PLoS ONE: CYP1B1 polymorfier og Modtagelighed for prostatakræft: en meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

Undersøgelser undersøger sammenhængen mellem single-nukleotid polymorfier (SNPs) af cytochrom P450 1B1 (CYP1B1) og prostatakræft (PCA) risikorapport modstridende resultater. For at udlede en mere præcis vurdering af forholdet mellem CYP1B1 polymorfier og PCa risiko, blev udført en meta-analyse.

Metode /vigtigste resultater

En omfattende litteratursøgning blev udført for at identificere alle berettigede undersøgelser af CYP1B1 polymorfier og PCa risiko. I alt 14 uafhængige undersøgelser, herunder 6380 tilfælde og 5807 kontroller, blev identificeret. Vi undersøgt ved metaanalyse effekterne af 5 polymorfier i CYP1B1 L432V (12 studier, 5999 sager, 5438 kontroller), R48G (6 studier, 1647 sager, 1846 kontroller), N453S (4 studier, 1407 sager, 1499 kontroller), – 13C /T (4 studier, 1116 sager, 1114 kontroller), og A119S (4 studier, 1057 sager, 1018 kontroller). Der var ingen tegn på, at L432V havde signifikant sammenhæng med PCa i den samlede befolkning. Efter subgruppeanalyser ved etnicitet, fandt vi, at L432V markant var forbundet med PCa risiko i asiater (additiv: OR = 2,38, 95% CI = 1,31-4,33, P = 0,004; recessive: OR = 2,11, 95% CI = 1,17-3,79 , P = 0,01; dominerende: OR = 1,52, 95% CI = 1,14-2,01, P = 0,004; allel: OR = 1,52, 95% CI = 1,20-1,92, P = 0,0006). Når stratificeret efter kilde til kontrol, var signifikant forhøjet PCa risiko findes i alle genetiske modeller i befolkningsundersøgelser baseret studier (additiv: OR = 1,34, 95% CI = 1,14-1,57, P = 0,0003; recessive: OR = 1,25, 95% CI = 1,09-1,43, P = 0,002; dominerende: OR = 1,25, 95% CI = 1,11-1,41, P = 0,0002; allel: OR = 1,18, 95% CI = 1,09-1,28, P 0,0001). For N453S, der var en signifikant sammenhæng mellem N453S polymorfi og PCa risiko i både samlede population (dominant: OR = 1,18, 95% CI = 1,00-1,38, P = 0,04) og blandet population (domiant: OR = 1,31, 95% CI = 1,06-1,63, P = 0,01; allel: OR = 1,27, 95% CI = 1,05-1,54, P = 0,01). For A119S, vores analyse foreslog, at A119S var forbundet med PCa risiko under recessive model i den samlede population (OR = 1,37, 95% CI = 1,04-1,80, P = 0,03).

Konklusioner

resultaterne tyder på, at L432V, N453S og A119S polymorfier af CYP1B1 kan være forbundet med modtagelighed PCa. Yderligere større og veldesignede multicenter studier er berettiget til at validere disse resultater

Henvisning:. Zhang H, Li L, Xu Y (2013) CYP1B1 polymorfier og Modtagelighed for prostatakræft: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (7): e68634. doi: 10,1371 /journal.pone.0068634

