PLoS ONE: Brain-besparende Metoder til IMRT af hoved- og halscancer

Abstrakt

Formål

Radikal strålebehandling for hoved og halscancer (HNC) kan give væsentlige doser til hjernens strukturer. Der er beviser for, at dette kan medføre et fald i neurokognitive funktion (NCF). Strålingsdosis til mediale tindingelapperne og især hippocampusen, synes at være afgørende for, NCF resultater. Vi evaluerede muligheden for to alternative intensitet-moduleret strålebehandling (IMRT) teknikker til at generere hippocampus- og hjerne-besparende HNC behandling planer for at bevare NCF.

Metoder og Materialer

En planlægning undersøgelse blev foretaget i ti patienter med HNC hvis udformning target volumen (PTV) inkluderet nasopharynx. Patienterne var tidligere blevet behandlet ved anvendelse af standard (kemo) -IMRT teknikker. Bilaterale hippocampi blev afgrænset i henhold til RTOG atlas, på T1W MRI co-registreret til RT planlægning CT. Hippocampus-besparende planer (HSRT) og hel-hjerne /hippocampus-besparende fast felt ikke-coplanar IMRT (BSRT) planer, blev genereret. DVHS og dosis differenskort blev anvendt til at sammenligne planer. Ntcp beregninger for NCF værdiforringelse, baseret på hippocampus dosimetri, blev udført for alle planer.

Resultater

Væsentlige reduktioner i hippocampus doser i forhold til standard planer blev opnået i otte af ti sager for både HSRT og BSRT. EQD2 D40% til bilateral hippocampi blev signifikant reduceret fra et gennemsnit på 23,5 Gy (interval 14,5-35,0) i standard planer til et gennemsnit på 8,6 Gy (4,2-24,7) for HSRT (p = 0,001) og et gennemsnit på 9,0 Gy ( 4,3-17,3) for BSRT (p 0,001). Både HSRT og BSRT resulterede i en betydelig reduktion i doser til hele hjernen, hjernestammen, og cerebellum.

Konklusion

Vi viser, at IMRT planer for HNC inddragelse af næsesvælget held kan optimeres til reducere dosis til den bilaterale hippocampi og hele hjernen. Omfanget af de opnåelige reduktioner dosis resulterer i betydelige reduktioner i sandsynligheden for stråleinduceret NCF tilbagegang. Disse resultater kunne let oversættes til en fremtidig klinisk forsøg

Henvisning:. Dunlop A, walisisk L, McQuaid D, Dean J, Gulliford S, Hansen V, et al. (2015) Brain-besparende Metoder til IMRT af hoved- og halscancer. PLoS ONE 10 (3): e0120141. doi: 10,1371 /journal.pone.0120141

Academic Redaktør: Jian Jian Li, University of California Davis, UNITED STATES

Modtaget: Juli 18, 2014 Accepteret: 19 Jan 2015; Udgivet: 17 Marts 2015

Copyright: © 2015 Dunlop et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:. Dette arbejde blev udført i The Royal Marsden NHS Foundation Trust, som har modtaget en del af sine midler fra NHS Executive; synspunkterne i denne publikation, er forfatternes og ikke nødvendigvis af NHS Executive. Dette arbejde blev støttet af Cancer Research UK Program Grants C46 /A10588 og C7224 /A13407. Forfatterne anerkender også støtte fra det nationale institut for Health Research Royal Marsden og Institut for Cancer Research Biomedical Research Centre. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Omkring to tredjedele af patienter med hoved- og halscancer (HNC) til stede med lokalt fremskreden sygdom, og de fleste får radikale kemo-strålebehandling (RT) [1-3]. Intensitet moduleret strålebehandling (IMRT) udviklingen i det seneste årti har forbedret dosis-besparende af organer-at-Risk (årer) og samtidig bevare eller endda eskalerer, planlægning target volumen (PTV) dosis [4, 5]. Imrt for HNC er imidlertid forbundet med en lav dosis bad til normale væv, især i hjernen [6, 7], og dette er blevet forbundet med øget akut neurotoksicitet i PARSPORT randomiseret forsøg med parotideale-besparende imrt for HNC [4] . Analyse af dosimetriske data fra PARSPORT forsøget viser, at den overskydende træthed i imrt arm er forbundet med øget dosis for posterior fossa, og specifikt til cerebellum [6].

