PLoS ONE: Genetiske Determinanter for UV-følsomhed i Non-melanom hudkræft

abstrakt

Et miljø af cytokiner og signalmolekyler er involveret i induktionen af ​​UV-induceret immunsuppression og dermed ætiologien af ​​ikke-melanom hudcancer (NMSC). Målretning af UV-induceret immunosuppression vej, og ved hjælp af en stor befolkning baseret undersøgelse af NMSC, har vi undersøgt risikoen forbundet med funktionelle varianter i 10 gener (

IL10

,

IL4

,

IL4R

,

TNF

,

TNFR2

,

HTR2A

,

HRH2

,

IL12B

,

PTGS2

og

HAL

). Den mest fremtrædende enkelt genetisk effekt blev observeret for

IL10

. Der var stigende risiko for både basalcellekræft (BCC) og pladecellekræft (SCC) med stigende antal variant

IL10

haplotyper (BCC: p

trend = 0,0048; SCC: p

trend = 0,031). Under to

IL10

GC haplotyper var forbundet med en øget odds ratio af BCC og SCC (OR

BCC = 1,5, 95% CI 1,1-1,9, ELLER

SCC = 1,4, 95% CI 1,0- 1.9), og disse foreninger var stort set begrænset til kvinder (eller

BCC = 2,2, 95% CI 1,4-3,4; SCC: OR

SCC = 1,8, 95% CI 1,1-3,0). For at undersøge, hvordan kombinationer af disse varianter bidrager til risikoen for BCC og SCC, brugte vi multifaktorproduktiviteten dimensionalitet reduktion (MDR) og klassificering og regression træer (CART). Resultater fra begge disse metoder fandt, at hos mænd, en kombination af hudtype, forbrændinger,

IL10

,

IL4R

, og muligvis

TNFR2

var vigtige i både BCC og SCC. Hos kvinder, hudtype, forbrændinger og

IL10

var de mest kritiske risikofaktorer i SCC, med risiko for BCC involverer de samme faktorer plus genetiske varianter i

HTR2A

,

IL12B

og

IL4R

. Disse data tyder på forskellen genetiske modtagelighed for UV-induceret immunsuppression og hudkræft risiko ved køn

Henvisning:. Welsh MM, Karagas MR, Kuriger JK, Houseman A, Spencer SK, Perry AE, et al. (2011) genetiske determinanter af UV-følsomhed i Non-melanom hudkræft. PLoS ONE 6 (7): e20019. doi: 10,1371 /journal.pone.0020019

Redaktør: H. Peter Soyer, The University of Queensland, Australien

Modtaget: December 14, 2010; Accepteret den 22. april 2011; Udgivet: 8 jul 2011

Copyright: © 2011 Welsh et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af NIH tilskud CA082354 og CA057494. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Mens vanskeligt nøjagtigt at måle på grund af manglende optagelse i nationale kræftregistre, forekomsten af ​​ikke-melanom hudkræft (NMSCs) i USA skønnes at have matchet at af alle andre kræftformer tilsammen i 2005 [1 ], og har været stigende dramatisk i de sidste 25 år [2], med større stigninger i kvinder end hos mænd. Mens prædisponerende risikofaktorer for NMSC omfatter pigmentering, køn, arsen eller ioniserende stråling, og genetiske lidelser som xeroderma pigmentosum og basal celle nævus syndrom [3], udsættelse for ultraviolet stråling (UVR) er nok den vigtigste for udviklingen af ​​NMSC .

Adskilt fra mutagene effekter, er denne form for UV også impliceret i ætiologien af ​​kræft via immunosuppression. This immunmodulation resulterer i udtømning af de Langerhanske celler fra epidermis, forkert antigenpræsentation i lymfeknuderne, et skift til Th2-reaktioner, og udvikling af tumorantigen-specifikke T regulerende celler, hvilket resulterer i blokeret immunovervågning og tumorudvækst [4], [5], [6], [7], [8], [9]. Undersøgelser under anvendelse antistofmedieret cytokin undertrykkelse og gensplejsede mus har fundet et væld af downstream mediatorer, der er kritiske i UV-induceret immunrespons.