Redaktør: Qing-Yi Wei, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA

Modtaget: Marts 19, 2013; Accepteret: 7 juni 2013; Udgivet: 4 jul 2013

Copyright: © 2013 Zhang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af National Natural Science Foundation of China (No: 81.172.451), Tianjin Major Anti-Cancer Project (12ZCDZSY17200), og Science Foundation of Tianjin Medical University (No: 2009GSI18). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Prostatakræft (PCA) er en af ​​de hyppigst diagnosticerede maligniteter og en almindelig årsag til dødelighed af kræft hos mænd i den vestlige halvkugle [1], [2], som er blevet en stor udfordring for folkesundheden. Mekanismen for dets carcinogenese, ligesom andre kræftformer, er stadig ikke helt forstået. Identifikation risikofaktorer for PCa er kritisk vigtigt at udvikle potentielle indgreb, og at udvide vores forståelse af biologi af denne sygdom. Som med andre komplekse sygdomme, er PCa forårsaget af både genetiske og miljømæssige faktorer. Genetiske faktorer, herunder en sekvens ombygninger og organisation afvigelser i det cellulære genom, der spænder fra enkelt-nucleotidsubstitutioner til grov kromosom, kunne modulere flere vigtige biologiske fremskridt og alarm modtagelighed for PCa dermed. Enkelt nukleotid polymorfier (SNP) har tiltrukket sig betydelig opmærksomhed i de senere år som potentielle markører til forudsigelse af sygdom modtagelighed og til at styre individualiserede terapeutiske regimer. Det er velkendt, at steroid hormoner spiller en fundamental rolle i patogenesen af ​​PSA. Prostata er en androgen-afhængig organ- og polymorfe varianter i en række gener, der er involveret i androgen metabolisme har været impliceret i PCa risiko. For eksempel viste flere undersøgelser resultater som steroid 5-a-reduktase 2 kan cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), og CYP3A5 varianter påvirke risikoen for at udvikle PCa eller mere aggressiv sygdom [3], [4]. I samlede, nyere undersøgelser tyder på, at genetiske polymorfier af gener involveret i østrogen bioaktivering og afgiftning, herunder CYP1B1, kan påvirke modtagelighed for PSA.

CYP1B1 genet er placeret på kromosom 2p21-22 [5], [6] . Genet indeholder tre exons (371, 1044 og 3707 bp) og to introns (390 og 3032 bp) [5], [7], [8]. CYP1B1 transkriptionelt induceres af forbindelser, såsom 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-p-dioxin eller dioxin, og reguleret af flere vigtige transkriptionelle faktorer, herunder østrogenreceptor og aryl hydrocarbon receptor [5]. Bortset fra dets rolle i xenobiotisk metabolisme, er CYP1B1 impliceret i bioaktivering af pro-carcinogener [7], [9], [10]. Enzymet synes også at spille en rolle i metabolismen af ​​visse anticancermidler anvendt i behandlingen af ​​hormoninducerede cancere [11]. CYP1B1 er involveret i aktiveringen af ​​mange procarcinogens og hydroxylering af testosteron, og derfor variationer i CYP1B1 kan føre til højere modtagelighed for PSA. I de seneste år, L432V (Leu432Val, rs1056836, 4326C /G), R48G (Arg48Gly, rs10012, 142C /G), N453S (Asn453Ser, rs1800440, 4390A /G), 13C /T (RS2617266), og A119S (Ala119Ser , RS1056827, 355 g /T) polymorfier har tiltrukket sig stor opmærksomhed. De mest undersøgte SNP’er, er fire rapporteret at resultere i aminosyresubstitutioner, og de er L432V, R48G, N453S, og A119S. Vigtigere, er disse polymorfe varianter blevet forbundet med forøget katalytisk aktivitet sammenlignet med vildtype-allelen [12], [13], er det blevet postuleret, at denne funktionelle resultat kan bibringe følsomhed mod kræft på et vist omfang [13].

Et stigende antal case-control studier blev udført for at identificere den sammenslutning af disse polymorfier med PCa risiko. Imidlertid har disse undersøgelser optrådt i litteraturen enten støtter eller bevirke, at signifikant sammenhæng. En enkelt undersøgelse måske ikke drives tilstrækkeligt til at opdage en lille effekt af polymorfier på PCa, især i relativt små stikprøvestørrelser. Forskellige typer af studiepopulationer og studiedesign kan også have bidraget til disse forskellige resultater. 2 tidligere offentliggjorte meta-analyser vedrørende deltagelse af CYP1B1 L432V med PCa modtagelighed blev udført for at dokumentere for eller imod en forening af denne polymorfi med kræft risiko [14] – [15]. Men de 2 tidligere metaanalyser ikke studere andre 4 polymorfier. Derfor har vi foretaget en metaanalyse af 5 fælles polymorfier i CYP1B1 involveret i androgen og østrogen metaboliske veje for at bestemme deres potentielle foreninger med PCa risiko.