Hvorvidt dette lavdosis stråling bad til hjernen giver langsigtet neurotoksicitet er uklar. Strålingsinduceret hjerneskade (RIBI) på grund af konventionel strålebehandling til HNC, især nasopharyngeal carcinoma (NPC), har længe været forbundet med sene neurotoksicitet, herunder tindingelappen nekrose og nedsat neurokognitive funktion (NCF) [8-10]. Nedsat NCF efter hjerne bestråling er positivt forbundet med strålingsdosis tindingelapperne og nærmere bestemt, med dosis til hippocampi [11-14]. Prospektive NCF resultatdata fra en RTOG undersøgelse af fraktioneret hjerne radioterapi for benigne og lav kvalitet hjernetumorer fundet, at en biologisk ækvivalent dosis i 2 Gy fraktioner (EQD2) til 40% (D40%) af de bilaterale hippocampi større end 7,3 Gy (forudsat en α /β-forhold på 2 Gy) er forbundet med udviklingen af ​​NCF leverfunktion [13]. En normal væv komplikation sandsynlighed (Ntcp) model for NCF værdiforringelse efter hippocampus bestråling blev udviklet ud fra disse oplysninger [13]. At tillade for forskelle i fraktionering, kan typiske imrt planer for HNC resultere i hippocampus doser af tilstrækkelig størrelse til at overskride denne Ntcp-modelleret tærskelværdi, der fører til en høj sandsynlighed for NCF værdiforringelse [6, 7, 11, 12]. De begrænsede tilgængelige kliniske data kan demonstrere lille, men statistisk signifikant, falder i NCF efter moderne (kemo) -IMRT for NPC [11], og andre HNC sites [12]. Den kliniske betydning af disse observerede fald i NCF forbliver imidlertid behov uklare og yderligere prospektive studier for at løse dette problem [24].

Der er stigende evidens for differentieret radiosensitivitet tværs af forskellige anatomiske hjerneområder [14-16] . Inden for de mediale tindingelapperne, har neurale stamceller i subgranular zone af de hippocampale gyrus dentatus vist sig at være udsøgt Radiosensitivitet og strålingsdosis til dette område af hjernen forudsiger til efterfølgende NCF leverfunktion og specielt til reduceret korttidshukommelse funktion [15 , 17, 18]. Der er derfor god grund til at minimere strålingsdosis til hippocampus under strålebehandling for HNC at bevare NCF [17]. Denne hippocampus-besparende hypotese har for nylig modtaget yderligere støtte fra resultaterne af RTOG 0933 fase II undersøgelse af hippocampus-besparende WBRT for patienter med hjernemetastaser [19].

Den lave dosis stråling bad til hjernen også forstyrrer blod-hjerne-barrieren [20, 21]. Den har derfor potentiale til at øge hjernens eksponering for samtidigt leverede kemoterapimidler, såsom cisplatin, som har betydelig neurotoksicitet [22, 23]. For således at minimere radioterapi induceret blod-hjerne-barrieren forstyrrelser, og derved neurotoksicitet fra kemoterapi, kan det være vigtigt at minimere hele hjernen strålingsdosis, ud over den yderligere specifikt behov for at skåne hippocampusen.

Minimering RT dosis til hjernen, og især til hippocampusen, er en oplagt strategi til at reducere risikoen for behandlings-induceret NCF leverfunktion på grund af (kemo) -IMRT for HNC [24]. Her præsenteres to forskellige foton-baserede IMRT planlægning tilgange til at reducere hjernen dosis for HNC patienter samtidig opretholde klinisk acceptable planer. Den første metode, kaldet hippocampus-besparende RT (HSRT) sigter specifikt på at reducere hippocampus RT dosis. Den anden metode, kaldet hjerne-besparende RT (BSRT), har til formål at reducere hele hjernen RT dosis ud over at skåne hippocampi. Ved at skåne hele hjernen, kan dette sidstnævnte tilgang opnå reduktioner i akutte og sene neurotoksiciteter (f.eks NCF).