stammer af indavlede mus kan klassificeres i forskellige kategorier af UV-følsomhed og UV -resistance følgende lige store doser af UVR, implicerer en genetisk komponent til modtagelighed for UV-induceret immunsuppression [10]. I New Zealand sorte (NZB) mus, en stamme, som udviser mangler i at opretholde selv-tolerance som fører til en murin form af human systemisk lupus erythematosus [11], der var en syv ganges forøgelse i følsomhed for UVB hos kvinder sammenlignet med mænd, implicerer mulige kønsforskelle i denne proces. I begge køn, UV-modtagelige mus har højere forekomst af hudkræft end UV-resistente mus [12]. Foreløbige data fra to små undersøgelser i mennesker tyder på en lignende forening. Det anslås 35-40% af mennesker kan klassificeres som havende en UV-følsom fænotype, som målt ved en kontakt hypersensitivitet test [13], [14]. En af disse undersøgelser fandt også, at over 90% af kræftpatienter hud var af UV-følsomme fænotype [13], som yderligere forbinder cancerudvikling, genetisk modtagelighed, og UV immunosuppression.

I denne undersøgelse analyserede vi angiveligt funktionelle varianter i 10 vigtige mediatorer af UV-induceret immunosuppression og risiko for NMSC, herunder undersøgelse af både enkelt og flere gen effekter. Desuden har vi undersøgt, om varierede efter køn disse effekter, som tidligere studier har indikeret mulige kønsforskelle i risikoen for NMSC fra UV-induceret immunosuppression.

Metoder

Undersøgelse Befolkning

nydiagnosticerede tilfælde af histologisk bekræftet BCC og SCC i New Hampshire blev identificeret ved hjælp af en hændelse undersøgelse etableret gennem et samarbejde med dermatologer, dermatopathologists og patologi laboratorier i hele staten og tilgrænsende regioner fra 1. juli 1993 til 30. juni, 1995 (serie 1) og 1 jul 1997 til 30 marts 2000 (serie 2) [2]. Undersøgelsen design af The New Hampshire Health Study er tidligere blevet beskrevet af Karagas et

al

. [2]. Kort fortalt kriterier for sager støtteberettigelse var som følger: 1) mellem 25 og 74 år, 2) havde en børsnoteret telefonnummer, og 3) talte engelsk. Alle kvalificerede invasive SCC sager og et forhold på ca. to til én BCC tilfælde i serie 1 og en til en forhold i serie 2 blev udvalgt til at deltage i undersøgelsen. De BCC sager blev udtaget tilfældigt for at sikre repræsentativitet alder, køn og anatomisk site for alle hændelse BCC inden New Hampshire. Kontrol i alderen 25-64 år blev identificeret fra New Hampshire State Department of Transportation filer og aldersgruppen 65-74 år blev opnået fra indskrivning lister fra Center for Medicaid og Medicare Services. Potentielle kontroller var frekvens-matchet på alder og køn til den kombinerede fordeling af case grupper.

En personlig samtale blev gennemført med samtykke cases og kontroller, med omkring 80% af tilfældene og 72% af kontrol at acceptere at deltage. Interviewene, som regel udført i deltagerens hjem, dækket demografiske faktorer, pigmentering karakteristika, sol eksponering og følsomhed, og andre faktorer [2]. Blod trækker og /eller bukkale prøver blev opnået fra og kontrolpersoner fra begge faser af undersøgelsen til DNA-analyse. Ca. 85% af patienterne samtykket i en tilvejebringelse af en DNA-prøve; blandt dem, der har givet sit samtykke, 90% forudsat en blod-afledt prøve. Alt undersøgelse protokol og materialer blev godkendt af Dartmouth College udvalg for beskyttelse af forsøgspersoner, og alle deltagere forudsat informeret samtykke.

Genotypning

Funktionelle polymorfier i 10 immun-relaterede gener blev genotype ( tabel 1). DNA blev ekstraheret fra perifere blodlymfocytter givet samtykke og kontrolpersoner anvendelse af QIAGEN Genomic DNA-ekstraktion kits (Valencia, CA). Til kvalitetssikring, blev 10% af blod og buccale prøver bruges som integrerede dubletter, som forskerne blev blændet ved genotypning. De genotyper i de indlejrede dubletter blev sammenlignet bagefter med den for de oprindelige prøver at beregne genotype fejlprocent. Alle genotype fejlrater var 5% eller mindre.

