PLoS ONE: Sammenslutningen af ​​GSTM1 Null Allele med prostatakræft Risiko: Beviser fra 36 Case-Control Studies

Abstrakt

Baggrund

Glutathion S-transferase M1 (GSTM1) menes at være involveret i afgiftende flere kræftfremkaldende stoffer, og kan spille en afgørende rolle i tumorigenese. Talrige undersøgelser har evalueret sammenhængen mellem GSTM1 null /nuværende polymorfi og risiko for prostatakræft (PCA). Men resultaterne forbliver inkonsekvent. For at udlede en mere præcis estimering, vi foretaget en meta-analyse.

Metodologi /vigtigste resultater

En omfattende søgning blev udført for at identificere alle berettigede case-kontrol-studier. Vi brugte odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) til at vurdere styrken af ​​foreningen. Den overordnede forening var signifikant (OR = 1,28, 95% CI: 1,11-1,48,

P

= 0,001). Desuden undergruppe analyser viste GSTM1 null genotype signifikant associeret med PCa risiko blandt asiater (OR = 1,35, 95% CI: 1,03-1,78,

P

= 0,03), men ikke blandt kaukasiere (OR = 1,12, 95% CI : 0,96-1,31,

P

= 0,16). Derudover fandt vi ikke, at rygning ændret genotypen effekt på risikoen for PSA.

Konklusioner /Betydning

Den nuværende meta-analyse foreslog, at GSTM1 null allel var en lav-penetrerende risiko faktor for PCa blandt asiater

Henvisning:. Wei B, Xu Z, Zhou Y, Ruan J, Cheng H, Xi B, et al. (2012) sammenslutning af GSTM1 Null Allele med prostatakræft Risiko: Beviser fra 36 case-control studier. PLoS ONE 7 (10): e46982. doi: 10,1371 /journal.pone.0046982

Redaktør: Olga Y. Gorlova, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, USA

Modtaget: April 21, 2012; Accepteret: September 7, 2012; Udgivet: 10. oktober 2012 |

Copyright: © Wei et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Ingen strøm eksterne finansieringskilder til denne undersøgelse

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Prostatakræft (PCA) er nu menes at være en af de vigtigste medicinske problemer i den mandlige befolkning [1]. I de europæiske lande, er det anerkendt som den mest almindelige fast neoplasme, med en incidensrate på 214 tilfælde pr 1000 mænd, outnumbering lunge- og tarmkræft [2]. Endvidere PCa er i øjeblikket den næsthyppigste årsag til kræft dødsfald hos mænd [3]. Genetisk disposition og miljømæssige faktorer kan forventes at bidrage til risikoen for PCa [4]; imidlertid ætiologien af ​​PCa stadig uklar. PCa forekomst varierer markant i forskellige populationer, højest blandt afrikanere, mellemliggende blandt kaukasiere og lavest blandt asiater [5]. Variationen i forskellige etniske grupper tyder på, at genetiske og miljømæssige faktor kan spille en vigtig rolle i ætiologien af ​​PSA.

Generelt genetisk modtagelighed kunne ændre effekten af ​​miljømæssig eksponering, eventuelt forklare forskellen på PCa incidensrate hele verdenen. Det er muligt, at modtagelighed for PCa bestemmes af interindividuelle forskelle i bioaktivering af procarcinogens og afgiftning af kræftfremkaldende stoffer på grund af de polymorfier i metaboliske gener. Glutathion S-transferase M1 (GSTM1) menes at være involveret i afgiftning af kræftfremkaldende stoffer, som er blevet betragtet som en PCa modtagelighed gen [6].

GSTM1, beliggende på kromosom 1p13.3, detoxifies mange elektrofile stoffer , herunder carcinogener såsom polycykliske aromatiske kulbrinter, ethylenoxid, epoxider, og styren. GSTM1 ekspression kunne hormonalt kontrolleres og induceret af phenobarbital eller propythiouracil [7]. Tre genetiske polymorfier, nemlig GSTM1 * 0 (GSTM1 null polymorfisme), GSTM1 * A og GSTM1 * B, er blevet identificeret. GSTM1 * 0 er en slettet allel, og den homozygote allel (GSTM1 null genotype) menes at være forbundet med lav evne til at afgifte flere xenobiotika, reduceret forsvar evne mod oxidativ stress, og fri radikal-medieret cellulær skade [8] – [10 ]. Mange undersøgelser af GSTM1 null genotype og PCa har sammenlignet den homozygote deletion genotype med genotyperne indeholdende mindst en funktionel allel (Null versus stede) [11] – [44]. Fordi GSTM1 null genotype kan påvirke PCa risiko ved at mediere afgiftning af aktiverede tobak kræftfremkaldende stoffer, er det med stor interesse, at rygning kan påvirke sammenhængen mellem GSTM1 null genotype og PCa risiko. De seneste år har flere undersøgelser evalueret denne mulige effekt [11] – [44]. Men resultaterne er modstridende på grund af relativt lille stikprøve størrelse med lav statistisk styrke. Vi har derfor foretaget en meta-analyse for at give et præcist skøn af foreningen.

