PLoS ONE: Puls og risiko for kræft død i raske mænd

Abstrakt

Baggrund

Data fra flere tidligere studier undersøger hjerte-rate og kardiovaskulær risiko har antydet en mulig sammenhæng mellem hjerte-rate og dødelighed ikke-kardial. Vi derfor systematisk undersøgte den prædiktive værdi af hjerte-rate variabler på den efterfølgende risiko for at dø af kræft.

Metoder

I Paris Prospective Study I, 6101 asymptomatiske franske arbejder mænd i alderen 42 til 53 år, fri for klinisk påviselig hjertekarsygdomme og kræft, undergik en standardiseret gradueret motion test mellem 1967 og 1972. Resting hjerte-rate, hjerte-renteforhøjelse under træning, og faldet under restitution blev målt. Ændring i hvilepuls-hastighed i løbet af 5 år var også tilgængelige i 5139 mænd. Dødelighed herunder 758 kræftdødsfald blev vurderet i løbet af de 25 års opfølgning.

Resultater

Der var stærke, sorterede og væsentlige relationer mellem alle hjerte-rate parametre og efterfølgende kræftdødsfald. Efter justering for alder og tobaksforbrug, og sammenlignet med det laveste kvartil, dem med den højeste kvartil for hvilepuls-rate havde en relativ risiko på 2,4 for kræftdødsfald (95% konfidensinterval: 1,9-2,9, p 0,0001) var lignende efter justering for traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer og blev observeret for de mest almindelige malignitet (respiratoriske og gastrointestinale). Tilsvarende blev der observeret signifikante relationer med kræft død mellem dårlig puls stigning under træningen, dårlig fald under restitution og større stigning hjerte-rate over tid (p 0,0001 for alle).

Tolkning

Resting og motion puls havde konsekvente, sorteres og yderst signifikante sammenhænge med efterfølgende kræft dødelighed hos mænd

Henvisning:. Jouven X, Escolano S, Celermajer D, Empana JP, Bingham A, Hermine O, et al. (2011) Puls og risiko for kræft død i raske mænd. PLoS ONE 6 (8): e21310. doi: 10,1371 /journal.pone.0021310

Redaktør: Julian Little, University of Ottawa, Canada

Modtaget: 15. december, 2010; Accepteret: 27. maj 2011; Udgivet: 3 August, 2011

Copyright: © 2011 Jouven et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev finansieret af INSERM, byen Paris, og den franske sundhedsministerium. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Heart-rate spiller en central rolle i det kardiovaskulære system og afhænger af balancen mellem vagus og adrenerg tone. Højere niveauer af hvilende hjerte-rate har været forbundet med total og især kardiovaskulær mortalitet i adskillige undersøgelser [1] – [22]. Mønsteret af hjerte-renteforhøjelse under træning og fald under opsvinget har også været forbundet med død af alle årsager af flere forfattere, [6] – [8], [11], [16] med kardiovaskulær mortalitet [11], [15 ], [16] og pludselig hjertedød [11] af andre. Nogle undersøgelser involverede kardiovaskulære patienter normalt omtales for en øvelse test, [6] -. [8], [15], [16] mens andre involverede den almindelige befolkning [11]

Interessant, flere af disse undersøgelser har vist lidt, hvis nogen forskel mellem den relative risiko for kardiovaskulær død sammenlignet med total mortalitet, der er forbundet med højere hvilepuls [23]. For eksempel, en sammenhæng mellem hvilepuls-rate og ikke kardiovaskulær mortalitet (relativ risiko = 1,16, konfidensinterval = 1,13-1,19) blev bemærket i 379,843 midaldrende mænd og kvinder fra Norge, svarende til 1,10 (CI: 1,05-1,15 ) for hjerte-kar og 1,14 (CI: 1,11-1,17) for total død, men som anført af forfatterne: “, da det ikke var i fokus for undersøgelsen, dette fund blev ikke forfulgt” [22]. Sådanne data antyder muligheden for, at højere hvile puls kan ligeledes forbundet med ikke kardiovaskulær død, ville hvoraf hovedparten forventes at skyldes cancer i udviklede lande. Kun få data er tilgængelige dog at undersøge forholdet mellem hjerte-rate variable og kræft dødelighed. Selv om en sammenhæng mellem et højt niveau af hjerte-rate og kræft dødelighed blev hypotese for 30 år siden i to af tre epidemiologiske studier fra Chicago [24], denne mulige sammenhæng er ikke blevet grundigt undersøgt.