Genotypning for histidase I439V SNP (rs7297245) blev udført ved PCR-RFLP-analyse. Et 333 basepar fragment af exon 16 i

HAL

locus blev amplificeret under anvendelse af primere som tidligere beskrevet [26], [27]. Genotypebestemmelse af fire SNP’er (rs1800629, rs3212227, rs2243250, rs1805010) blev udført på Taqman allel diskrimination platform (Applied Biosystems, Foster City, CA). Taqman primere, prober og betingelser er tilgængelige efter anmodning. Alle andre SNPs (rs6311, rs1800689, rs1061622, rs1800896, rs1800871, rs1800872, rs689466, rs1801275) blev genotypebestemmelse af University of Minnesota Biomedical Genomics Center ved hjælp af den Sequenom platformen. To

IL10

SNPs, rs1800871 og rs1800872, var i høj koblingsuligevægt (D ‘= 0,99) i vores befolkning, og rs1800872 blev derfor ikke medtaget i analysen.

Logistisk regression

Justerede odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller for hver SNP blev opnået ved hjælp af ubetinget logistisk regression justering for alder ved diagnose (kontinuerlig), køn, hudtype og levetid række alvorlige solforbrændinger. Self-rapporteret solskoldning historie blev beskrevet som levetid antal smertefulde solforbrændinger, der varer 2 eller flere dage. For alle analyser blev cutoffs fastlægges på baggrund af fordelingen i kontrol, oprette grupper med ingen (0), lav (1-3), og høje (≥ 4) forbrændinger. For stratificeret analyse blev ikke og lave grupper kombineres, som gjort i tidligere analyse [27]. Foranstaltningen af ​​hudtype, hud reaktion på akut solen, blev også trichotomized. Svarene blev grupperet som tan, brænde derefter tan, eller brænde, hvis de svarede, at de brændte og pillede eller brændt og fregnet.

Multifaktor dimensionalitet Reduktion

Multifaktor dimensionalitet reduktion (MDR) er en ikke-parametrisk analysemetode, hvor flere variabler, eller attributter, reduceres til en enkelt, binær egenskab med “lav risiko” og kategorier “høj risiko”. De nærmere af algoritmen, der anvendes, er tidligere blevet beskrevet [28]. Analyse blev udført i 1 til 5 faktor attribut kombinationer. Ti gange krydsvalidering blev brugt til at udvikle uddannelse og afprøvning sæt til hver analyse. For de modeller, hvor korset validering konsistens (CVC) ikke var 10/10, den sande test balance nøjagtighed (TBA) af denne kombination blev omregnet ved hjælp af kun de variable fra den mest præcise model. Denne TBA og den oprindelige CVC blev rapporteret. For at bestemme statistisk signifikans blev en normal fordeling af test balance nøjagtighed værdier afledt ved permutating dataene 1000 gange. Som i logistisk regression, alle genotyper var binær undtagen

IL10

IL4R

. Alder blev dikotomiseret som 60 og yngre eller over 60 år. Alle andre variabler blev kodet som beskrevet ovenfor.

Klassificering og Regression Trees

Klassificering og regression træer (CART) er en beslutning træ-baseret analyse metode, der bruger binær rekursiv partitionering at skabe forudsigelse regler for resultatet af interesse. Detaljerne i algoritmen anvendes, er tidligere blevet beskrevet [29], [30]. Alle variabler blev kodet på samme måde som i MDR-analyse. En 10-fold krydsvalidering blev anvendt til model bygning, og den optimale træet blev valgt som den med den højeste ROC værdi. For at beregne den forudsigelse sats blev en bootstrap sammenlægning metode anvendes på dataene, hvor 500 træer blev gennemsnit at skabe en “ekspertudvalg” model bedst forklare variabiliteten i de data.