Materialer og metoder

Patient karakteristika

Dette er en ikke interventionel retrospektiv planlægning studie i voksne patienter med HNC. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle patienter. Denne forskning blev godkendt af den institutionelle Review Board (Royal Marsden Hospital udvalg for Klinisk Forskning CCR3767) og videnskabsetisk komité (NHS REC nummer 10 /H0801 /32). Ti patienter med HNC, der blev behandlet med radikal strålebehandling til en PTV der omfattede nasopharynx blev udvalgt til undersøgelsen. Indikationen for nasopharyngeal bestråling var enten som en del af behandlingen for en primær tumor i nasopharynx (NPT; 8 patienter), eller som en del af den samlede mucosal bestråling i et hoved og hals pladecellecarcinom ukendt primær oprindelse (SCCUP; 2 patienter) . Dette HNC patient kohorte blev valgt på det grundlag, at patienter, der gennemgår nasopharyngeal bestråling ofte får betydelige strålingsdoser til hjernen. Karakteristik af patienterne er angivet i tabel 1. Patienterne blev behandlet med (kemo) -IMRT, som tidligere beskrevet [25], at doser på 65 Gy og 54 Gy i 30 fraktioner over 6 uger, ordineret til middel af det primære mål herunder involverede knuder (PTV1), og tilvalget mål herunder ikke-involverede hals knudepunkter (PTV2), hhv.

RT struktur afgrænsning

Patienter undergik computertomografi (CT) for IMRT planlægning, med skivetykkelse 2 mm, af hele hovedet og halsregionen hjælp termoplastisk maske immobilisering. T1-vægtet (T1W) magnetisk resonans imaging (MRI) med skivetykkelse 2 mm blev erhvervet i samme anatomiske region. CT og T1W MRI billeder blev manuelt stift co-registreret ved hjælp af Philips Pinnacle

3 version 9.0 (Philips, Fitchburg, WI) planlægning strålebehandling behandlingssystem (TPS). Hippocampusen blev afgrænset på T1W MRI ifølge RTOG hippocampale atlas [13, 28]. Hippocampale planlægning orgel-at-risk volumen (PRVs) blev frembragt ved isotropt udvide hippocampi af 5 mm i overensstemmelse med RTOG 0933 protokollen (fig. 1) [26]. Kliniske målområdet (farvefjernsynsmodtagere) og orgel-at-risk volumen (årer), blev afgrænset på planlægningen CT ifølge standard institutionelle protokoller. For NPT patienter blev hele sphenoid sinus inkluderet i CTV1 for T4 sygdom med dødningehoved basis invasion; i fravær af T4 kraniet basen involvering, blev den overlegne halvdel af sphenoid sinus inkluderet i CTV2, og den ringere halvdel i CTV1. Den sphenoid sinus var ikke inkluderet i CTV for patienter med SCCUP. Farvefjernsynsmodtagere blev isotropisk udvidet med 3 mm til at generere PTVs. Redigeret PTVs blev genereret for planen evaluering og behandling recept, defineret som PTV udelukker enhver væv inden for 5 mm af eksternt organ kontur. Desuden blev årer til lillehjernen, hjernestammen, tindingelapperne, og cochleae afgrænset i henhold til institutionelle protokoller fra en erfaren stråling onkolog (LB). Ifølge anbefalingerne fra Den Internationale Kommission for Strålebeskyttelse Enheder og Målinger (ICRU), blev den resterende mængde i fare (RVR) er defineret som den tilbageværende ikke-kurvede normale væv [27].

Sagittale synspunkter (A) RT planlægning CT; (B) den registrerede T1W billedet; (C) T1W billedet med venstre hippocampus og venstre hippocampus PRV vist; (D) standard kliniske, (E) HSRT og (F) BSRT HNC behandling planer. I C, D, E, og F hippocampus og hippocampus PRV er vist som blå og pink konturer hhv.