Formålet med nuværende arbejde var derfor at undersøge specifikt og fremad- de potentielle associationer mellem forskellige hjerte-rate parametre og forskellige årsager til dødelighed af kræft, i en velkarakteriseret almindelige befolkning. Paris fremadrettede undersøgelse jeg gav os en unik mulighed for at tage fat på disse spørgsmål som ikke kun hvilepuls-sats, men også hjerte-rate mønster under træning, nyttiggørelse og hjerte-rate ændring over 5 år blev målt i den samme undersøgelse, og forskellige årsager til dødelighed blev fulgt op over mere end 25 år.

Metoder

Nærmere oplysninger om Paris Prospective Study 1 vedrørende rekruttering, design og procedurer er blevet beskrevet tidligere [11], [25 ]. Kort fortalt blev en fortløbende undersøgelse af 7746 indfødte franskmænd ansat af Paris Personalerettens, alderen 42 til 53 år, udført fra 1967 til 1972. Den prøve bestod af 93,4 procent af det samlede antal medarbejdere i begyndelsen af ​​1967, der er født mellem 1917 -1928. Emner havde elektrokardiogram og fysiske undersøgelser, der foretages af en læge, forudsat blodprøver til laboratorieundersøgelse, og besvaret spørgeskemaer af uddannede interviewere. Hvilepuls-rate blev klinisk bestemt ved måling af den radiale puls under et minuts optagelse, efter fem-minutters hvile i liggende stilling. Diabetisk status blev defineret som tidligere eller nuværende rapporterede diabetes, både behandlet eller ej. tobaksforbrug blev vurderet ved spørgeskemaer og rapporteres som den gennemsnitlige anvendelse i gram per dag i løbet af de 5 år forud for undersøgelsen. Aktuel fysisk aktivitet anvendt på personer, som udførte mere end en time af regelmæssig aktivitet om ugen.

Exercise testprotokol

standardiseret protokol af cyklen øvelse test er blevet beskrevet tidligere [11]. Det bestod af 3 på hinanden arbejdsmæssige belastninger: 2 min ved 82 W, 6 min ved 164 W og de sidste 2 minutter ved 191 W for en maksimal 10-min testens varighed. Der var ingen cool-down periode. Hjerterytmen blev løbende overvåges, og en bipolær bly (V5 og V5R) blev registreret i hvile og i 30 sek hver 2 min under træning, ved maksimal indsats og hver 1 min under 10-min restitutionstid, eller når overvågningen læge observerede en arytmi. Heart-rate blev målt i hvile, før motion, hvert andet minut under træningen, ved maksimal motion og hvert minut under opsving. Test blev opsagt på grund af træthed, dyspnø, ben ubehag, enhver brystsmerter, systolisk blodtryk 250 mm Hg, hjerte-rate ≥ 180 slag /min, ventrikulær takykardi eller iskæmiske elektrokardiografiske ændringer. Øvelse test blev gennemført i 6565 mænd, med komplette data for 6456.

målinger Heart-rate

Ud over at hvilepuls-rate, tre andre hjerte-rate parametre blev defineret som værende af potentielle betydning. For det første hjerte-rate stigning under træningen var forskellen mellem den maksimale hjerte-rate opnås på peak motion og hvilepuls-rate [11]. For det andet hjerte-rate under restitution var forskellen mellem maksimal hjerte-rate opnås ved maksimal motion og hjerte-rate optagne minut senere [11]. For det tredje, hjerte-rate ændring efter 5 år var forskellen mellem hvilepuls-tallet ved baseline og 5 år senere, tilgængelig i 5139 mænd, der gennemførte de 5 års follow-up undersøgelse [12].