Resultater

Evaluering af genetiske varianter blev gennemført i 2493 deltagere (852 kontroller, 931 BCC, 710 SCC). De frekvensfordelinger for alder, køn og andre kendte risikofaktorer for NMSC, såsom hudtype og levetid række alvorlige solforbrændinger, er vist i tabel 2. Den gennemsnitlige alder for deltagerne var 61,3 år (SD = 10,6) for kontrol, 58,7 år (SD = 11,1) for BCC, og 64,1 år (SD = 8,7) til SCC. I alle grupper var der flere mænd end kvinder. BCC og SCC tilfælde var mere tilbøjelige til at have oplevet alvorlige solforbrændinger og var mere tilbøjelige til at brænde end kontroller.

Ubetinget logistisk regression blev anvendt til at undersøge de enkelte virkninger af hver SNP eller haplotype i vejen. Mens kontrollere for alder, køn, hudtype, og levetid antal solforbrændinger,

IL10

GC haplotyper var forbundet med øget risiko for både BCC (tabel 3) og SCC (tabel 4). Under to GC haploytypes, som er forbundet med højere

IL10

udtryk end AT allel [20], var forbundet med øget yderste periferi af BCC og SCC (OR

BCC = 1,5, 95% CI 1,1-1,9 ELLER

SCC = 1,4, 95% CI 1,0-1,9), selv om foreningen med SCC var borderline signifikans. Der var tegn på et gen dosering effekt, med stigende yderste periferi i forbindelse med antallet af GC haplotyper (BCC: p

trend = 0,0048; SCC: p

trend = 0,031). Efter brug af konservative Bonferroni multiple sammenligninger korrektion for 10 uafhængige test (p 0,005), er tendensen i BCC fortsat betydelig, men tendensen er ikke længere signifikant i SCC. Når antallet af

IL10

GC haplotyper blev behandlet som en kontinuerlig variabel, var der en betydelig stigning på 20% i risikoen for både BCC og SCC forbundet med hver ekstra GC haplotype (BCC: OR

BCC = 1,2 , 95% CI 1.1-1.4, SCC: OR

SCC = 1,2, 95% CI 1,0-1,4), selvom igen denne forening var borderline signifikans i SCC. Som vist i en tidligere undersøgelse i denne population, var der ingen signifikant sammenhæng mellem

HAL

genotype og BCC eller SCC [27].

Når stratificeret efter køn, den

IL10

forening syntes stort set at være begrænset til kvinder for begge histologier. For BCC og SCC, kvinder med 2

IL10

GC haplotyper havde en OR på omkring 2 (OR

BCC = 2,2, 95% CI 1,4-3,4, ELLER

SCC = 1,8, 95% CI 1,1-3,0), og disse tendenser var signifikante (BCC: p = 0,0005; SCC: p = 0,020). Igen, efter en Bonferroni korrektion for 20 uafhængige test (10 gener i mænd og 10 gener i kvinder, s 0,0025), fortsat betydelig i BCC hos kvinder denne tendens, men ikke SCC under denne strengere krav. Blandt mænd, den yderste periferi var tæt på en (BCC: OR = 1,1, 95% CI 0,8-1,6; SCC: OR = 1,2, 95% CI 0,8-1,7). Som tidligere rapporteret [27],

HAL

AG /GG var forbundet med øget risiko for SCC hos kvinder (tabel 4, OR = 1,5, 95% CI 1,0-2,1). Endelig blev 1-2 variant alleler af

IL4R

gener forbundet med forøget OR af SCC hos mænd (tabel 4, OR = 1,5, 95% CI 1,1-2,1), men ikke kvinder.

MDR analyse for BCC fundet den mest præcise én faktor model anser levetid række alvorlige solforbrændinger (test balance nøjagtighed (TBA) = 0,5729, krydsvalidering konsistens (CVC) = 10/10, s 0,001), men en 3 faktor model herunder en kombination af hudtype, forbrændinger, og

IL4R

genotype (TBA = 0,5684, CVC = 9/10, s 0,002) og en 4 faktor model tilføje

IL10

haplotyper (TBA = 0,5627 , CVC = 8/10, s 0,005) var også statistisk signifikant. Den bedste model af SCC inkluderet hudtype og solforbrændinger (TBA = 0,5794, CVC = 9/10, s 0,001). En tre faktor model herunder

IL4R

haplotyper (TBA = 0,5718, CVC = 4/10, s 0,001) var også statistisk signifikant, men ikke konsekvent opgjort som den bedste model. Af borderline statistisk signifikans var en fire faktor model herunder

IL10

og

IL4R

haplotyper (TBA = 0,5434, CVC = 5/10, s 0,054).

