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) analyseret. Blandt alle patienter, 63,9, 36,1 og 33,9% havde T1 /T2, T3 /T4 scenen og lymfeknude-positiv sygdom (LN +) hhv. OS af alle patienter var 90,9 måneder (95% CI: 52,9 til 129,0). OS var forskelligt alt efter neutrofil-til-lymfocyt ratio (HR 1,651, 95% CI: 1,11-2,47), blodplade-til-lymfocyt ratio (HR 1,488, 95% CI: 1,00-2,21) og systemisk inflammatorisk indeks (HR 1,669, 95% CI: 1,13-2,47). I multivariat analyse, negative prognostiske faktorer for OS inkluderet vaskulær invasion (HR 2,571, 95% CI: 1,20-5,53) og forhøjet CA 19-9 (HR 1,794, 95% CI: 1,07-3,05). I alt 104 patienter (46,3%) fik adjuverende behandling (25 ud af 111of T1 /T2 LN (-), 79 ud af 116 i T3 /T4 eller LN (+)). I T3 /T4 eller LN (+) fase, adjuverende CCRT med vedligeholdelse kemoterapi forudsat den længste OS. (5-års OS rate:. 47,0

vs

41,4%)

Konklusioner

Vaskulær invasion og forhøjet CA 19-9 var negative prognostiske faktorer i opereret AOV Ca. I T3 /T4 eller LN (+) fase, adjuverende CCRT med vedligeholdelse kemoterapi forudsat den bedste overlevelse resultat. Adjuverende behandling bør defineres nærmere i AOV Ca, især med dårlige prognostiske faktorer

Henvisning:. Ha Hr, Oh D-Y, Kim T-Y, Lee K, Kim K, Lee K-H, et al. (2016) Survival Outcomes Ifølge adjuverende behandling og prognostiske faktorer Herunder Host Immune Markers i patienter med kurativt resektion ampulla af Vater Cancer. PLoS ONE 11 (3): e0151406. doi: 10,1371 /journal.pone.0151406

Redaktør: John Souglakos, University Hospital of Heraklion og Laboratoriet for Tumor Cell Biology, School of Medicine, University of Crete, GRÆKENLAND

Modtaget: August 17, 2015; Accepteret: 26 februar 2016; Udgivet: 14. marts 2016

Copyright: © 2016 Ha et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af en bevilling fra National R Velfærd, Republikken Korea (Grant No. 1.320.090)

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Den årlige incidens af galdevejene cancer (BTC) i den vestlige verden er omkring 5-6 pr 100.000, mens den årlige incidens i Korea er 10 pr 100.000. [1, 2] BTC har en dårligere prognose end andre maligniteter. [2] Kirurgisk resektion er den eneste behandling modalitet som tilbyder en chance for helbredelse [3] Ca. 40 ~ 50% af cholangiocarcinom og 30% af galdeblæren kræftpatienter opereres.; Men selv i de resekterede tilfælde, mange patienter oplever kræft tilbagefald. [4, 5] I 1999 var der en randomiseret, kontrolleret undersøgelse for at evaluere betydningen af ​​adjuverende samtidig kemostråleterapi (CCRT) i bugspytkirtlen og galde kræft af Den Europæiske Organisation for Forskning og behandling af kræft, der har undladt at vise overlevelse gevinst. [6] Andre retrospektive studier af den rolle, strålebehandling efter kirurgisk resektion viste bedre 5-års loco-regional sygdomsfri overlevelse (DFS) og samlet overlevelse (OS) satser, og flere retrospektive analyser viste også signifikant bedre overlevelse resultater i lymfeknude-positive patienter på adjuverende CCRT. [7-9]

