PLoS ONE: Forekomsten af ​​BRCA1 mutationer i Familiær og sporadiske græske ovariecancer sager

Abstrakt

kimcellelinje mutationer i

BRCA1

BRCA2

gener bidrager til ca. 18% af arvelige æggestokkene kræftformer giver en estimeret levetid risiko fra 15% til 50% . En variabel virkninger af mutationer er blevet rapporteret for disse gener i æggestokkene kræfttilfælde fra forskellige populationer. I Grækenland, seks mutationer i

BRCA1

udgør 63% af alle mutationer fundet i både

BRCA1

og

BRCA2

gener. Denne undersøgelse havde til formål at bestemme forekomsten af ​​

BRCA1

mutationer i en græsk kohorte af 106 familiære æggestokkene kræftpatienter, der havde stærk familie historie eller metachronous brystkræft og 592 sporadiske æggestokkene kræfttilfælde. Alle 698 patienter blev screenet for de seks tilbagevendende græske mutationer (herunder stiftende mutationer c.5266dupC, p.G1738R og de tre store deletioner af exon 20, exonerne 23-24 og exon 24). I familiære tilfælde,

BRCA1

genet blev derfor screenet for exonerne 5, 11, 12, 20, 21, 22, 23, 24. En skadelig

BRCA1

mutation blev fundet i 43/106 (40,6%) af familiemæssige kræfttilfælde og i 27/592 (4,6%) af sporadiske tilfælde. Varianten af ​​ukendt klinisk betydning p.V1833M blev identificeret i 9/698 patienter (1,3%). De fleste af

BRCA1

luftfartsselskaber (71,2%) præsenteret en høj kvalitet serøs fænotype. Identifikation af en mutation i

BRCA1

gen blandt bryst- og /eller ovariecancer familier er vigtig, da det giver luftfartsselskaber til at træffe forebyggende foranstaltninger. Alle æggestokkene kræftpatienter med en serøs fænotype bør overvejes for gentest. Yderligere undersøgelser er berettiget til at bestemme forekomsten af ​​mutationer i resten af ​​

BRCA1

gen, i

BRCA2

gen, og andre nye disponerende gener for brystkræft og kræft i æggestokkene.

Henvisning: Stavropoulou AV, Fostira F, Pertesi M, Tsitlaidou M, Voutsinas GE, Triantafyllidou O, et al. (2013) Udbredelsen af ​​

BRCA1

Mutationer i familiær og sporadisk græske ovariecancer Cases. PLoS ONE 8 (3): e58182. doi: 10,1371 /journal.pone.0058182

Redaktør: Paolo Peterlongo, IFOM, Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, Italien

Modtaget: November 26, 2012; Accepteret: 31 januar 2013; Udgivet: 11 Mar 2013

Copyright: © 2013 Stavropoulou et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kræft i æggestokkene er en af ​​de højeste dødelighed vurderet maligniteter. , et aspekt primært tilskrives den fremskredent stadium på diagnosetidspunktet. Selvom nye prædisponerende gener er blevet identificeret sidst, de vigtige spillere til kræft i æggestokkene modtagelighed er stadig den kendte

BRCA1

og

BRCA2

gener. Bærere af arvelige mutationer i

BRCA1

BRCA2

gener står over for en levetid risiko for kræft i æggestokkene på 35-60% (gennemsnitlig alder på diagnose 50 år) og 12-25% (gennemsnitlig alder på diagnose 60 år) henholdsvis og også en forhøjet risiko for æggeleder og peritoneale karcinomer [1] – [3].

BRCA1

og

BRCA2-

tilknyttede æggestokkene maligniteter har en klar klinisk fænotype, hvoraf størstedelen være af høj kvalitet serøse, avancerede stadie carcinomer [4], mens generelt bliver forbundet med den samlede længere overlevelse [5], [6]. Desuden

BRCA1 /2

mutation status som kræft i æggestokkene patienten kan være et vigtigt aspekt i forhold til afgørelsen af ​​kemoterapi;

BRCA1 /2

luftfartsselskaber viser øget følsomhed over for platinbaseret terapi [6], [7], samt til poly-ADP-ribose polymerase hæmmere [8].