Materialer og metoder

Offentliggørelse Søg

PubMed, Cochrane Library, og Embase elektroniske databaser blev ransaget ved hjælp af søgeord: “CYP1B1” eller “cytochrom P450 1B1”, “polymorfi” eller “variation” og “PSA” (sidste søgning blev opdateret den 9. februar 2013). Vi evaluerede alle de hentede publikationer til at fastholde de mest støtteberettigede undersøgelser. Yderligere undersøgelser blev udvalgt ved at søge relaterede referenceartikler for data involverer associering mellem De CYP1B1 polymorfier med PCa risiko i en case-kontrol design. Kun offentliggjorte undersøgelser med fuldtekstartikler blev inkluderet. Forfattere blev kontaktet direkte om vigtige data ikke er rapporteret i originale artikler. Når overlappende data af samme patientgruppe blev inkluderet i mere end én publikation, var kun den seneste eller fuldstændig undersøgelse anvendt i denne meta-analyse.

inklusion og eksklusion kriterier

Følgende inklusion kriterier blev anvendt til at vælge litteratur for meta-analyse: (1) om CYP1B1 polymorfier og PCa risiko (2) case-control studier; og (3) tilstrækkelige genotype data blev præsenteret til at beregne odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI) (artiklen forudsat prøvens størrelse, fordeling af alleler, genotyper eller andre oplysninger, der kan hjælpe til at udlede studere karakteristika). Større grunde til udelukkelse af studier var: (1) ingen kontrol befolkning; (2) anmeldelser og duplikering af tidligere publikation; (3) rapporterede ingen brugbare data; (4) ikke involverer CYP1B1 genet; og (5) dyreforsøg.

Data Extraction

Fra den støtteberettigede litteratur, to forfattere uafhængigt udvalgte data i henhold til de inklusionskriterier er skitseret ovenfor. Enhver uenighed blev løst ved diskussion mellem de to forfattere. Hvis de ikke kunne nå til enighed, en anden forfatter deltog i diskussionen, og en endelig beslutning blev taget af flertallet. Følgende data blev udtrukket: efternavnet på den første forfatter, udgivelsesår, land, hvor undersøgelsen blev gennemført, etnicitet af befolkningen, kilden til kontroller (befolkningsbaserede eller hospital-baseret), Hardy-Weinberg ligevægt (HWE), fås genotype, og antallet af PCA sager og kontroller undersøgt. Etniske gruppe blev defineret som asiatisk, afrikansk, kaukasisk eller “blandet”, herunder mere end en etnisk kategori.

Meta-analyse

Alle statistiske tests udført i denne undersøgelse var to-sidede og p værdier mindre end 0,05 blev betragtet som signifikante, medmindre andet er angivet. Statistiske analyser blev udført med anmeldelse Administrer, version 5.0 og Stata 10.0. Vi vurderede afgang fra HWE for kontrolgruppen i hver undersøgelse hjælp af en online HWE regnemaskine (https://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl).

Rå yderste periferi med 95% CIs blev beregnet til at vurdere styrken af ​​sammenhængen mellem CYP1B1 L432V polymorfi og PCa risiko. Vi udforskede forening for additive model (GG VS CC), recessiv model (GG vs GC + CC), dominerende model (GG + GC vs CC) og allel kontrast (C vs G). For andre polymorfier, evaluerede vi de samme virkninger. Subgruppeanalyser blev også udført af etniske grupper og kilde til kontroller. Bonferroni korrektion for multiple test blev også anvendt.