ampulla af Vater kræft (AOV Ca) tegner sig for 10-15% af BTC i Korea, som skyldes distalt til sammenløbet af den fælles galdegang med de vigtigste pancreas kanalen. [10] de første præsentationer af AOV Ca er normalt relateret til galdevejsobstruktion såsom gulsot, rød urin og kløe, potentielt resulterer i tidlig påvisning. [11] Ca. 80% af AOV Ca patienter blev påvist på en potentielt resektabel scenen på tidspunktet for diagnosen. [12] Prognose for AOV Ca har været gunstig i forhold til andre galdevejene kræftformer stammer fra intrahepatisk eller ekstrahepatisk galdegang eller galdeblæren. Men operativt fjernede patienter tilbagefald i mange tilfælde, hvilket fører til en eventuel 5-års overlevelse på 20 ~ 50%. [7, 13] Identifikationen af ​​patienter med dårlig prognose efter kurativ resektion er vigtigt at forbedre overlevelse resultater. Parallelt hermed bør rolle adjuverende behandling nøjagtigt defineret hos patienter med dårlig prognose. På grund af den relativt lave forekomst af AOV Ca, en prospektiv undersøgelse design er yderst vanskeligt at besvare disse spørgsmål.

Flere undersøgelser har rapporteret om de prognostiske faktorer af AOV Ca. I dag er vært immunitet og peritumoral betændelse anses vigtige faktorer i carcinogenese og prognose af solide tumorer. [14-17] Men i BTC, herunder AOV Ca, den prognostiske rolle værtsimmunitet og peritumoral inflammation er ikke blevet veldokumenteret.

I denne undersøgelse evaluerede vi de prognostiske faktorer at definere AOV Ca patienter med dårlig prognose efter kurativ resektion. I denne analyse, vi indgår immunitet /betændelse markører. Det andet vigtigt formål med denne undersøgelse var at fastlægge den rolle, adjuverende behandling i AOV Ca.

Metoder

Patienter og dataindsamling

Denne undersøgelse var en retrospektiv analyse af de -identified patient-niveau data fra medicinske diagrammer. Patienter, der blev diagnosticeret med AOV Ca og som gennemgik helbredende resektion ved Seoul National University Hospital mellem 1997 og 2012 blev inkluderet. Diagnosen blev bekræftet ved væv patologi. Data for baseline demografi blev indsamlet, herunder køn, ECOG, scene, laboratorieundersøgelser (total bilirubin, albumin, carcinoembryonisk antigen (CEA), kulhydrat antigen 19-9 (CA 19-9), og neutrofil, blodplader og lymfocytter). blev også indsamlet Dataene i adjuverende behandling mønstre, herunder kemoterapi, strålebehandling og CCRT. Overlevelse udfald herunder sygdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) blev opnået så godt.

Statistisk analyse

blev udført Statistisk analyse af kategoriske variable ved hjælp Pearsons chi-square test eller Fishers eksakte test, alt efter omstændighederne. En t-test blev anvendt til sammenligning af midler. Median DFS og OS for alle patienter blev beregnet under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden og sammenligninger mellem grupper blev foretaget ved anvendelse log-rank test.

Neutrofil, lymfocyt- og blodpladetal blev opnået fra præoperative laboratorieundersøgelser. Vi beregnede neutrofil-til-lymfocyt-forhold (NLR) og blodplade-til-lymfocyt-forholdet (PLR) som neutrofile og trombocyttal divideret med lymfocyttal hhv. Vi brugte også den systemisk inflammatorisk indeks (SII), der blev bestemt som neutrofil x blodplader /lymfocyt. [18] De afskæringsværdier for NLR, PLR og SII blev opnået ved hjælp af receiveren opererer karakteristik (ROC) kurve analyse til at forudsige OS.

virkningen af ​​kontinuerlige numeriske variabler på de kliniske resultater blev evalueret ved hjælp af Cox regression. Multivariat analyse for DFS og OS blev også udført ved hjælp af Cox regressionsmodeller. Faktorer med

s

0,05 i univariat analyse blev undersøgt i multivariate regressionsmodeller. Alle statistiske tests var to-sidet, med betydning defineres som

s

. 0,05

Etik

Undersøgelsen protokol blev revideret og godkendt af Institutional Review Board of Seoul Rigshospitalet (H-1306-109-500). Alle undersøgelser blev udført i overensstemmelse med retningslinjer for biomedicinsk forskning (Helsinki-deklarationen). Skriftligt informeret samtykke blev ikke givet af deltagerne, men patienter ‘rekord og oplysninger blev anonymiseret og anonymiseres før analyse.