Planlægning mål og teknikker

Alle strålebehandling planer blev genereret og optimerede hjælp Philips Pinnacle

3 v9.0 TPS. Standard kliniske planer til behandling blev genereret i overensstemmelse med de institutionelle protokoller ved hjælp af enten fast-field trin-og-skyd IMRT (n = 2), eller en enkelt VMAT stråle (n = 8). Kliniske VMAT planer bestod af 180 kontrolpunkter med 2 ° kontrolpunkt afstand, optimeret ved hjælp af Pinnacles SmartArc algoritme. Kliniske fast felt IMRT planer bestod af mellem 5 og 7 co-plane bjælker med et maksimum på 60 kontrolpunkter i alt. To ekstra hjerne-besparende planer blev efterfølgende genereret for hver af de 10 patienter:. 1) en hippocampus-besparende (HSRT) plan, og 2) en hel hjerne-besparende fast felt ikke-coplanar IMRT (BSRT) plan

Pinnacle Direct Machine Parameter optimering (DMPO) algoritme og dosis motor blev brugt til at optimere de former og vægte for de enkelte åbninger i de faste felt IMRT planer. For at undgå den optimiser øge målvævet inden opbygningen region af patienten, virtuelle bolus (densitet = 1,0 g /cm

3) blev dannet udvendigt på kroppen kontur, således at PTV1 og PTV2 var altid mindst 1 cm fra enten eksternt organ kontur eller den virtuelle bolus overflade. Planer blev optimeret ved hjælp skræddersyede objektive funktioner for hver patient til at generere optimale planer og tilfredsstille mål kliniske dosis (S1 tabel). Når en tilfredsstillende plan blev genereret, blev virtuelle bolus fjernet, og dosis ordineret til de redigerede PTV mængder.

For at generere HSRT planer, yderligere optimering mål, både for maksimale og gennemsnitlige doser, blev anvendt til bilateral hippocampi, og venstre og højre hippocampus PRVs. Målene maksimale dosis blev bestemt ud fra afstanden mellem OAR og PTV, mens en gennemsnitlig dosis på 12 Gy blev oprindeligt sat for begge årer. Strålen arrangement anvendes til HSRT var som for de kliniske planer. HSRT planer blev optimeret for at opnå den laveste hippocampus dosis samtidig opretholde klinisk acceptabel PTV dækning og OAR sparsom. BSRT behandlingsplaner blev dannet ved anvendelse af en fast-felt imrt teknik bestående af mellem 6-8 ikke-koplanare bjælker, herunder anterior superior skrå, og posterior ringere skrå, bjælker formål at undgå store områder af hjernen, herunder bilaterale hippocampi (S1 Fig .). At sikre, at HSRT og BSRT planer var leveres med tilstrækkelig nøjagtighed, blev en delmængde af disse planer (2 af hver, tilfældigt valgt) kontrolleres ved hjælp af Delta4 (ScandiDos, Uppsala, Sverige) fantom, med en global gamma kriterium på 3% /3 mm. Planer blev anset for acceptabel, hvis mindst 95% af point udviste en gamma indeks. 1

Behandlingsplan evaluering og dataanalyse

Sammen med den kliniske dosis statistik mål (S1 tabel), yderligere parametre blev anvendt til at vurdere de standard kliniske, HSRT, og BSRT strålebehandling planer, herunder dosis til den bilaterale hippocampi, hele hjernen, lillehjernen, tindingelapperne, cochleae, underkæben, og RVR. Den homogenitet indeks (HI) kvantificerer dosis homogenitet i målet volumen og er defineret som HI = (D

2% -D

98%) /D

median, hvor D

2% og D

98% er de maksimale doser til 2% og 98% af målet volumen, hhv. Mindre HI værdier svarer til mere homogene planer med HI = 0 svarer til absolut homogenitet inden for målet volumen. Den Paddick overensstemmelse index (CI) blev anvendt til at kvantificere hvor godt fordelingen dosis var i overensstemmelse med størrelsen og formen af ​​målet, med CI = ([TV (PIV)]

2) /[TV * V (RI)] , hvor TV (PIV), TV, og V (RI) er rumfanget af det mål, der er omfattet af 95% isodosiskonturer, target volumen, og den samlede mængde omfattet af 95% isodosiskonturer henholdsvis [28]. En perfekt konform plan svarer til CI = 1, og mindre værdier af CI udgør mindre konforme dosis distributioner. Dosis terninger blev eksporteret fra Pinnacle til RayStation TPS (RaySearch, Stockholm, Sverige) til at generere dosis differenskort.