Metoder

Identifikation og Støtteberettigede Studies

PubMed (1956 til juli 2012) og Embase (1947 til juli 2012) database søgning blev udført ved hjælp af følgende søgetermer: “GSTM1 eller GST”, “polymorfi eller variant” og “prostata eller prostata”. Supplerende relevante studier blev identificeret ved en manuel af referencerne af originale studier. Af disse studier med de samme eller overlappende data, valgte vi de nyeste med det største antal emner. Undersøgelser inkluderet i denne meta-analyse bør opfylde følgende kriterier: (a) evaluering sammenslutningen af ​​GSTM null /nuværende polymorfi og PCa risiko udgivet på engelsk, (b) case-kontrol undersøgelse, (c), der indeholder tilstrækkelige data til estimering af odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (95% CI).

de pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler vægten (inverse af variansen). Diamanterne repræsenterer resumé OR og 95% CI.

Data Extraction

To forfattere uafhængigt udpakkede data og nåede til enighed om alle punkter. For hver undersøgelse blev følgende oplysninger indsamlet: første forfatter, forlag år, etnicitet emner, kilde til kontrol, antal sager og kontroller, genotype metode. Forskellige etniske nedkørsler blev kategoriseret som europæisk, asiater og afrikanere. Hvis en undersøgelse ikke angive etnicitet, eller hvis det ikke var muligt at adskille deltagere efter sådan fænotype, blev gruppen betegnet “blandet etnicitet”. For undersøgelse [21], herunder emner af forskellige etniske befolkningsgrupper blev data indsamlet særskilt når det er muligt og anerkendt som en uafhængig undersøgelse.

De pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler vægten (inverse af variansen). Diamanterne repræsenterer resumé OR og 95% CI.

De pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler vægten (inverse af variansen). Diamanterne repræsenterer resumé OR og 95% CI.

Statistisk analyse

Styrken af ​​sammenhængen mellem GSTM1 null /nuværende polymorfi og PCa risiko blev målt ved yderste periferi med 95% CIs . Den statistiske signifikans af resuméet eller blev bestemt ved Z-test. For GSTM1 null polymorfisme, vi anslået risikoen for “Null” genotype på PCa risiko sammenlignet med “Present” genotype. Stratificerede analyser blev udført af etniske grupper og rygning status.

Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening. Log [eller], naturlige logaritme OR. Vandret linje, betyder effekt størrelse.

Heterogenitet blev evalueret ved χ

2-baserede Q-test. En

P Drømmeholdet værdi på større end 0,10 indikerer en mangel på heterogenitet blandt undersøgelser og faste effekter model blev anvendt til at estimere den poolede OR for hver undersøgelse (den Mantel-Haenszel-metoden). Ellers blev det tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metode), der anvendes [45], [46]. Følsomhed analyse blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultater. Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias af litteratur;

P

. 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Alle statistiske test for denne meta-analyse blev udført med STATA (version 10.0, Stata Corporation, College Station, TX).

Resultater

Kvalificeret Studies

for PCa risiko relateret til GSTM1 null polymorfi, artikler blev hentet ud fra de søgekriterier ovenstående. Undersøgelse udvælgelsesprocessen er vist i figur 1. femoghalvfems artikler blev hentet. Der var imidlertid indlysende overlappende data mellem en række undersøgelser [23], [34], [39], [42], [47] – [51]. Ifølge vores inklusionskriterier, blev nogle af dem indgår [23], [34], [39], [42], [51]. Endelig i alt 36 studier, herunder 6.202 sager og 8,209 kontroller var berettiget til metaanalysen. Undersøgelse egenskaber er opsummeret i tabel S1. Der var 7 undersøgelser om emner af asiatisk, 17 af kaukasisk, 3 af afrikansk og ni af blandet etnicitet. Blandt dem, 6 studier evaluerede effekten af ​​rygning status på foreningen. Kontrollerne fra alle berettigede undersøgelser var frekvens-matchede kontroller til sager efter alder og etnicitet. En klassisk PCR eller flere PCR assay blev gennemført i 31 studier