Resultater

Patient karakteristika

I alt 227 patienter blev inkluderet i denne analyse (tabel 1). Median alder var 61,5 år (range: 33,8-88,2), og der var 125 mandlige patienter (55,1%). Med hensyn til T trin blev T1 /T2 fundet i 63,9% af patienterne, og 77 patienter (33,9%) havde lymfeknude (LN) involvering. Fase I A /B og trin II A /B i henhold til den amerikanske Blandede Cancer Staging-system, syvende udgave, blev vist i 58/53 og 38/73 patienter. I alt 216 patienter havde adenocarcinom på patologi gennemgang. Toogtyve patienter (9,7%) havde dårligt differentieret histologi. Mean (median, 95% CI) værdien af ​​NLR var 2,32 (1,92, 0,39 til 20,50). Mean (median, 95% CI) værdien af ​​offentligt udlån var 179,2 (158,8, 11,7 til 692,3). Mean (median, 95% CI) værdien af ​​SII var 709,8 (544,8, 86,5-6478,0)

Den opfølgende varigheden af ​​alle patienter var 48,0 måneder (95% CI: 43,5-52,4). . Firs-to patienter oplevede tilbagefald og 105 patienter var døde på tidspunktet for analysen. Median OS var 90,96 måneder (95% CI: 53.84-128.09), med 5-års OS på 58,3%. Median DFS blev ikke nået, og 5-års DFS sats var 62,5% (figur 1).

Femårige OS satser var 58,2%, og DFS satser var 62,5%.

cut-off værdier af NLR, PLR og SII til at forudsige OS var 1,78, 192,0, og 780,0 hhv. Antallet af patienter med NLR, PLR og SII værdier under afskæring var 100 (44,8%), 148 (65,2%) og 146 (64,3%) (tabel 1).

Prognostisk faktor og kliniske resultater

I univariat analyse, ældet 60, CEA, CA-19-9, total bilirubin, NLR, PLR, SII og T /N-etape var væsentlige prognostiske faktorer for 5-års OS (tabel 2 ). Patienter med lavere NLR viste længere overlevelse end patienter, med højere NLR (ikke opnået

vs

58,2 måneder, HR 1,651 (95% CI:. 1,11-2,47),

s

= 0,012) (Fig 2A). På tilsvarende måde blev lavere PLR ​​forbundet med bedre overlevelse (ikke opnået

vs

49,3 måneder, HR 1,767 (95% CI:. 1,18-2,65),

s

= 0,043) (Fig 2B). Patienter med lavere SII viste bedre overlevelse (ikke opnået

vs

53,6 måneder, HR 1,669 (95% CI:. 1,13-2,47), p = 0,010) (figur 2C). Patient karakteristika ifølge NLR (lav

vs

. Høje) blev sammenlignet (tabel 3). I højere NLR gruppe, en højere andel af T3 /4 trin, trin II /III, lymfe /perineural invasion, høj PLR, høj SII blev observeret.

OS ifølge NLR (A), PLR (B ) SII (C). (A) (B) viser OS ifølge NLR og offentligt udlån. Høj NLR og høj PNR har dårligere OS end lav NLR, lav PLR. (C) viser OS ifølge SII, høj SII også dårligere OS, også. Vejviser

Med hensyn patologiske fund, grad af differentiering og lymfe /vaskulær /perineurale invasion var også betydelig prognostisk faktorer for OS. På multivariat analyse, vaskulær invasion og forhøjet CA 19-9 var signifikante dårlige prognostiske faktorer for 5-års OS (tabel 2).

Negative prognostiske faktorer for 5-års DFS var differentiering, lymfe /vaskulær /perineurale invasion , CEA, CA 19-9, total bilirubin og T /N etape på univariat analyse. Differentiering og T /N-etape viste signifikante forskelle for DFS om multivariat analyse (S1 tabel).

De mønstre af adjuverende behandling

Efter helbredende resektion af tumor, 104 patienter (45,8%) fik adjuverende behandling. Adjuverende behandling modaliteter efter tumor stadie er vist i S2 tabel.