Arvelig kræft i æggestokkene kan også forekomme i forbindelse med Lynch syndrom, som er forårsaget af arvelige germline mutationer i MMR-gener. Den kumulative risiko for ovariecancer i MMR mutationsbærere skønnes at være 10%, mens histologisk disse tumorer er af den endometrioide undertype i de fleste tilfælde [9].

Arvelig kræft i æggestokkene er sandsynligvis undervurderet, da nyere undersøgelser højdepunkt nye modtagelighed gener (

RAD51C, RAD51D, PALB2

), der kan prædisponere for kræft i æggestokkene, men deres nøjagtige forekomst er stadig under efterforskning [10] – [13]. Up-to date sekventering teknologier, som giver mulighed for at afprøve massivt flere målrettede gener er allerede blevet anvendt i kræft i æggestokkene genetik. Det mest interessante er den test baseret på Broca chip, et meget følsomt panel af 21 tumorsuppressorgener, som testede 360 ​​æggestokkene kræfttilfælde og held identificerede skadelige mutationer i 12 kendte æggestokkene modtagelighed gener, med betydelig del repræsenteret ved

BRCA1

og

BRCA2

mutationer [13]

forekomsten af ​​

BRCA1

BRCA2

mutationer i æggestokkene kræftpatienter varierer blandt befolkningerne.; en ganske grundig befolkningsundersøgelse i Nordamerika viser en 13-15% frekvens af kimcellelinje

BRCA1 /2

mutationer i sporadiske æggestokkene sager [14], [15]. Forekomsten af ​​mutationer kan stige op til 30-40% i populationer såsom Ashkenazi jøder, hvor en række af stiftere mutationer er tilsyneladende [16].

Selvom den græske befolkning er præget af genetisk heterogenitet, vores omfattende 15 årig forskning i arvelig bryst- /kræft i æggestokkene har fremhævet, at der findes 6 tilbagevendende mutationer heraf fire stifter (c.5266dupC, p.G1738R, delex20, delex24) tegner sig for 63% af alle mutationer identificeret i

BRCA1 /2

gener og 73% af mutationer identificeret i

BRCA1

kun [17] – [21]. Denne bipolar projekt fokuserer på forekomsten af ​​

BRCA1

mutationer blandt 106 familiær og 592 sporadiske græske sager ovariecancer med den samtidige korrelation af klinisk-patologiske tumor funktioner.

Materialer og metoder

Patient Study Group

undersøgelsen bestod af patienter med epitelial ovariecancer, der blev rekrutteret fra forskellige hospitaler rundt Grækenland i samarbejde med den græske Cooperative Oncology Group (HeCOG) mellem 2000 og 2012. Tilsvarende demografiske, klinisk-patologiske data havde været registreret for størstedelen af ​​rekrutterede patienter i rammen af ​​klinisk service i HeCOG-tilknyttede hospitaler. Prøver fra 698 patienter i alt, er udvalgt på baggrund af en diagnose af ovariecancer, blev analyseret for mutationer i

BRCA1

. De 698 patienter blev kategoriseret som: (a) Familial tilfælde: 106 æggestokkene kræftpatienter med mindst en første grads slægtning præsenteret med enten bryst og /eller æggestokkene kræft eller kræftpatienter præsenteret med bryst- og ovariecancer. 53/106 (50%) patienter havde både bryst- og ovariecancer, hvoraf 29 havde familiens historie og 24 uden familie historie. Den gennemsnitlige alder ved diagnose var 49 år, der spænder fra 24 til 72 år, og (b) sporadiske tilfælde: 592 æggestokkene kræfttilfælde blev inkluderet på grundlag af deres diagnose af kun ovariecancer og havde ingen arvelig. Den gennemsnitlige alder ved diagnose var 59,1 år, der spænder fra 17 til 82 år.