Evalueringen af ​​de meta-analyseresultater omfattede en undersøgelse af heterogenitet, en analyse af følsomheden, og en undersøgelse for bias. Heterogenitet antagelse blev tjekket ved chi-square-baserede Q-test. En P-værdi på mere end 0,10 for Q-test viser en mangel på heterogenitet blandt undersøgelser. Enten en random-effects model eller faste effekter model blev anvendt til at beregne poolede effekt skøn i nærvær eller fravær af heterogenitet [16], [17]. Den envejs følsomhedsanalyser blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne, nemlig en enkelt undersøgelse i meta-analyse blev slettet hver gang for at afspejle påvirkningen af ​​de enkelte datasæt til den poolede OR. Et skøn over potentiel publikationsbias blev udført af tragten plot og Egger s lineære regression test. En asymmetrisk tragt plot antyder en mulig publikationsbias. Derefter blev tragten plot asymmetri vurderes af Egger s lineære regression test, og betydningen af ​​skæringspunktet blev bestemt ved t-test foreslået af Egger.

Resultater

Støtteberettigede Studies

processen med udvælgelse af studier til optagelse i metaanalysen er opsummeret i figur 1. databasen søgning identificerede 56 potentielt relevante citater, hvoraf 42 blev bedømt til at være af potentiel interesse på grundlag af titlen. På grundlag af det abstrakte, blev 35 studier revideret i deres helhed. Under udtræk af data blev 22 artikler udelukket (2 ikke var i menneske; 3 gav ikke tilstrækkelige data til beregning af OR og 95% CI; 8 ikke udforske PCa risiko 5 ikke udforske CYP1B1 gen polymorfier, 4 var anmeldelser ), hvilket efterlader 13 artikler identificeret med kriterier for inklusion og eksklusion [18] – [30]. 1 artikel undersøgte foreningen i uafhængige populationer og dermed blev behandlet som to separate undersøgelser [22]. Endelig har vi identificeret 14 uafhængige undersøgelser i 13 støtteberettigede rapporter [18] – [30], herunder 6380 tilfælde og 5807 kontroller. Der var 6 grupper af kaukasiere [18], [20], [22], [23], [30], 3 af asiater [25], [27], [29], en af ​​afrikanere [21], og 4 af blandet population [19], [24], [26], [28]. 5 studier var populationsbaserede [18], [19], [25], [29], [30] og 9 studier var hospital-baseret [20] – [24], [26] – [28]. Alle de inkluderede 14 studier blev skrevet på engelsk. Vigtigste egenskaber for alle støtteberettigede undersøgelser blev opført i tabel 1 og 2. Vejviser

Meta-analyse

De detaljerede resultater af denne meta-analyse og heterogenitet testen vist i tabel 3. De positive resultater forblev signifikant efter justeres ved flere test. Når Q-test af heterogenitet ikke var signifikant, vi gennemførte analyser ved hjælp af faste effekt modeller. De tilfældige effekt modeller blev gennemført, da vi har registreret signifikant mellem-studie heterogenitet.

L432V.

12 uafhængige undersøgelser med i alt 5999 tilfælde og 5438 kontroller indgik i meta analyse for L432V polymorfi. Q-test af heterogenitet var betydelig, og vi gennemførte analyser ved hjælp af tilfældige effekt modeller i den samlede befolkning. Efter subgruppeanalyser ved etnicitet, var signifikant heterogenitet fjernes effektivt i asiater og blandet befolkning. I undergruppe analyser stratificeret efter kilde kontrol, Q-test af heterogenitet var betydelig, og vi gennemførte analyser ved hjælp af tilfældige effekt modeller undtagen i den dominerende model på hospitalet baserede undersøgelser. I samlede befolkning analyser, var der ingen signifikant sammenhæng mellem L432V polymorfi og PCa modtagelighed ved undersøgelsen additive, recessive, dominerende, og allele kontraster. I undergruppen analyse blev ikke signifikant sammenhæng med PCa risiko findes i kaukasiere eller blandet population. Imidlertid blev L432V polymorfi signifikant forbundet med øget PCa risiko under additiv model (OR = 2,38, 95% CI = 1,31-4,33, P = 0,004, figur S1), recessiv model (OR = 2,11, 95% CI = 1,17-3,79, P = 0,01, figur S2), dominerende model (OR = 1,52, 95% CI = 1,14-2,01, P = 0,004, figur S3), og allele kontrast (OR = 1,52, 95% CI = 1,20-1,92, P = 0,0006 , figur S4) i asiater. For befolkningsundersøgelser baserede undersøgelser, var der signifikant sammenhæng mellem L432V polymorfi og PCa risiko for additive model sammenligning (OR = 1,34, 95% CI = 1,14-1,57, P = 0,0003), recessiv model sammenligning (OR = 1,25, 95% CI = 1,09 -1,43, P = 0,002), dominerende model sammenligning (OR = 1,25, 95% CI = 1,11-1,41, P = 0,0002), og allele model sammenligning (OR = 1,18, 95% CI = 1,09-1,28, P 0,0001) . Vi fandt ikke nogen forening i hospitalsbaserede case-kontrol studier.