Lignende resultater blev fundet ved hjælp CART. For BCC, kombinationer af

IL4R

og

IL10

IL4

og brandsår blev fundet blandt dem, der havde en tendens til enten at brænde eller brænde derefter tan og var ældre end 60 år ( Figur 1). For SCC, en kombination af

IL10, TNFR2

og

IL4R

var vigtige genetiske faktorer blandt dem med en høj levetid antal solforbrændinger, der har tendens til at brænde eller brænde derefter tan (figur 2).

Ved behandlingen af ​​disse faktorer i mænd kun, den to analysemetoder identificeret typen hud, forbrændinger,

IL10

,

IL4R

, og i mindre udstrækning

TNFR2

bidrager til risikoen for BCC. Hos mænd, de bedste modeller i MDR overveje levetid række alvorlige solforbrændinger (TBA = 0,5776, CVC = 10/10, s 0,002) og en kombination af hudtype, forbrændinger, og

IL10

IL4R

haplotyper (TBA = 0,5764, CVC = 10/10, p = 0,002). Tilsvarende analyse ved hjælp CART fundet

IL4R, IL10

, og

TNFR2

bedste forudsagt risiko blandt dem, der havde en tendens til at brænde eller brænde derefter tan og var ældre end 60 år.

Hos kvinder kun begge analysemetoder fundet kombinationer af hudtype, forbrændinger,

IL10

,

HTR2A

,

IL12B

, og

IL4R

medvirket til risikoen af BCC. De bedst tilpassede modeller for MDR inkluderet hudtype og

IL10

(TBA = 0,5908, CVC = 10/10, s 0,008) og hudtype, forbrændinger og

IL10

(TBA = 0,5998, CVC = 10/10, s 0,004). Hudtype, forbrændinger,

IL10

,

HTR2A

,

IL12B

, og

IL4R

var relateret til BCC risiko ved hjælp CART.

som med BCC, er risikoen for SCC hos mænd identificerede hudtype, brandsår,

IL10

,

IL4R

, og muligvis

TNFR2

som væsentlige faktorer. I MDR, den bedste model involveret forbrændinger og

IL10

IL4R

haplotyper (TBA = 0,5704, CVC = 5/10, s 0,03). Ved hjælp af CART blev to risikogrupper identificeret: en med brandsår, hudtype,

IL10,

TNFR2

, og en anden med forbrændinger, alder, hudtype, og

IL4R

.

Blandt kvinder, begge metoder fundet hudtype, forbrændinger, og

IL10

relateret til risiko for SCC. Af MDR betydelige modeller omfattede netop hudtype (TBA = 0,5863, CVC = 8/10, s 0,05) og hudtype, forbrændinger, og

IL10

haplotyper (TBA = 0,5861, CVC = 8/10, p 0,05). I CART, hudtype, forbrændinger,

IL10

TNF

bedst forklares variationen i data.

Diskussion

Vi har undersøgt effekten af multiple funktionelle varianter i gener af UV-induceret immunsuppression vej hos ikke-melanom hudcancer ætiologi. Vi fandt en vigtigste effekt for

IL10

haplotyper i både BCC og SCC. Stratificering af køn foreslog dette skyldes primært den stærke association hos kvinder. Hos mænd, hudtype, forbrændinger,

IL10

,

IL4R

, og muligvis

TNFR2

var forbundet med både BCC og SCC. Hos kvinder, hudtype, forbrændinger og

IL10

var relateret til risikoen for SCC og BCC, og risiko for BCC desuden omfattede

HTR2A

,

IL12B

og

IL4R

.