Efter Gondi et al. [13], beregnet vi EQD2 D40% for den bilaterale hippocampi (forudsat α /β = 2 Gy), for at vurdere risikoen for behandling-induceret NCF nedskrivninger for de kliniske, HSRT, og BSRT planer. Effekten af ​​ændringer i hippocampus EQD2 D40% på sandsynligheden for NCF nedskrivninger blev evalueret ved hjælp af Ntcp model af NCF nedskrivninger stammer fra voksne patienter behandlet med fraktioneret stereotaktisk RT for godartede eller lav kvalitet primære hjernetumorer [13]. Denne model vedrører sandsynligheden for et fald i korttidshukommelsen funktion, som målt ved de Wechsler Memory Scale-III Word Lister forsinket tilbagekaldelse på 18 måneder efter RT, til den bilaterale hippocampus EQD2 D40%. Virkningerne af HSRT og BSRT på doser for posterior fossa og lillehjernen, som kan vedrøre forekomsten af ​​akut træthed under IMRT, blev analyseret ved sammenligning af DVHS og ved at beregne OAR volumen modtager mindst 20 Gy (V20Gy). Den V20Gy dosis metriske afspejler ændringer i den lave bad dosis modtaget af disse strukturer.

Statistisk dataanalyse blev udført ved hjælp af R (R Foundation for Statistisk Computing, Wien, Østrig). To-sidet parrede t-tests blev anvendt til at sammenligne betyde dosis målinger for standard kliniske, HSRT og BSRT planer, med en statistisk signifikansniveau på alfa = 0,05.

Resultater

proximities af hippocampi PRVs til PTV for hver af de 10 tilfælde i denne undersøgelse er vist i fig. 2. I de to SCCUP sager, ringere aspekt af de bilaterale hippocampus OAR mængder var 8 mm overlegen den overlegne omfanget af PTV, sådan at de kliniske planer allerede opnået lave hippocampus doser ( 4,5 Gy gennemsnitlig dosis). Derfor blev disse to tilfælde udelukket fra den parvise statistisk analyse rapporteret i den resterende del af dette afsnit. Dosisreduktioner opnås ved HSRT og BSRT for de 8 NPT tilfælde er sammenfattet i fig. 3 og tabel 2. I et NPT tilfælde overlapning mellem de anteriore hippocampus PRVs og den bageste del af den primære tumor PTV begrænset opnåelige hippocampus dosisreduktion. I dette tilfælde, BSRT (bilateral hippocampi EQD2 D40% = 17,3 Gy) var mere effektivt end HSRT (24,7 Gy) at reducere hippocampus dosis fra det standard kliniske plan (33,9 Gy). For de øvrige 7 NPT tilfælde langt større reduktioner i hippocampus dosis var opnås ved både HSRT og BSRT (tabel 2). Den gennemsnitlige EQD2 D40% for den bilaterale hippocampi for alle 8 NPT tilfælde blev reduceret fra 23,5 Gy (interval 14,5-35,0) for standard kliniske planer, til 8,6 Gy (4,2-24,7) for HSRT (p = 0,001), og til 9,0 Gy (4,3-17,3) for BSRT (p 0,001).

Case nummerering er pr tabel 1. PTV1 er vist som lyserødt colourwash, PTV2 som et violet colourwash, mens den venstre hippocampus, højre hippocampus og hippocampus PRVs er illustreret som røde, grønne og blå konturer hhv. Axial eller sagittale visninger er vist for hvert enkelt tilfælde i henhold til den plan, der transects begge bind.

Alle viste kurver er gennemsnitlige DVHS for de 8 NPT sager, der blev re-planlagt ved hjælp af både HSRT og BSRT metoder, bortset fra den øverste venstre panel, som viser de enkelte DVH kurver for hver patient.