A alt 59 patienter modtog adjuverende CCRT med vedligeholdelse kemoterapi, og 32 patienter fik adjuverende CCRT. Otte og fem patienter fik adjuverende kemoterapi alene og adjuverende strålebehandling kun henholdsvis. Den mest almindeligt anvendte kemoterapi var 5-FU baseret én. Under CCRT, kuren 5-FU 500 mg /m

2, D1,2,3 q 4 uger blev mest almindeligt anvendte, efterfulgt af 5-FU /leucovorin (375 mg /m

2, 20 mg /m

2 henholdsvis D1-5, q 4 uger). Under vedligeholdelse kemoterapi eller adjuverende kemoterapi alene, 5-FU 500 mg /m

2, D1-5 q 4 uger blev mest brugt til 6 måneder. Strålebehandling blev administreret i en dosis på 45 Gy i 25 fraktioner.

Når vi analyserede overlevelse resultater ifølge adjuverende behandling, var der ingen signifikant forskel i trin 1A og 1B. Men i T3 /T4 eller LN (+) stadium, de patienter, som fik adjuverende CCRT med vedligeholdelse kemoterapi havde bedre 5-års OS, selvom konklusion ikke var statistisk signifikant (tabel 4, figur 3).

CCRT med vedligeholdelse, forudsat forbedret OS end ingen adjuverende behandling i T3 /T4 eller LN (+).

Hos patienter, der fik adjuverende behandling, NLR, PLR og SII var alle vigtige faktorer for OS. Dette var imidlertid ikke tilfældet hos patienter uden adjuverende behandling (Tabel A og B i S1 File).

Diskussion

I denne undersøgelse fandt vi, at i kurativt resektion AOV Ca, vaskulær invasion i patologisk undersøgelse og forhøjet CA 19-9 var dårlige prognostiske faktorer. Patienter, som havde T3 /T4 eller LN (+) tumorer viste god overlevelse, når de modtog adjuverende CCRT med vedligeholdelse kemoterapi.

Tumor fase, lymfeknude involvering og vaskulær /perineurale invasion var velkendte prognostiske faktorer i galdevejene kræft. [19] i vores undersøgelse, T /N-stadie, tilstedeværelse af lymfatisk /vaskulær /perineural invasion, histologisk differentiering og forhøjet total bilirubin /CEA /CA 19-9 var negative prognostiske faktorer.

i udviklingen af ​​kræft og progression, har den rolle af inflammation blevet fremhævet. [15-17, 20] Som systemisk inflammatorisk respons aktiveres, neutrofiler stigning, og parallelt hermed lymfocytter fald i perifert blod. I flere år har indekset repræsenterer systemisk inflammatorisk tilstand er udviklet og flere markører såsom NLR, PLR og SII er blevet analyseret i forskellige tumor forhold undtagen AOV Ca. [21, 22] tumorantigener fremkalde en adaptiv immunrespons ved inflammatoriske celler , makrofager og lymfocytter. CD4 + T-celler og CD8 + T-celler har en vigtig rolle i denne proces, og især tumor-infiltrerende CD8 + T-lymfocytter forbedre prognosen hos flere kræftformer. [23, 24] NLR, PLR og SII kan repræsentere disse immunrespons processer og være af prognostisk betydning. [25, 26]

Vi analyserede sammenslutningen af ​​OS og vært immunitet og inflammation status som NLR, PLR og SII. Patienterne med NLR ≤1.78 eller PLR ≤192.0 eller SII ≤780.0 viste signifikant længere OS. Vi valgte cut-off-værdier af NLR, PLR og SII hjælp ROC-analyse til OS. NLR og PLR viste en lineær sammenhæng (r

2 = 0,82) og NLR og SII viste også en lineær sammenhæng (r

2 = 0,88). Patienter med højere NLR omfattede en højere andel af T3 /4 trin, trin II /III og lymfe /perineurale invasion sammenlignet med patienter med lavere NLR. Så vidt vi ved, er dette den mest omfattende analyse i AOV Ca patienter med fokus på host immunitet og inflammation status.

er ikke fastlagt rolle adjuverende behandling i BTC patient. En tidligere retrospektiv analyse af overlevelse resultater hos patienter med adjuverende behandling viste, at OS blev forbedret ubetydeligt. [27] For nylig, en anden undersøgelse også rapporteret, at neoadjuverende og adjuverende kemoterapi ikke giver overlevelse. [28] Men en meta-analyse rapporteret overlevelse fordel hos patienter med LN (+) eller R1 resektion af adjuverende behandling. [29] undersøgelsen blev rapporteret, at patienter med KRAS