Alle patienter havde underskrevet et informeret samtykke formular tillader brugen af ​​deres biologiske materiale til forskningsformål og en forskning sygeplejerske forklarede formålet med studere dem; muligheden for øget risiko for ovariecancer (og muligvis andre cancertyper) i familiemedlemmer blev forklaret i detaljer. Patienter doneret 10 ml blod til genetisk analyse samt udfyldt et spørgeskema med oplysninger om andre kræftformer i familiemedlemmer. I tilfælde, hvor en mutation blev identificeret, blev diagnosen og familiens historie bekræftet og blev udført adskillelse analyse. Desuden blev familiens slægtninge til mutationsbærere informeret i specialiserede rådgivning sessioner, og hvis samtykke til genetisk analyse, blev de testet for specifik mutation. Histologi rapport, hvor det er muligt, blev leveret af hospitalet oprindelse, hvorfra oplysninger om tumortype, sortering og iscenesættelse blev ekstraheret. Undersøgelsen blev godkendt af bioetik udvalg i IRB af Papageorgiou Hospital i Thessaloniki og NCSR “Demokritos”.

Mutation Analyse

Totalt genomisk DNA blev isoleret fra perifere blod-lymfocytter efter salt udvinding procedure . DNA-kvantificering blev bedømt ved UV-absorbans ved anvendelse af en NanoDrop ™ ND-1000 spektrofotometer (Thermo Fisher Scientific, MA, USA).

BRCA1

(NM_007294.3) mutation screening var baseret på en population-specifik hierarkisk protokol beskrevet tidligere (18), der sigter mod at reducere tid og omkostninger involveret. To forskellige eksperimentelle protokoller blev designet: For sporadiske tilfælde blev screening kun udføres for de seks mest almindelige

BRCA1

mutationer identificeret i den græske befolkning. Exon 20 af de

BRCA1

gen (der omfatter de stiftende mutationer: p.G1738R c.5266dupC og tilbagevendende p.R1751X mutation) blev analyseret ved direkte sekventering, mens de tre græske grundlægger genomiske omlejringer involverer exons 20 , 23 og 24 blev vurderet af tre individuelle diagnostiske PCR’er [20] (Pertesi et al. under forberedelse). Derudover er der i familiære tilfælde fuld sekventering af exonerne 5, 11, 12, 20, 21, 22, 23, 24 (som dækker 70% af genets kodende sekvens) blev udført. Disse regioner indeholder alle

BRCA1

mutationer tidligere identificerede i den græske befolkning. Alle PCR-amplifikationer blev udført i et Veriti 96-Well Thermal Cycler (Applied Biosystems, Foster City, CA). PCR-produkt oprensning blev udført ved anvendelse af et vakuum drevet ultrafiltrering rensning system, hvor PCR prøverne overføres til en filterplade med en membran harpiks, som tilbageholder PCR-produkterne fri fra ikke-inkorporeret nukleotider og primere (Macherey-Nagel, Duren, Tyskland). Sekventeringsreaktioner blev udført under anvendelse af V.3.1 BigDye Terminator Cycle Sequencing kit (Applied Biosystems, Foster City, CA) og PCR-produkter blev elektroforesebehandlet på ABI Prism® 3130xl Genetic Analyzer. Opnåede sekvenser blev justeret under anvendelse Sequencher® PC software (Gene Codes, USA), med referenceværdier sekvenser fra Genbank (NG_005905.2) og undersøgt for tilstedeværelse af mutationer. Ved mutation identifikation, blev en uafhængig blodprøve fra patienten, og mutationen blev bekræftet ved tovejs sekventering. Desuden blev udført statistisk analyse ved hjælp af chi-square test

Real-Time PCR (Allel Discrimination)

Allel diskrimination af c.5497G . A (p.V1833M) variant i sporadisk kohorte blev udført ved TaqMan® assay under anvendelse af en Mx3000P ™ Real-Time PCR System (Stratagene, USA) og analyseret ved anvendelse af diskrimination allele endepunktsanalyse med data indsamlet i slutningen af ​​PCR-processen. Hver reaktion indeholdt et primerpar anvendes til at amplificere 106 bp produkt og to fluorescerende prober, mærket med to spektralt adskilte farvestoffer, nemlig FAM (G) og HEX (A), hvilket muliggør genotypebestemmelse af de to mulige varianter på enkeltnukleotidpolymorfi ( SNP) websted i en target skabelon sekvens. KAPA PROBE FAST Universal qPCR Master Mix kit (KapaBiosystems) blev anvendt, som indeholder alle komponenter undtagen primere og prober. ROX henvisning farvestof blev yderligere tilsættes i hver reaktionsblanding. PCR-amplifikation blev udført i et 20 pi reaktionsvolumen ved anvendelse af 50 ng genomisk DNA, og en fast-2-trins cyklus-forløb med følgende betingelser: enzymaktivering ved 95 ° C i 3 minutter, og 40 cykler af denaturering ved 95 ° C i 3 sek og annealing /forlængelse ved 60 ° C i 15 sek. Post-run analyse bestemmes enten en normal homozygote (prøver med begge alleler normal) eller heterozygote (prøver med normale allel samt