Meta-analyse

Samlet set fandt vi, at GSTM1 null genotype var signifikant forbundet med øget risiko for PCa (Null versus Present:. OR = 1,28, 95% CI: 1,11-1,48,

P

= 0,001, tabel S2, figur 2). Desuden analyser undergruppe viste, at der var signifikant sammenhæng blandt asiater (Null versus Present: OR = 1,35, 95% CI: 1,03-1,78,

P

= 0,03, tabel S2, figur 3), men hverken kaukasiere (Null versus Present: OR = 1,12, 95% CI: 0,96-1,31,

P

= 0,16, tabel S2, figur 4) eller afrikanere (data ikke vist)

GSTM1-. rygning Interaktion

De data om GSTM1 null genotype stratificeret af rygning status var til rådighed i seks undersøgelser. Ikke-rygere med GSTM1 null genotype havde ikke en signifikant øget PCa risiko sammenlignet med Present genotype (Null versus Present: OR = 1,25, 95% CI: 0,64-2,45,

P

= 0,52; Tabel S2 ). Desuden var der ingen signifikant sammenhæng mellem GSTM1 null polymorfi og PCa risiko blandt rygere (Null versus Present: OR = 1,16, 95% CI: 0,95-1,43,

P

= 0,15; Tabel S2). Dette resultat blev yderligere bekræftet af logistiske regressionsanalyser (data ikke vist).

Test af heterogenitet

heterogenitet blev regnet mellem hver af de undersøgelser, der anvender Q-test. Samlet betydelig heterogenitet blev påvist på tværs undersøgelser (Null versus Present:

P

heterogenitet

0,01; Tabel S2). I stratificeret analyse af etnicitet, var der betydelig heterogenitet blandt asiater (

P

heterogenitet =

0,01), kaukasiere (

P

heterogenitet

0,01; Tabel S2).

følsomhedsanalyse

i følsomhedsanalysen, indflydelsen af ​​hver undersøgelse om samlet eller blev undersøgt ved at gentage metaanalysen mens udelade hver undersøgelse, en ad gangen. Denne procedure bekræftede stabiliteten i vores samlede resultat (data ikke vist).

Offentliggørelse Bias

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere en mulig publikationsbias i litteraturen. Formerne af tragt plots afslørede ingen tegn på tragt plot asymmetri. Resultaterne Egger test fra viste ingen tegn på offentliggørelse bias (

P

= 0,08, figur 5)

Diskussion

Vi udførte en systematisk litteratursøgning og kombinerede de foreliggende resultater. i den foreliggende metaanalyse, som er en nyttig strategi til at belyse genetiske faktorer i cancer [52]. GSTM1 menes at være involveret i afgiftning af hydrofobe elektrofiler eller oxiderede lipider afledt af metabolismen af ​​xenobiotiske [53], [54]. Associeringen af ​​GSTM1 null polymorfi med forskellige kræftformer, såsom lungecancer [55], gastrisk cancer [56], og blærecancer [57], er blevet grundigt undersøgt. Resultaterne af offentliggjorte undersøgelser om sammenhængen mellem GSTM1 null polymorfi og PCa risiko forblive modstridende og selvmodsigende. De overbevisende resultater kan skyldes en lille effekt af GSTM1 null polymorfi på PCa risiko. Den relativt lave statistisk styrke af offentliggjorte undersøgelser med lille stikprøve kan være en grund til så godt. Mo et al [58] vurderet sammenhængen mellem GSTM1 null polymorfi og PCa risiko ved metaanalyse 3 år siden, men deres undersøgelse omfattede overlappende data, som kan forårsage bias. Desuden er deres brug af skalaer til vurdering kvalitet eller risiko for bias eksplicit afskrækket i Cochrane anmeldelser [59]. Desuden har for nylig mange originale undersøgelser komme ud og leveres en række resultater. Derfor har vi gennemført en opdatering af meta-analyse til at give en kvantitativ tilgang til at kombinere alle tilgængelige inden samme emne. Med hensyn til grund metode regler for meta-analyse [60], [61], vores undersøgelse kan give et mere præcist skøn.