Følg -up

Indtil pensionsalderen (officiel alder 65 år), den administrative afdeling med ansvar for den undersøgte population forelagt en liste over afdøde emner årligt. Alle tilgængelige data vedrørende de dødsårsager blev indsamlet fra specifikke forespørgsler, dvs. journaler fra sygehusafdelinger eller praktiserende læger er angivet med de pårørende til de afdøde. Dataene blev derefter gennemgået af en uafhængig medicinsk komité. Efter pensionering (normalt efter 65 år), dødsårsager blev indhentet fra dødsattester. Ottende og niende revisioner af International Classification of Diseases [26] blev anvendt til kodning. Den ende af follow-up perioden var 1. januar kunne 1994. Vital status ikke bestemmes for 355 forsøgspersoner (4,6 procent). Deres egenskaber ved baseline og ved fysisk aktivitet var ikke signifikant forskellig fra de resterende 6101 mænd undersøgt.

Statistiske metoder

Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS 9.1.3 (Cary, NC). Farer nøgletal (HRS) af hver puls parameter for hver undersøgelse udfald blev anslået i separate Cox proportional hazard-modeller. Multivariate justeret timer på kendte kræft risikofaktorer (alder og forbrug af tobak) blev kvantificeret. Med henblik på sammenligning blev risici dødelighed vurderet i en anden model for traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer (alder, body mass index, systolisk blodtryk, diabetes mellitus, tobaksforbruget, nuværende fysiske aktivitet og blod niveau af kolesterol). I alle analyser blev hver hjerte-rate parameter delt i kvartiler og første kvartil (den laveste værdi) blev taget som reference kategori.

Resultatet af overlevelse analyser var også repræsenteret grafisk ved hjælp af Cox multivariat overlevelse model af proportional hazard antagelse. I hver graf, vi plottede de forudsagte overlevelseskurver for hver af de kvartiler af hjerte-rate.

Når udviklingen af ​​hjerte-sats efter 5 år blev indført i modellen, den statistiske analyse blev begrænset til 5139 forsøgspersoner, for hvem denne variabel var tilgængelig. Yderligere følsomhedsanalyser blev udført (i) undtagen dødsårsager vurderes fra dødsattester kun, (ii) efter udelukkelse af de 48 kræftdødsfald der fandt sted i de første 5 år efter baseline undersøgelse for at udelukke muligheden for, at hvile eller motion relaterede hjerte -Rate kunne have været relateret til udiagnosticeret malignitet på tidspunktet for baseline besøg, og (iii) efter spaltning ryge-relaterede og andre kræftformer.

Resultater

Blandt de 6101 mænd, og efter 25 års opfølgning repræsenterer over 150 000 personers års observation, blev 1635 dødsfald registreret, med 435 kardiovaskulære dødsfald og 1200 ikke kardiovaskulære dødsfald. Disse omfattede 771 dødsfald på grund af kræft, med 241 dødsfald blandt pulmonal oprindelse, (herunder 178 luftrør, bronkie og lunge og 43 i strubehovedet) 210 af gastrointestinal oprindelse (herunder 67 i tyktarm og endetarm, 42 af spiserøret, 27 mave, 32 af lever, og 32 af bugspytkirtlen), 89 af uro-genital oprindelse (herunder 44 af prostata og 25 af blæren) og 231 diverse (herunder 108 uspecificerede lokaliteter, 53 af lymfatisk og hæmatopoietisk væv, og ni af uspecificeret natur). Baseline karakteristika af motiver ved dødelighed årsager er vist i tabel 1. De, der døde af kræft havde det højeste niveau af tobaksforbruget mens dem, der døde af kardiovaskulære årsager havde den højeste BMI, systolisk blodtryk, kolesteroltal og den højeste andel af diabetes mellitus

Forsøgspersonerne blev inddelt i kvartiler i henhold til niveauet af hvilepuls-rate (interkvartile værdier i slag pr min: 60, 67 og 73).; af hjerte-renteforhøjelse under træning (interkvartile værdier i slag pr min: 85, 99 og 109); af hjertefrekvensen fald efter et minut nyttiggørelse (interkvartile værdier i slag pr min: 25, 32 og 39); og hjerte-rate ændring efter 5 år (interkvartile værdier i slag pr min: -8, -1, og 5).