Alle HSRT planer blev klinisk acceptabel, både hvad angår PTV dosis dækning, og OAR sparsom (ifølge kliniske målene i S1 tabel); statistikker valgte dosis er anført i tabel 2. Dosis differenskort viser, at HSRT resulterede i øget dosis til nogle områder af ikke-kontureret normalt væv (fig. 4B). For at begrænse dosis til hippocampi, HSRT resulterede typisk i øget dosis til de kæbehulerne og antero-lateral tindingelapperne. I 2 af de 8 NPT tilfælde var denne øgede antero-lateral tindingelappen dosis betragtes som uønskede på grund af mulig risiko for neurotoksicitet (S3 Fig.).

(A), (C), og (E) display aksial (øverst) og sagittal (nederst) skiver af typiske HSRT, standard kliniske og BSRT behandling planer, hhv. (B) og (D) viser dosis differenskort mellem (A) og (C), og (E) og (C), henholdsvis.

BSRT blev specifikt udviklet til at imødegå den øgede anteriore temporale lobe dosis observeret med HSRT og forsøge at skåne hele hjernen. Alle BSRT planer var klinisk acceptabel både PTV-dækning, og sparsom årer (tabel 2). Hverken HSRT heller BSRT teknikker resulterede i planerne med øget maksimale dosis til optikken chiasm, optiske nerver, hjernestammen, lillehjernen, hele hjernen, tindingelapperne eller hippocampi, når der sammenlignes med standard klinisk IMRT (tabel 2). Dosis differenskort viser BSRT resulterer i højere doser til nogle områder af ikke-profileret væv (Fig. 4D). Disse regioner af højere dosis svarer til bjælken trådte stier følge af den hidtil ukendte stråle konfiguration anvendes til BSRT. Men disse dosis forskelle er, små ( = 6 Gy), og ville ikke forventes at være af klinisk betydning. BSRT lykkedes at reducere dosis til antero-lateral tindingelapperne set med HSRT (S3 Fig.).

Fig. 1 (E og F) viser et repræsentativt eksempel på den opnåelige hippocampus- og hjerne-besparende med HSRT og BSRT planer. Der var ingen signifikante forskelle mellem de kliniske og HSRT eller BSRT behandling planer i form af CI eller HI (tabel 2). Kumulative normaliserede DVHS for forskellige årer for de 8 NPT tilfælde er vist i fig. 3. øjet, ørespytkirtellymfeknuderne, underkæben, og RVR doser ikke signifikant forskellig mellem de forskellige planlægning teknikker. Den gennemsnitlige dosis for cerebellum blev signifikant reduceret fra 34,1 Gy til 29,2 Gy for HSRT (p = 0,033), og til 28,3 for BSRT (p = 0,037). Både HSRT og BSRT væsentligt reduceret dosis til hele hjernen, tindingelapperne og hjernestammen, selv om dosisreduktion var mere udtalt for BSRT (tabel 2, fig. 3). HSRT og BSRT reducerede den gennemsnitlige hele hjernen dosis fra 12,6 Gy til 10,4 Gy (p = 0,006), og 9,3 Gy (p 0,001), henholdsvis

BSRT reducerede signifikant V20Gy for cerebellum fra 93,6% til. 74,9% (p = 0,011), og for hjernestammen fra 91,8% til 75,1% (p 0,001), og disse dosisreduktion er også illustreret ved de sammenlignende DVHS

Ntcp model (Fig. 3). af NCF nyrefunktion som følge af hjernen RT af Gondi et al. [13] forudsagde, at reduktionerne i EQD2 D40% af de bilaterale hippocampi opnås ved HSRT og BSRT for de 8 NPT patienter vil medføre betydelige reduktioner i risikoen for RT-induceret NCF værdiforringelse. Den Ntcp Sandsynligheden blev reduceret fra et gennemsnit på 0,78 (min.-maks. Intervallet 0,48-0,98) til et gennemsnit på 0,24 (0,09-0,89) for HSRT (p = 0,001), og til et gennemsnit på 0,25 (0,10-0,62) for BSRT (p 0,001) (S2 fig.)

med hensyn til overdragelsen, alle 4 af de testede planer (2 HSRT og 2 BSRT) verificerede succes på grundlag af proceduren for verifikation delta4 behandling (data. ikke vist).