Den nuværende meta-analyse, herunder 6.202 sager og 8,209 kontroller, udforskede association mellem GSTM1 null /nuværende polymorfi og PCa risiko. Vi fandt Samlet at GSTM1 null genotype var signifikant associeret med PCa risiko. Desuden foreningen fortsat betydelig blandt asiater men ikke kaukasiere. GSTM1 menes at være involveret i afgiftning af hydrofobe elektrofiler eller oxiderede lipider afledt af metabolismen af ​​miljøfremmede stoffer [53], [54], og spiller en afgørende rolle i carcinogenese. Den GSTM1 null genotype har ingen enzymatisk aktivitet og kan påvirke afgiftning af kræftfremkaldende stoffer. Det kan således være i stand til at ændre modtagelighed for PCa blandt asiatere. I betragtning af de vigtige biologiske roller, den signifikant sammenhæng mellem GSTM1 null polymorfi og PCa risiko er rimelig og overbevisende.

I denne undersøgelse, vi rapporteret en signifikant sammenhæng mellem GSTM1 null polymorfi og PCa risiko blandt asiater, men ikke kaukasiere. Etnicitet er en veletableret confounding faktor for PSA. Vores resultat foreslog en mulig rolle af etnisk forskel i genetiske baggrunde og det miljø, de boede i [62]. Faktisk har en række undersøgelser vist, at GSTM1 null genotype er signifikant associeret med nogle andre kræftformer kun i asiater. Zhuo et al [63] fandt, at GSTM1 null genotype signifikant øget følsomhed over for oral cancer blandt asiater, men ikke kaukasiere. Wang et al [64] rapporterede, at null genotype GSTM1 var en risikofaktor i livmoderhalskræft blandt asiater, men ikke kaukasiere. En nylig undersøgelse af Wang et al [65] viste, at en øget hepatocellulært carcinom risiko blev væsentligt påvirket af null genotype GSTM1 blandt asiater. Desuden en meta-analyse af Qiu et al [66], forudsat beviser, at GSTM1 null genotype er en lav-penetrerende risikofaktor for gastrisk udvikling af kræft kun i den asiatiske befolkning.

Til dato er der ingen rimelig molekylær mekanisme til at forklare resultatet. I den kaukasiske population, kan virkningen af ​​null genotype GSTM1 på PCa risiko maskeres ved tilstedeværelsen af ​​andre som-endnu uidentificerede kausale gener involveret i udviklingen af ​​PSA. Desuden kan heterogene eksponeringsmønstre til kemikalier og miljømæssige risikofaktorer også tages hensyn i betragtning for forskellen. Fordi der var relativt lille stikprøve af afrikanske befolkning, bør resultatet på afrikanere fortolkes med forsigtighed.

GSTMl er involveret i afgiftning af epoxider fra kræftfremkaldende polycykliske aromatiske kulbrinter og kombination af udsættelse for cigaretrygning. Manglende GSTMl aktivitet vil øge byrden med ultimative kræftfremkaldende epoxider [33]. I subgruppeanalyser ved at ryge status, signifikant sammenhæng var hverken opdaget blandt ikke-rygere eller rygere. Dette antydede, at rygning ikke væsentligt kan ændre virkningen af ​​GSTM1 null polymorfisme på PCa risiko. Imidlertid bør resultatet på uopdaget effekt fortolkes med forsigtighed på grund af en relativt lille stikprøve indgår i undersøgelsen.

Flere begrænsning af vores undersøgelse bør behandles. (I) Selv hvis misklassifikation skævhed var usandsynligt at eksistere i denne undersøgelse, fordi alle PCA tilfælde blev bekræftet på grundlag af histologiske kriterier, kunne vi ikke udelukke, at nogle kontrolpersoner havde latent PCa som ikke havde været påviselige ved PSA-analyse eller digital rektal undersøgelse (DRE). Den uopdaget PCa i kontroller kan producere skævhed anslår mod nul, og styrken af ​​positiv korrelation kan være undervurderet. (Ii) Vores resultat var baseret på justerede skøn på grund af de begrænsede oplysninger. Der bør foretages en mere præcis analyse på grundlag af justering for konfoundere såsom alder. (Iii) Data om afrikanerne var begrænset.

Sammenfattende denne meta-analyse gav beviser for, at GSTM1 null genotype kan være en lav-penetrerende modtagelighed markør for PCa blandt asiater.

Støtte Information

tabel S1.

karakteristika undersøgelser indgår i metaanalysen.

doi: 10,1371 /journal.pone.0046982.s001

(DOC)

tabel S2.

Main resultat af puljede yderste periferi i metaanalysen.

doi: 10,1371 /journal.pone.0046982.s002

(DOC)