alder og tobaksrelaterede justeret hazard ratio for mortalitet for de højeste kvartiler af hver hjerte-rate parameter er angivet i tabel 2. Som forventet, hjerte-rate mønster i hvile, under træning og nyttiggørelse havde en gradueret og signifikant sammenhæng med total og kardiovaskulær mortalitet.

en sorteres og øget risiko for noncardiovascular og kræft dødelighed blev observeret med (i) en højere hvilepuls-rate, (ii) en dårligere hjerte-renteforhøjelse under træning og (iii) en langsommere reduktion af hjerte-sats i bedring, selvom forholdet ikke gjorde altid statistisk signifikans for den sidste. For eksempel, i den højeste relative risiko for kræft død for patienter sammenlignet med den laveste kvartil for hvilepuls var 2,4 (1,9-2,9, s 0,001). Højere hjerte-renteforhøjelse efter 5 år var også, at der efterfølgende dødelighed kræft. Analyse af kræft årsager (gastrointestinale og respiratoriske) gav lignende tendenser som for død af den samlede kræft, selv om statistisk signifikans blev generelt ikke nået.

En række overlevelseskurver ved kvartil af puls parametre er plottet i figur 1, 2 og 3 efter justering for alder, BMI, systolisk, diabetes mellitus, rygning, nuværende fysiske aktivitet og blod niveau af total kolesterol. Som vist i figur 1, den samlede overlevelse faldt betydeligt ved kvartil af hvilende hjertefrekvensen. Som vist i figur 2 og 3, mønstret af forholdet mellem hjerte-renteforhøjelse under træning og dødelighed var ens for hjerte-kar og kræft dødelighed.

Paris fremadrettede undersøgelse I.

Paris fremadrettede undersøgelse I.

Paris fremadrettede undersøgelse I.

Følsomhedsanalyser

Når yderligere justeringer blev foretaget for baseline hæmoglobinniveau eller hvid blodlegemer, var resultaterne uændrede. Yderligere analyser blev udført eksklusive dødsårsager vurderes fra kun og efter udelukkelse af de 48 kræftdødsfald fandt sted i de første 5 år efter baseline dødsattester, og lignende resultater blev opnået. Endelig udelukkelse af de 271 forsøgspersoner med en iskæmisk reaktion på træning eller af 117, der havde en svækket kronotropisk respons (dvs. dem, der ikke opnår 80 procent af den forventede maksimale hjerte-rate defineret som 220 slag i minuttet minus alder), også gav lignende resultater. Lignende resultater blev observeret i begge grupper, når kræftdødsfald blev opdelt i ryge-relaterede (n = 306) og andre kræftformer (n = 465).

Diskussion

I denne prospektive undersøgelse på over 6000 asymptomatiske midaldrende mænd udvalgt fra en almindelige befolkning og fulgt i dødelighed over 25 år, fandt vi en kontinuerlig, sorteres og meget signifikant sammenhæng mellem øget hjertefrekvens og øget risiko for at dø af kræft. Vore data bekræfter de tidligere rapporterede forbindelse mellem øget hjertefrekvens og kardiovaskulære dødsfald [1] – [22]. Den største uventede fund, var imidlertid, at omfanget af de hjerte-rate risici var ens mellem hjerte-kar-dødsfald og dødsfald som følge af kræft. Disse betydelige foreninger forblev vigtig og sammenlignelige, efter korrektion for traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer.

Disse resultater synes robust som de varede efter udelukkelse af dødsfald, der fandt sted i løbet af de første 5 år af follow-up (muligvis relateret til eksistensen af en sygdom allerede er til stede på inklusion men ikke klinisk påviselig) eller dødsfald efter 65 år (når dødsårsager blev indhentet fra dødsattester snarere end specifikke samtidige familie og medicinske undersøgelser). Desuden er disse associationer mellem kræft dødelighed og hjerte-rate synes troværdig og konsekvent, som de blev observeret for alle fire af de målte hjerte forrentede parametre (hvile, motion, nyttiggørelse og forandring over 5 år).