BRCA1

allelvariant c.5497G A). Ct-værdi af en allel-specifik probe fremhæver tilstedeværelsen af ​​den undersøgte SNP. Heterozygoter blev bekræftet ved direkte DNA-sekventering. Threshold fluorescens (anvendt til at bestemme Ct-værdier) blev indstillet ved baseline-korrigeret normaliseret fluorescens (DRN). Probe og primersekvenserne anvendes, er tilgængelige fra forfatterne efter anmodning.

Resultater

106 familiær og 592 sporadiske æggestokkene kræfttilfælde blev analyseret for at bestemme hyppigheden af ​​de seks mest almindelige mutationer af

BRCA1

gen i den græske befolkning, nemlig c.5266dupC, p.Gly1738Arg, p.Arg1751X, sletning af exon 20 (c.5256_5277 + 3179del3200), sletning af exon 24 (c.5468-285_5592 + 4019del4429_insCACAG) og sletning af både exoner 23 og 24 (g.169527_180579del11052). I betragtning af mutationen forekomsten af ​​kun de ovennævnte seks tilbagevendende mutationer, der er en væsentlig forskel mellem familiær (25,5%, 27/106), og sporadiske tilfælde (4,4%, 26/592) (p-værdi 0,0001). Familiær tilfælde blev yderligere screenet for mutationer i alle

BRCA1

exons, hvor en mutation tidligere var identificeret i den græske befolkning (exon 5, 11, 12, 20, 21, 22, 23, 24), stigende forekomst mutation i denne gruppe til 40,6% (43/106). Alle mutationer fundet sammen med luftfartsselskabernes alder debut og histologi, er vist i tabel 1 for familiære tilfælde og i tabel 2 for sporadiske tilfælde. Interessant nok en yderst sjælden variant af ukendt klinisk betydning (VUS),

BRCA1

p.V1833M (rs80357268), blev fundet i 9 patienter (1,3%) ud af 698 i alt. Prævalensen i det sporadiske gruppe, screenet ved real-time PCR, var 0,85% (5/592), mens 3,7% (4/106) i familiær gruppe, screenet ved direkte sekventering af exon 24 (tabel 3). Interessant, alle familiær patienter, der gennemførte denne specifikke variant havde en familie historie af bryst-og /eller kræft i æggestokkene. Segregationsanalyse ske på en af ​​de testede positive familier viste, at p.V1833M variant co-adskilt med sygdommen, hvilket antyder en mulig skadelig virkning (fig. 1). En bred krydsvalidering, baseret på biokemiske og cellebaserede transkriptionel assay af BRCT missense varianter fremhævet den alvorlige foldning defekten og kompromitteret virkning på transkription af p.V1833M variant [22]. På grund af knaphed på denne variant blev fundet ingen andre adskillelse data i litteraturen, men alle tilgængelige

in vitro

i silico

evalueringsdata enige om dets klassificering som skadelig [23] – [25 ]. Desuden blev ingen allel frekvens observeret i dbSNP. I nærværende undersøgelse, er bærere af denne variant ikke inkluderet i vores resultater som positiv for en mutation, som vi føler der er behov for mere solide kliniske og funktionelle data til at bekræfte sin patogenicitet.