En tidligere undersøgelse havde undersøgt den rolle,

IL10

polymorfier i UV-induceret immunsuppression. I denne fænotype studie blev en CA-repeat polymorfi i promotorområdet ikke forbundet med modtagelighed for UV-induceret immunsuppression [31]. Det er muligt, at CA repeat ikke fanger den reducerede ekspression fænotype associeret med 2 SNP-haplotypen i vores undersøgelse. Derudover kunne en lille populationsstørrelse (N = 42) og det store antal CA gentagne alleler have resulteret i et falsk negativt fund. Denne undersøgelse undersøgte også betydningen af ​​

TNF

-308 og fandt ingen sammenhæng, i overensstemmelse med vores resultater.

Tidligere epidemiologiske studier har fundet en lignende sammenhæng mellem

IL10

promoter polymorfier og risiko for NMSCs i immunkompromitterede populationer. Blandt nyretransplanterede patienter, blev et større antal GC (eller GCC) alleler findes i SCC patienter sammenlignet med upåvirkede patienter [32], og udskilles IL-10 niveauer var også højere i denne gruppe. Dette var ikke tilfældet for BCC. En undersøgelse i ikke-transplanterede patienter undersøgt sammenslutning af

IL10

-1082 og BCC og også fundet ingen sammenhæng [33]. Derfor er vores association mellem BCC og

IL10

synes at være en roman konstatering af, at berettiger replikation i en anden population.

Andre tidligere arbejde fokuseret på patienter med epidermodysplasia verruciformis (EV), en sygdom karakteriseret ved defekter i cellemedieret immunitet, der resulterer i vedvarende infektion med beta-type human papillomavirus (β-HPV) og øget udvikling af ikke-melanom hudcancer [34], [35]. EV patienter (n = 19) var mere tilbøjelige til at have den lave udtrykke (ingen GCC) alleler end kontroller (n = 25), og inden for EV patienter, dem der udviklede maligniteter (n = 14) var også mere tilbøjelige til at have lav udtrykke

IL10

alleler. Dette kunne indikere en anden kausal vej for HPV-relateret NMSC der er relateret til UV-induceret immunosuppression.

En lille undersøgelse foretaget i en japansk befolkning (32 BCC, 24 SCC, 50 kontroller) fandt også en omvendt sammenhæng mellem antallet af GC (C) alleler og risiko for

in situ

SCC (Bowens sygdom) i ikke-transplanterede patienter [36], men ingen sammenhæng med BCC eller SCC. Bowen patienter sygdom er udelukket fra vores befolkning; Derfor har vi ingen mulighed for at vurdere dette forhold. Tidligere undersøgelser har vist meget lavere forekomst af disse polymorfier i japanske populationer [37], [38], [39] i forhold til kaukasiere. Således bortset fra den lille undersøgelse størrelse etnisk variation kan forklare forskelle i vores resultater. Endvidere kontrolgruppen bestod dels af patienter med svampe- eller bakterieinfektioner, der potentielt kunne have været relateret til en allerede eksisterende immun problem.

MDR og CART analyser identificeres

IL10

IL4R

haplotyper som er relateret til både BCC og SCC.

IL4

er blevet vist at inducere

IL10

produktion i denne pathway [40]. Endvidere

IL4R

er nødvendig for at opregulere

IL10

, en nøglekomponent i forspænding immunreaktioner mod Th2 fænotype [41].

Vi har analyseret den rolle, kønsforskelle i genetisk følsomhed over for UV-induceret immunosuppression. Ud over den forøgede modtagelighed for UV-induceret immunsuppression ses i NZB-mus, der er bevis for en rolle af østrogen i reguleringen bredere immune signalering. Eksperimentel evidens understøtter det faktum, at østrogen fremmer en Th-2 bias, ligner UVR. Under graviditet, når cirkulerende østrogen niveauet er højt, fosteret spontant frigiver Th-2 cytokiner (dvs. IL-4 og IL-10), således forspænding moderens immunsystem væk fra at producere Th-1 type cytokiner, der er impliceret i spontane aborter [ ,,,0],42]. Svarende til UVR, svangerskabsforebyggende niveau doser af β-østradiol resultat i undertrykkelse af forsinket hypersensitivitet (DTH) reaktioner [43]. β-estradiol hæmmer rekrutteringen af ​​inflammatoriske celletyper, såsom granulocytter, makrofager og T-celler, til steder med inflammation [44]. Desuden gør T-celleaktivering ikke forekomme, på grund af forkert antigenpræsentation fra milt antigenpræsenterende celler (APC’er) [43], [45]. Overvejer kvinder kan være mere primet for immunsuppression givet virkningerne af β-estradiol, er det ikke overraskende, at vores genetiske virkninger var stærkere hos kvinder.