Motion test er primært angivet i det kardiovaskulære område til at detektere subklinisk iskæmisk hjertesygdom og /eller ventrikulær arytmi. Hjertet-rate mønster under træning og nyttiggørelse har vist sig at være stærkt prædiktiv for hjerte-kar-og død af alle årsager. [6] – [8], [11], [15], [16]. Derimod data vedrørende hjerte-rate og kræft dødelighed risiko er langt mere sparsomme. En forening mellem en høj grad af hvilepuls-rate og kræft dødelighed blev først hypotese i 1981, da Persky et al. udgivet tre observationsstudier sammen, om midaldrende mænd fra Chicago [24]. I dette papir, blev en signifikant sammenhæng bemærket i to, men ikke i den tredje undersøgelse, men i en af ​​de “positive” undersøgelser, foreningen ikke længere var signifikant, når dødsfald i de første to år af follow-up, hvor udelukket (tyder på muligheden for subklinisk cancer allerede er til stede i nogle af de takykardi fag). Hvilepuls-rate var den eneste hjerte-rate parameter måles.

I en mere omfattende opfølgning på disse Chicago undersøgelser offentliggjort i 1999 og involverer mænd og kvinder i forskellige aldre, Grønland et al. fundet en svag, men signifikant sammenhæng mellem hjerte-rate og efterfølgende kræft dødelighed hos midaldrende mænd og kvinder (relativ risiko 1,20, CI: 1,11 til 1,28 hos mænd og 1.15, CI: 1,05-1,26 hos kvinder), men ikke i unge eller ældre aldersgrupper [27]. Tilsvarende Thomas et al fandt en gradueret sammenhæng mellem hjerte-rate og kræftrisiko efter 8 års opfølgning i en stor gruppe af midaldrende mænd, [23] men i begge disse undersøgelser kun ét hjerte-rate parameter (hviler) blev undersøgt, på kun én enkelt gang. [23], [27] For nylig Kristal Boneh et al. rapporterede en manglende sammenhæng mellem hvile hjerte-rate og kræftdødsfald, men ung til midaldrende mænd blev fulgt i kun 8 år, og der var kun 45 kræftdødsfald registreret [21]. tidligere offentliggjorte arbejde har således været noget usammenhængende og overbevisende, vedrørende en mulig sammenhæng mellem hjerte-rate og kræft.

Med undtagelse af eksponering tobak for lungekræft og familiær historie for kolorektal malignitet, har der været nogle risikofaktorer forbundet med cancer død, der giver så stor en relativ risiko, som gjorde hjerte-rate i nærværende undersøgelse [28] – [29].

de mekanismer, som kan forklare sammenhængen mellem hjerte-rate og kræft dødelighed er uklar. Er hjertefrekvensen en markør for risiko for at udvikle kræft, eller en markør for risiko for at dø, hvis et individ udvikler cancer?

En mulighed er, at hjerte-rate stigning kan være en markør for kronisk stress og angst, som kan til gengæld være relateret til en øget risiko for kræft. Nylige data antyder, at forbindelsen mellem kronisk stress og kræft kan være relateret til genetisk ustabilitet som følge af reduktion telomer længde og telomeraseaktivitet formindskelse [30].

En anden mulighed er, at lav-grade inflammation, der er til stede i visse maligne tilstande kan spille en rolle, selv om det ikke vides, i hvilket omfang en sådan inflammation kan være forbundet med hjerte-forhøjelse. C-reaktivt protein målinger ikke var tilgængelige ved baseline (1967-1972) i den foreliggende undersøgelse, men når yderligere justeringer blev foretaget for hvide blodlegemer (som afspejler i nogen grad den inflammatoriske proces), vores resultater var uændrede. Tilsvarende subklinisk anæmi er en usandsynlig forklaring, som justering for baseline hæmoglobin ændrede ikke de stærke sider af foreninger observeret.