R48G.

Der er 6 studier (1647 tilfælde og 1846controls) analyse af forholdet mellem R48G polymorfi og risikoen for PCa . I samlede befolkning, Q test af heterogenitet var ikke signifikant, og vi gennemførte analyser ved hjælp af fixed effect modeller. Tilsvarende i undergruppe analyser stratificeret efter etnicitet, betydelig heterogenitet blev ikke påvist i kaukasiere eller blandet population. Efter stratificering undersøgelserne efter kilde af kontrollen, signifikant mellem-studie heterogenitet kun eksisterede i GG + CG versus CC sammenligning i hospitalsbaserede case-kontrol studier. Vi har ikke afsløre sammenhængen mellem R48G polymorfi og PCa risiko i den samlede befolkning ved undersøgelsen kontrast GG versus CC, GG versus CG + CC, GG + CG versus CC, og G versus C. Tilsvarende ingen bemærkelsesværdig sammenhæng mellem R48G polymorfi og PCa risiko blev observeret i undergruppe analyser af etnicitet eller kilde kontrol.

N453S.

i en undersøgelse, der består af en japansk befolkning, blev der ikke observeret polymorfi på codon 453, da alle prøver viste Wild- type (AA), så 4 uafhængige hospital baserede studier med i alt 1407 tilfælde og 1499 kontroller indgik i meta-analyse for N453S polymorfi. Q-test af heterogenitet var ikke signifikant undtagen i allel kontrast. I den stratificerede analyse af etnicitet, blev signifikant mellem-studie heterogenitet påvist i allel model hos kaukasiere, men ikke i blandet population. Dataene antydede, at N453S var forbundet med PCa risiko under dominerende model i den samlede population (OR = 1,18, 95% CI = 1,00-1,38, P = 0,04). For blandet befolkning, der var signifikant sammenhæng mellem N543S polymorfi og PCa modtagelighed for dominerende model sammenligning (OR = 1,31, 95% CI = 1,06-1,63, P = 0,01) og allel model sammenligning (OR = 1,27, 95% CI = 1.05- 1,54, P = 0,01).

13C /T.

Sammenhængen mellem -13C /T polymorfi og PCa blev undersøgt i 4 uafhængige undersøgelser med i alt 1116 tilfælde og 1114 kontroller. Med ikke er væsentlige mellem-undersøgelse heterogenitet af Q-test, blev analysen foretaget ved hjælp af fixed effect model. Vores resultater viser ikke nogen risiko for PCa forbundet med -13C /T polymorfi blandt emner af samlede befolkning, hospitalsbaserede studier, eller kaukasiere.

A119S.

meta-analyse for A119S polymorfi blev udført baseret på 4 uafhængige undersøgelser (1057 tilfælde og 1018 kontroller). I den samlede analyse, Q-test af heterogenitet var betydelig og den tilfældige effekt modellen blev anvendt undtagen i recessiv model sammenligning. I undergruppe analyser, signifikant mellem-studie heterogenitet kun eksisterede i dominerende sammenligning hospitalsbaserede case-kontrol studier. Den bemærkelsesværdige samarbejde med PCa risiko blev påvist i recessiv model sammenligning i den samlede population (OR = 1,37, 95% CI = 1,04-1,80, P = 0,03). Ingen signifikant sammenhæng mellem A119S polymorfi og PCa risiko blev fundet i blandet population eller hospital baseret case-kontrol studier.