diskussion

Patienter, der får IMRT for HNC ofte modtager biologisk signifikante strålingsdoser til hjernen. Omfanget af hjernen bestråling fra imrt for HNC er afhængig af den anatomiske placering af primær tumor [24]. Patienter med paranasale sinus tumorer modtager typisk de højeste hjerne strålingsdoser, men patienter med Naesesvaelgtumores modtager også relativt høje hjernen doser (tabel 1) [24]. For 8 ud af de 10 undersøgte patienter HNC her, til standard kliniske imrt planer leveret tilstrækkelig dosis til hippocampi resultere i en høj sandsynlighed (-80%) af efterfølgende fald i NCF på grundlag af en Ntcp model.

patienter til denne undersøgelse blev udvalgt på det grundlag, at deres PTVs omfattede nasopharynx, derfor resulterer i en betydelig strålingsdosis bad til hjernen ved hjælp af standard IMRT, og disse patienter er ikke repræsentative for den generelle HNC patientpopulation. Vi valgte bevidst disse patienter for at udgøre en væsentlig udfordring til hjernen-besparende IMRT planlægningsproces. Konventionel IMRT for svælg primære tumorer og tilhørende cervikale lymfeknudemetastaser kan sommetider medføre betydelige hippocampus strålingsdoser [6], og både HSRT og BSRT er let anvendelig til IMRT planlægning for disse patienter.

Denne undersøgelse viser mulighederne generere klinisk acceptable og realistiske strålebehandling planer for HNC der enten specifikt skåne den bilaterale hippocampi (HSRT) eller skåne hele hjernen foruden hippocampi (BSRT). Begge planlægningsmetoder medføre betydelige reduktioner i doser til hippocampi og dermed sandsynligheden for efterfølgende behandling-induceret NCF værdiforringelse. Friheden til at vælge spredningsvinkler i den ikke-koplanare fast felt imrt planer (BSRT) gør denne metode særligt effektive til at skåne de bilaterale hippocampi, samt resten af ​​hjernen, ved behandling HNC (fig. 1). Evne BSRT at skåne det meste af hjernen kan være vigtig for at reducere forstyrrelser i BBB og derved reducere adgang til hjernen for samtidigt leverede kemoterapimidler. Den relativt komplicerede ikke-coplanar stråle arrangement bruges af BSRT uundgåeligt resulterer i længere behandling leveringstider end standard IMRT eller HSRT, men potentiel reduktion i slutningen af ​​toksicitet kan retfærdiggøre denne omkostning for udvalgte HNC patienter. Hvorvidt grader af hippocampale og hjerne strålingsdosis-besparende opnås ved HSRT og BSRT er tilstrækkelige til at resultere i reduceret sent neurotoksicitet og bevarelse af NCF kræver testning i prospektive kliniske undersøgelser. Evne HSRT og BSRT at bevare NCF kan afhænge delvist af de relative bidrag strålebehandling og kemoterapi til sen neurotoksicitet. Men mens de dosimetriske overvejelser præsenteres her giver anledning til bekymring med hensyn til NCF resultater for patienter behandlet ved hjælp af standard (kemo) -IMRT for HNC, der på nuværende tidspunkt en mangel på kliniske data på NCF resultater for disse patienter [24]. Yderligere data om NCF resultater for HNC patienter, der fik moderne standard behandling er nødvendig, som en optakt til interventionel undersøgelser testning NCF-besparende tiltag [24].

For 7 af de 8 NPT sager re-planlagt i denne undersøgelse, en betydelig reduktion i hippocampus dosis blev opnåelige ved hjælp af både HSRT og BSRT. Begge fremgangsmåder resulterede i en lateral bøjning af dosis ved den overlegne omfang PTV og dette var typisk mere udtalt under anvendelse HSRT. For de resterende NPT tilfælde var der overlapning mellem hippocampal PRV og PTV (tilfælde 1, fig. 2). I dette tilfælde den bilaterale hippocampus EQD2 D40% blev reduceret fra 33,9 Gy til 24,7 Gy (mindske sandsynligheden for NCF værdiforringelse 0,98 til 0,89) for HSRT, og til 17,2 Gy (mindske sandsynligheden for NCF nedskrivninger til 0,62) for BSRT. Derfor, i situationer, hvor der er tæt mellem hippocampi og PTV, ville BSRT ud til at være den foretrukne planlægning intervention.