Pink cirkler angiver kvinder med kræft i æggestokkene . Den plus tegn indikerer tilstedeværelsen af ​​varianten i den angivne person medens minus fortegn angiver fraværet af varianten. OvCa = kræft i æggestokkene. Vejviser

alder debut distribution i

BRCA1

luftfartsselskaber i forhold til den samlede familiære tilfælde, såvel som for

BRCA1 Salg bærere forhold til det samlede sporadiske tilfælde er vist i fig. 2. Mean alder debut i

BRCA1

bærere i familiær kohorte var 48,5 år, mens der i den samlede gruppe var 49 år, med en rækkevidde på 24-72 år. I sporadiske gruppe, betyder alder debut var 54,2 år for luftfartsselskaber og 59,1 år i den samlede gruppe, med en rækkevidde på 17-82 år. Blandt de 106 familiære patienter testede, 53 har udviklet både bryst- og ovariecancer (50%). Af de 29 patienter, som udviklede både bryst- og ovariecancer og havde en familie historie 14/29 (48,3%) gennemførte en

BRCA1

mutation, mens fra dem, der ikke havde nogen klar familiehistorie 11/24 (45,8%) gennemført en

BRCA1

mutation. Der er imidlertid ingen signifikant forskel mellem de to grupper (p-værdi 0,8593). Også størstedelen af ​​familiær (72,6%) og sporadiske (64,6%) kohorter bestående af serøs type ovariecarcinomer. Sammenhæng mellem luftfartsselskaber og de samlede grupper af både familiære og sporadiske tilfælde viste, at i overensstemmelse med andre undersøgelser fleste af

BRCA1

luftfartsselskaber var af den serøse type og der er ingen statistisk signifikant forskel mellem de to grupper (p- værdi 0,1022). Serøs histologi præsenteret i 78,8% af familiær

BRCA1

luftfartsselskaber (tabel 4), og i 61,5% af

BRCA1

bærere i sporadiske kohorte (tabel 5).

a) Age of debut fordeling blandt de i alt 106 familiær patienter med kræft i æggestokkene og 41 patienter med en

BRCA1

mutation. B) Age of debut fordeling blandt 492/592 af sporadiske patienter og 27/27 patienter med

BRCA1

mutation. Vejviser

Diskussion

i denne undersøgelse har vi etableret forekomsten af ​​

BRCA1

mutationer i en gruppe på 698 græske æggestokkene kræftpatienter, 106 som var familiære tilfælde og 592 tilsyneladende sporadisk. Vi identificerede 70 patogene mutationer i alle (10%), 43 i familiær kohorte (40,6%) og 27 i den sporadiske kohorte (4,6%). Så vidt vi ved, er dette den første sådan undersøgelse i den græske befolkning. En række lignende undersøgelser i andre populationer er blevet offentliggjort, hvilket giver prævalens for

BRCA1

mutationer i æggestokkene kræftpatienter den 8.-11%. Variation kan skyldes en række årsager, hovedsagelig eksperimentelt design og populationer med forskellige grader af genetisk heterogenitet. En canadisk undersøgelse af 1342 æggestokkene kræfttilfælde afslørede en kombineret mutation frekvens på 13,3% af både

BRCA1

BRCA2,

8% var

BRCA1

[14]. I en anden undersøgelse 11,5% af alle æggestokkene kræfttilfælde i Colombia tilskrives en enkelt

BRCA1

grundlægger mutation, mens 15,6% af den samlede kohorte var positiv for mutationer i enten

BRCA1

eller

BRCA2

[26]. 5,8% af en population-baserede serier af æggestokkene kræfttilfælde i Danmark viste sig også at være positiv for

BRCA1 /2

mutationer [27]. Af 209 kvinder i Tampa Bay området med invasiv ovariecancer, 15,3% havde mutationer i

BRCA1

eller

BRCA2,

9,5% af hvilket skyldes

BRCA1

mutationer [ ,,,0],15]. Tilsvarende i en nylig australsk undersøgelse, 8,8% (88/1001) af æggestokkene kræftpatienter testede havde en

BRCA1

mutation [28]. I en polsk undersøgelse,

BRCA1

eller

BRCA2

germline mutationer blev fundet i 13,9% af konsekutive ovariecancerpatienter, 11% af hvilket kan henføres til

BRCA1

[29] . I en svensk undersøgelse, 13/161 (8%) af patienterne viste sig at bære en

BRCA1

eller

BRCA2

mutation, med 12/13 sager bliver

BRCA1

-positiv [30]