Følsomhedsanalyse

Følsomhedsanalyser blev udført for at konkludere, om ændring af kriterierne for optagelse meta-analyse påvirkede de endelige resultater. En enkelt undersøgelse er involveret i meta-analyse blev slettet hver gang blev udført analysen at afspejle indflydelsen af ​​de enkelte datasæt på puljede yderste periferi. Vi vurderede også pooled effekt af CYP1B1 polymorfier på PCa risiko inden for eller uden de undersøgelser, der ikke følger HWE. Nogle sammenfattende yderste periferi blev effektivt ændret i følsomhedsanalysen (tabel S1). Men de fleste af de tilsvarende puljede yderste periferi blev ikke væsentligt ændret, hvilket indikerer, at vores resultater var statistisk robust.

Offentliggørelse Bias

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias. For R48G, har form af tragt parceller ikke afsløre tegn på åbenlys asymmetri i alle sammenligninger i den samlede befolkning (Tal S5, S6, S7 og S8), og Egger test blev brugt til at tilvejebringe statistiske beviser for tragt plot. Resultaterne viste ingen tegn på offentliggørelse skævhed i alle sammenligninger. For andre polymorfier, på samme måde, at resultaterne viste ingen tegn på offentliggørelse skævhed i alle sammenligninger. De detaljerede data blev præsenteret i tabel 4.

Diskussion

I de seneste år har interessen for genetisk disposition for kræft ført til en stigende opmærksomhed til studiet af polymorfier i gener involveret i tumorudvikling. Da identifikationen af ​​CYP1B1 polymorfier, voksende antal undersøgelser antydet, at polymorfismer i CYP1B1-genet kan spille en vigtig rolle for udviklingen af ​​PSA. Epidemiologiske undersøgelser af polymorfier i CYP1B1 genet, hvis store og fordomsfri, kan give indsigt i in vivo forhold mellem gen og PCa risiko. Ikke desto mindre er resultaterne af disse undersøgelser om sammenhængen mellem-13C /T, R48G, A119S, L432V, og N453S og PCa risiko er ikke fyldestgørende. Nogle gennemgåede studier er begrænset af deres stikprøvestørrelse og efterfølgende lider af for lav effekt til at opdage effekter, der måtte findes. Men pool yderste periferi genereret fra langt større population kan øge den statistiske effekt. For at give den omfattende og pålidelig konklusion, vi udførte den nuværende metaanalyse af 14 uafhængige case-control studier, herunder 6380 tilfælde og 5807 kontroller.