I de to tilfælde af SCCUP, doserne til bilaterale hippocampi til standard kliniske planer allerede var tilstrækkelig lav til at resultere i lave sandsynligheder for efterbehandling NCF nyrefunktion (Ntcp på 0,05 og 0,11 for sager 9 og 10, henholdsvis). Den bilaterale hippocampus dosis blev korreleret med den aksiale afstand mellem den ringere udstrækning af hippocampus OAR volumen og den overlegne omfang PTV. I begge SCCUP sager, dosis til hippocampi resulterede hovedsageligt fra scatter, hvilket betyder, at det ikke var muligt for co-plane HSRT planlægning metode til meningsfuldt reducere hippocampus dosis uden at gå på kompromis PTV dækning. Men i begge disse tilfælde har BSRT lykkes at reducere hippocampus doser samt doser til hele hjernen, hjernestammen og lillehjernen.

Analyse af dosimetriske data fra PARSPORT forsøget har vist, at den overskydende træthed i den imrt arm er forbundet med øget dosis for posterior fossa, og specifikt til cerebellum [6]. Resultaterne præsenteres her viser, at det er muligt at spare den bageste fossa, herunder lillehjernen, især ved hjælp af BSRT. Et klinisk forsøg med BSRT for HNC ville give os mulighed for at teste hypotesen om, at sådanne reduktioner dosis er tilstrækkelige til at resultere i reduceret akut træthed. Derudover ville en sådan undersøgelse giver data om virkningen af ​​BSRT på NCF resultater.

Denne undersøgelse fokuserede på at generere hjerne-besparende RT planer for foton-baserede HNC strålebehandling. De potentielle fordele ved proton beam terapi (PBT) for HNC øjeblikket undersøges [29]. På grund af den hurtige dosis fall-off uden for Bragg peak, intensitet-moduleret PBT (impt) har potentiale for at skabe meget hjerne-besparende planer for HNC behandling, og vores resultater viser, at et mindretal af HNC patienter specifikt kan drage fordel af impt i situationer hvor PTV og hippocampus PRVs overlapper, eller er i nærheden.

Endelig vores resultater understreger behovet for indsamling af yderligere prospektive data om NCF resultater for HNC patientpopulationer behandlet med radikal (kemo) Rt. Sådanne undersøgelser vil give rationalet for de efterfølgende kliniske studier af manøvrer, såsom dem, der er beskrevet her, for at reducere virkningen af ​​IMRT for HNC på NCF.

Støtte Information

S1 Fig. Illustration af den ikke-coplanar stråle arrangement for en typisk BSRT planen, herunder anterior superior skrå, og bageste ringere skrå bjælker.

Kombinationer af gantry vinkler og sofa drejninger blev valgt således, at alle bjælker var leverance, uden kollision, på Elekta lineære acceleratorer .

doi: 10,1371 /journal.pone.0120141.s001

(TIF)

S2 fig. Bilaterale hippocampus EQD2 D40% data for standard kliniske planer (rød), HSRT (grøn), og BSRT (blå) på Ntcp model af NCF efter hjerne RT (målt ved de Wechsler Memory Scale-III Word Lister forsinket tilbagekaldelse på 18 måneder post-RT) i Gondi et al, (2013) [13] for de 8 NPT tilfælde

doi:.. 10,1371 /journal.pone.0120141.s002

(TIF)

S3 fig. Illustration af effekten af ​​HSRT af dosis til antero-lateral tindingelapperne (venstre panel, pile), i forhold til den standard kliniske plan (center panel).

BSRT lykkes at fjerne denne ekstra tindingelappen dosis samt yderligere reduktion hele hjernen dosis (højre panel, pile)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0120141.s003

(TIF)

S1 Table. Kliniske statistik dosis og mål for mål, organer i fare (årer) og planlægning-at-risk volumener (PRVs)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0120141.s004

(PDF)