G12D mutation show dårlige prognoser og høj risiko for tidlig recidiv og adjuverende behandling vil være effektiv i højrisiko patienter. [30] Under disse omstændigheder, ifølge National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer, anbefales adjuverende behandling for R1 eller R2 resektion eller LN (+) patienter. I tilfælde af R0 resektion uden LN involvering eller carcinoma in situ ved resektion marginer, er fire muligheder alle anbefalede, dvs. observation eller fluoropyrimidin-baserede chemoradiation eller fluoropyrimidin-baserede eller gemcitabine- kemoterapi eller klinisk forsøg.

i vores undersøgelse, 25% af patienterne fik adjuverende behandling i T1 /T2 LN (-) fase. Procentdelen af ​​afgivet adjuverende behandling blev forøget med trin, hvor næsten 70% af patienter med T3 /T4 eller LN (+) fase modtog adjuverende behandling. Fordi LN inddragelse er en velkendt bivirkning prognostisk faktor, de fleste patienter med LN (+) eller T3 /T4 tumorer modtaget adjuverende behandling. CCRT efterfulgt af vedligeholdelse kemoterapi, for det meste 5-FU-baseret, var det mest almindeligt anvendte adjuvans behandlingsmodalitet i vores undersøgelse. Disse data gav os oplysninger om de adjuvans behandlingsregimer for AOV Ca. Mens adjuverende behandling ikke gav overlevelse fordel hos patienter T1 /T2 fase, adjuverende CCRT med vedligeholdelse kemoterapi resulterede i en bedre overlevelse i T3 /T4 eller LN-positive patienter (ingen behandling vs. CCRT med vedligeholdelse kemoterapi, 41,4

vs

. 47,0%,

s

= 0,182). Selvom det ikke var statistisk signifikant, foreslås det, den potentielle fordel ved CCRT med vedligeholdelse kemoterapi i denne population. Adjuverende kemoterapi, adjuverende strålebehandling og adjuverende CCRT uden vedligeholdelse kemoterapi ikke har en indvirkning på overlevelsen af ​​T3 /T4 eller LN (+) patienter såvel som dem T1 /T2 LN (-)

En af begrænsningerne i vores undersøgelse var designet, dvs. retrospektiv, enkelt center studie.. Adjuverende behandling blev ikke anvendt baseret på et ensartet princip retningslinjer, og derfor er andelen af ​​adjuverende behandling var forskellige ifølge kliniske faktorer såsom stadium. Det var meget svært at se reel indvirkning på prognosen af ​​kliniske faktorer og adjuverende behandling. Andre begrænsning er relativt kort opfølgende varighed, selvom firs-to patienter oplevede tilbagefald og 105 patienter var døde på tidspunktet for analysen. Denne relative korte follow-up tid kan maskere overlevelse forskel, der opstår senere i tidsforløbet.

Ikke desto mindre vores undersøgelse har en værdi af at give oplysninger om negative prognostiske faktorer, herunder vært immunitet og inflammation status og kliniske resultater af adjuverende behandling modaliteter i en relativt stor AOV Ca kohorte.

Som konklusion AOV Ca patienter med vaskulær invasion og forhøjet CA 19-9 viste dårlig prognose efter kurativ resektion. Host immunitet og inflammation tilstand repræsenteres af NLR, PLR eller SII var også vigtigt for prognosen. I T3 /4 eller LN-positive fase, patienter, som fik adjuverende CCRT med vedligeholdelse kemoterapi viste gunstig overlevelse. Adjuverende behandling bør defineres nærmere i AOV Ca, især med dårlige prognostiske faktorer.

Støtte Information

S1 fil. Analyse af prognostiske faktorer for OS efter adjuverende behandling

doi:. 10,1371 /journal.pone.0151406.s001

(DOCX)

S1 Table. Analyse af prognostisk faktor for DFS

doi:. 10,1371 /journal.pone.0151406.s002

(DOCX)

S2 Table. Mønstrene af adjuverende behandling

doi:.. 10,1371 /journal.pone.0151406.s003

(DOCX)

Tak

Vi takker patienterne indgår i den aktuelle undersøgelse