Den foreliggende undersøgelse giver en kvantitativ analyse af tilgængelige epidemiologiske studier på CYP1B1 -13C /T, R48G, A119S, L432V, og N453S polymorfier og PCa risiko. Vores undersøgelse tyder på, at -13C /T og R48G polymorfier kan ikke risikere faktorer for PCa udvikling. Den potentielle forklaring er, at effekten af ​​en enkelt polymorfisme kan have en begrænset indvirkning på PCa modtagelighed. Dette er i overensstemmelse med den hypotese, at PCa er en multifaktoriel sygdom, der resulterer af komplekse vekselvirkninger mellem miljømæssige og genetiske faktorer. For N453S, foreslog De data, som N453S var forbundet med PCa risiko under dominerende model i den samlede befolkning. Der var signifikant sammenhæng mellem N543S polymorfi og PCa modtagelighed for dominerende model sammenligning og allel model sammenligning i blandet befolkning, For A119S, vores analyse foreslog, at A119S var forbundet med PCa risiko under recessive model i den samlede befolkning. Men i undergruppe undersøgelser af kilden af ​​kontrol og etnicitet, blev ingen signifikante associationer findes i enhver genetisk model. For L432V, blev det konstateret, at polymorfi ikke var en risiko for PCa på grundlag af alle støtteberettigede studier. I den stratificerede analyse af kilde kontrol, fandt vi, at L432V polymorfi var forbundet med en tendens til øget PCa risiko under alle genetiske modeller befolkningsundersøgelser baserede undersøgelser. Men signifikant relation var fraværende i hospital baserede undersøgelser. Når stratificering til løbet, blev der ikke bemærkelsesværdige foreninger observeret i kaukasiere eller blandet population. viste imidlertid meta-analyseresultater, at L432V polymorfi er signifikant associeret med PCa modtagelighed blandt asiater for alle genetiske modeller. Dette indikerer en mulig rolle af etniske forskelle i genetiske baggrunde og det miljø, de levede i. Der kan være mange faktorer, der påvirker resultaterne, såsom forskelle i populationer, udvælgelse faktorer og så videre. Den komplicerede karakter af PCa giver samme polymorfi at spille forskellige roller i PCa modtagelighed blandt forskellige etniske befolkningsgrupper. I mangel af den oprindelige data af de gennemgåede studier, vores vurdering af potentielle interaktioner af gen-miljø med PCa risiko var begrænset. Dette kan forklare, hvorfor tidligere genetiske associationsstudier og nogle undergruppe analyser undladt at vise en sammenhæng mellem disse polymorfier og risikoen for PSA. I betragtning af de begrænsede undersøgelser og befolkningsgrupper antal afrikanere og asiater indgår i metaanalysen, kan det øge risikoen for falsk negative resultater, bør eventuelle konklusioner på samlede befolkning niveau fortolkes med forsigtighed. Og frem uoverensstemmelse vi observerede kan skyldes forskellen i kilden til kontrollerne. Vi troede befolkningsbaserede kontroller var mere repræsentativ for den almindelige befolkning. Således i genetiske associationsstudier, udvælgelse af kontroller og matchende status bør nøje overvejes. Hvis vi bruger befolkningen kontrol, kan vi opnå en højere pålidelighed. Desuden kan den ovennævnte uoverensstemmelse skyldes tilfældigheder, fordi undersøgelser med små stikprøvestørrelser kan underdimensioneret til at opdage en svag effekt eller kan have skabt en skøn svinget risiko. I undergruppen analyser af etnicitet, ufuldstændige oplysninger for blandede etniciteter gjorde det umuligt at udføre etnisk undergruppe analyse af afrikanere. Således er yderligere undersøgelser berettiget at vurdere virkningen af ​​disse polymorfier på PCa risiko i forskellige etniske grupper i fremtiden, især i afrikanere. Derfor bør resultaterne af denne undersøgelse skal fortolkes med forsigtighed.

Heterogenitet er et potentielt problem ved fortolkning af resultaterne af den nuværende meta-analyse. Desuden, selvom der var heterogenitet mellem de kombinerede undersøgelser af CYP1B1 L432V, når vi analyserede L432V polymorfi i undergruppe analyser, den mellem-studiet heterogenitet blev effektivt fjernet eller reduceret. For N453S, der var mellem-undersøgelse heterogenitet under allel model. I undergruppen analyse blev heterogenitet fjernet i blandet population. For A119S, der var mellem-undersøgelse heterogenitet under additive model, dominerende model, og allel model. I undergruppe analyse heterogenitet var effektivt fjernet eller reduceret. Disse resultater tyder på, at heterogenitet kan dels skyldes kilde af kontrollen og de variable virkninger af stratificeret etniske undergrupper, og nogle genetiske polymorfier kan være forbundet med risiko for visse sygdomme i en bestemt etnisk undergruppe. Et andet vigtigt spørgsmål for enhver metaanalyse er publikationsbias skyldes selektiv offentliggørelse af rapporter. I den aktuelle undersøgelse blev tragt plot og Egger test udført for at vurdere dette problem. Både formen af ​​tragt plots og statistiske resultater viste ikke publikationsbias.