En fordel ved et forløb-baseret analyse er evnen til at undersøge, hvordan kombinationer af genotyper bidrager til sygdomsrisiko. Ofte sker dette ved at undersøge alle de almindelige varianter i hvert gen for at sikre fuldstændig dækning af alle variationen i reaktionsvejen. Men denne fremgangsmåde er kostbar, og det store antal datapunkter og sammenligninger kan øge chancerne for type 2 fejl. I stedet har vi taget et fænotypisk tilgang til pathway analyse, ved hjælp af næsten udelukkende SNPs der er blevet rapporteret som funktionelle i tidligere undersøgelser (tabel 1). Selvom dette ikke garantere fuld dækning af vejen variation, det har den fordel at forbedre statistisk styrke og forbedre for fortolkning, som genotyperne har en identificeret fænotype. Det er imidlertid vigtigt at bemærke, at funktionaliteten af ​​en SNP garanterer ikke, at det er den kausale SNP, i forhold til resultaterne af interesse; muligheden for den kausale SNP være i bindingsuligevægt med SNP undersøgte stadig.

Større styrker af denne undersøgelse omfatter befolkningen-baserede karakter af undersøgelsen og den store prøvestørrelse inkluderet, hvilket giver øget generaliserbarhed og magt til detektere mindre genetiske virkninger. Mulige begrænsninger omfatter recall bias og manglende genetisk information for alle varianter i befolkningen. Solen risikofaktorer af interesse i denne undersøgelse blev bestemt ved selvrapporterede interview reaktioner, som er genstand for recall bias. Men standardiserede interview instrumenter som den, der anvendes i NHHS tendens til at give reproducerbare resultater på retest for mange sol eksponering variabler [46], [47]. Derudover var der ingen tegn på differentieret tilbagekaldelse af solforbrændinger mellem cases og kontroller i nogen af ​​studierne. Endelig anvendelse af solforbrændinger som en kategorisk variabel i stedet for en kontinuerlig variabel har vist sig at forbedre reproducerbarheden af ​​tilbagekaldelse [47].

Mens genotypebestemmelse er ikke komplet for nogen af ​​de gener, studeret, samlet hastigheden af ​​manglende data er relativt lille. For otte af de 10 gener undersøgt, kunne 94% eller mere af de 2.493 deltagere i denne undersøgelse blive tildelt en genotype eller haplotye.

IL12B

IL4R

havde lidt lavere samlede genotypebestemmelse satser på 90,1% og 87,1%, hhv. Men mangler genetisk information var ikke forbundet med hverken udfaldet af interesse for nogen af ​​de undersøgte gener, så vi tror ikke, at dette er at bidrage til en væsentlig skævhed i undersøgelsen.

I denne undersøgelse har vi undersøgt rolle funktionelle polymorfier i UV-induceret immunsuppression pathway og hvordan de ændrer risiko for NMSC. Ligesom mange andre kræftformer, BCC og SCC er begge komplekse sygdomme, hvor genetisk disposition og miljømæssige eksponeringer, så godt og deres samspil, bidrager enormt til sygdom ætiologi. Kombinationerne af gen og miljø (solskoldning) virkninger observeret i denne undersøgelse understreger vigtigheden af ​​at undersøge genetiske varianter som en del af den større vej, som de tilhører. Mens den meget antigene karakter NMSCs gør dem velegnede til at undersøge, hvilken rolle genetiske varianter i UV-induceret immunsuppression pathway, tumor overvågning spiller en rolle i mange typer af cancere, og dermed de interaktioner, der findes i denne undersøgelse, kan have anvendelser til en række solide tumortyper.