Det er fristende at spekulere en potentiel rolle for autonom ubalance. Heart-sats er en generel integrator af mange fysiologiske systemer såsom kardiovaskulære og respiratoriske og neuropsykologisk. En stigning i hjerte-rate er generelt tolkes som formidles af en ubalance mellem vagus og adrenerge tone [31], som igen kan være relateret til kræftrisiko. Vi kunne forestille det autonome nervesystem, der skal stimuleres ved udviklingen af ​​maligne celler i et givet væv. Vi kunne også overveje at individer med forud eksisterende forstyrrelse af deres autonome system kan have en lavere immunitet forsvarssystem og en forøget risiko for at dø, hvis individet udvikler cancer. Yderligere værker er klart behov for at løse disse vigtige spørgsmål.

Under alle omstændigheder synes det sandsynligt, at hjerte-sats er en epifænomen hvorved en underliggende faktor særskilt giver hjerte-renteforhøjelse og kræftrisiko, selv om en direkte sammenhæng ikke kan være trygt udelukkes.

de nuværende resultater understreger den potentielle prognostiske værdi af hjerte-rate og foreslå et behov for at standardisere sin optagelse. Puls måling er billig og ikke-invasiv. Hvis bekræftelse af disse resultater er tilvejebragt fra andre undersøgelser, kan rutinemæssige hjerte-rate målinger i hvile og om motion være værd at overveje i forudsigelse algoritmer kræftrisikoen. Vores resultater imidlertid ikke foreslå en “tærskel” risikoniveau over en vis specifik puls, snarere en kontinuerlig og progressiv forhold med risiko kræft.

Der er begrænsninger af denne undersøgelse. Visse vigtige cancer risikofaktorer blev ikke registreret, såsom familie historie af kolorektal cancer eller udsættelse for tobaksrøg på ikke-rygere. Disse blev ikke klart værdsat som risikofaktorer ved baseline hjerte-rate undersøgelser (1967-72). Disse faktorer synes imidlertid usandsynligt, har til forklaret de betydelige hjerte-rate relationer observeret. Desuden er det kun mænd blev studeret og dermed resultaterne kan ikke betragtes som gældende for kvinder. Self-rapport blev påberåbt for tobak og alkohol forbrug. Dødsfald end 65 år blev kategoriseret efter dødsattester kun, med dødsårsager ikke bekræftet af specifikke yderligere undersøgelser. Dog synes, systematisk confounding af vores resultater usandsynligt, især da foreningerne var af samme størrelsesorden, når certificeret dødsfald (over 65 år) blev ekskluderet fra analyserne.

Som en langsigtet kohorteundersøgelse, der har sket ændringer i eksponeringen siden basisvurdering som kunne være knyttet til kræft forekomst og dødelighed. Derudover har der været sekulære ændringer i kræftscreening strategier (herunder tyk- og prostatakræft) og behandling, da undersøgelsens begyndelse. Desuden har vi studerede kun kræft dødelighed og ikke ikke-dødelige kræfttilfælde. Taget helt, bør disse spørgsmål overvejes nøje i fortolkningen af ​​vores resultater.

Vores befolkning bestod af asymptomatiske raske mænd ansat i Paris Personalerettens. Socioøkonomisk status, forekomst af rygning, omfanget af brugen af ​​alkohol og andre faktorer kan afvige fra den almindelige befolkning. Derfor, i hvilket omfang de nuværende resultater kan generaliseres til en mere umarkeret eller nylig befolkning er uklar. De nuværende resultater blev observeret efter statistisk justering for fysisk aktivitet ved inklusion. Vi har ingen data vedrørende fysisk aktivitet inden tilmelding eller som et barn eller unge.

Sammenfattende har vi fundet en signifikant, stærk og gradueret sammenhæng mellem øget hvilepuls-rate, ændring hjertefrekvens under træningen og over tid og kræft dødelighed i en stor population-baserede prøve af midaldrende mænd. Selvom bekræftende undersøgelser er påkrævet, og mekanismerne for en sådan sammenslutning er ukendte, kan hjerte-rate parametre vise sig at være en enkel og ikke-invasiv lagdeling værktøj for den efterfølgende risiko for malign sygdom.