bør tages Flere potentielle begrænsninger af den nuværende metaanalyse i betragtning. Først selvom tragten plot og Egger test viste ingen publikationsbias og selvom en udtømmende litteratursøgning blev gjort, er det sandsynligt, at endnu ikke offentliggjorte relevante undersøgelser, der kan opfylde vores inklusionskriterier blev overset. Valg bias for metaanalysen kunne have fundet sted. For det andet, selv om alle berettigede undersøgelser blev opsummeret, den samlede stikprøvestørrelse måske ikke har været nok til at gøre en overbevisende konklusion. Når stratificeret analyse af etnicitet eller kilde kontrol blev udført, antallet af hver undergruppe var mindre. Således kan resultaterne tolkes med forsigtighed. For det tredje blev vores resultat baseret på justerede skøn på grund af fraværet af tilgængelige oplysninger, mens ville blive opdaget en mere præcis analyse, hvis mere detaljerede individuelle data var til rådighed, såsom alder, rygning status, drikke status og miljømæssige faktorer. Desuden havde vi ikke har detaljerede individuelle oplysninger om disse 5 SNP’er, og dette gjorde det umuligt at foretage detaljerede analyser af koblingsuligevægt og den kombinerede effekt af forskellige genetiske polymorfier og PCa modtagelighed. er behov for yderligere undersøgelser af haplotypisk effekt af et gen og studiet af flere polymorfier i forskellige gener inden for samme sti og forskellige veje.

Konklusioner

Som konklusion, selv om disse begrænsninger nævnt tidligere foretagne kraften i denne analyse gå ned, vores meta-analyse giver de resultater, baseret på en række tilfælde og kontroller. Resultaterne af den foreliggende meta-analyse finder, at L432V, N453S, og A119S polymorfier af CYP1B1 kan være risikofaktorer for PSA. Yderligere undersøgelser ved hjælp af standardiserede upartiske metoder, og et større antal deltagere på verdensplan forventes at undersøge foreningen for at bekræfte vores resultater, og andre mulige confounding risikofaktorer som alder, livsstil og drikke status bør også kontrolleres, da det blev vurderet. Desuden bør gen-gen og gen-miljø interaktioner også overvejes.

Støtte Information

Figur S1.

Forest plot af yderste periferi med 95% CI for CYP1B1 L432V polymorfi og risiko for PCa (GG versus CC)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0068634.s001

(PNG)

Figur S2 .

Forest plot af yderste periferi med 95% CI for CYP1B1 L432V polymorfi og risiko for PCa (GG versus CC + GC)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0068634.s002

(PNG)

Figur S3.

Forest plot af yderste periferi med 95% CI for CYP1B1 L432V polymorfi og risiko for PCa (GG + GC versus CC)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0068634.s003

(PNG)

Figur S4.

Forest plot af yderste periferi med 95% CI for CYP1B1 L432V polymorfi og risiko for PCa (G versus C)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0068634.s004

(PNG)

Figur S5 .

Tragt grunde til offentliggørelse bias for alle befolkningen i additive model. (R48G: GG versus CC)

doi: 10,1371 /journal.pone.0068634.s005

(PNG)

Figur S6.

Tragt grunde til offentliggørelse bias for alle befolkningen i recessiv model. (R48G: GG versus CC + GC)

doi: 10,1371 /journal.pone.0068634.s006

(PNG)

Figur S7.

Tragt grunde til offentliggørelse bias for alle befolkningen i dominerende model. (R48G: GG + GC versus CC)

doi: 10,1371 /journal.pone.0068634.s007

(PNG)

Figur S8.

Tragt grunde til offentliggørelse bias for alle befolkningen i allel model. (R48G: G versus C)

doi: 10,1371 /journal.pone.0068634.s008

(PNG)

tabel S1.

Nogle tilsvarende puljede yderste periferi blev væsentligt ændret i følsomhedsanalyse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0068634.s009

(DOC)

Tjekliste S1.

PRISMA 2009 tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0068634.s010

(DOC)