Endelig to pioner undersøgelser med anvendelse af næste generation sekventering teknikker [13], [31] rapporterede en 18% forekomst i

BRCA1 BRCA2

(11,3% for

BRCA1

) mutationer i æggestokkene kræftpatienter, mens Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network rapporterede 14% (8,5% for

BRCA1

) [32] .

hyppigheden af ​​10% for

BRCA1

mutationer findes i nærværende undersøgelse i alle patienter screenes, uanset familiens historie, er i overensstemmelse med tidligere observationer i andre populationer. I betragtning af at ikke hele

BRCA1

genet blev screenet, denne procentsats er sandsynligvis en undervurdering af den sande frekvens i æggestokkene kræftpatienter i vores befolkning. Vi vurderer, at den sande frekvens kunne være op til 20% højere, som i 85% af vores kohorte (592/698 patienter) screening omfattede kun den græske grundlægger eller tilbagevendende mutationer, der repræsenterer 73% af alle

BRCA1

mutationer observeret i denne population [17] – [21]. Baseret på dette tal, støtter vi anbefalingen på mindst

BRCA1

test for alle æggestokkene kræftpatienter, uanset familiens historie og alder for diagnosen.

især høj forekomst af

BRCA1

mutationer i vores familiær patientgruppe (40,6%) placerer patienterne i denne kategori (personlig historie af kræft i æggestokkene og mindst ét ​​familiemedlem med bryst- og /eller æggestokkræft, herunder personlige historie af brystkræft) i en høj risiko indstilling, hvilket gør screening for

BRCA1

mutationer obligatorisk. Tidligere undersøgelser er i overensstemmelse med denne observation og anbefaling, rapportering

BRCA1

mutation prævalens i arvelige ovariecancerpatienter 24-66% [33]. I overensstemmelse med andre undersøgelser, blev en alder af sygdommens debut ikke inkluderet i vores kriterier om valg familiær æggestokkene kræftpatienter. . Walsh

et al

[13] har vist, at . 35% af bærere af en disponerende allel for kræft i æggestokkene er over 60 år på diagnosetidspunktet

Denne undersøgelse viste også, at den mest almindelige fænotype af

BRCA1

associeret ovariecarcinomer er af høj kvalitet serøs histologi og avancerede trin sygdom. Andre histologiske typer blev også observeret i

BRCA1

luftfartsselskaber, den anden mest almindelige er den endometrioide type, men der var også klart celle, adenokarcinomer, udifferentieret carcinom og andre former (tabel 4,5). Nylige histopatologiske undersøgelser af tidlige fase læsioner af kræft i æggestokkene i

BRCA1

eller

BRCA2

luftfartsselskaber har foreslået, at den primære oprindelse af høj kvalitet serøs kræft i æggestokkene er i æggelederen, implicerer begge gener som nøgle spillere i æggeleder differentiering [34] – [39]. I vores undersøgelse, 61,5% af de

BRCA1

bærere af sporadiske tilfælde og 78,8% af de familiære tilfælde havde en serøs histologi. Yderligere undersøgelser af histologi af kræft i æggestokkene undertyper og de molekylære begivenheder, der styrer initiering og progression af serøse kræftformer er berettiget i en række forskergrupper.

I dag er gentest tilbydes primært til patienter med tidlig debut bryst /kræft i æggestokkene ( 45 år), eller når en stærk familie historie er til stede, og det indebærer primært analyse af

BRCA1

og

BRCA2

gener. Kliniske interventionsstrategier udbydes til luftfartsselskaber, der vil dramatisk reducere ovariecancer risiko [33]. Den mest effektive forebyggende foranstaltning i dag for æggestokkene og æggeleder kræft, er salpingo-ooforektomi i en alder af 40 år og efter afslutningen af ​​fødedygtige. Desværre, kræft i æggestokkene overvågning endnu ikke vist sig effektiv [40].

I vores undersøgelse, 48,3% af familiær patienter med bryst- /kræft i æggestokkene, der bærer en

BRCA1

mutation har en familie historie . Endvidere 45,8% af bryst /æggestokkene kræftpatienter med nedarvet

BRCA1

BRCA2

mutationer ikke har en klar familie historie på grund af en lille familie struktur, overvægt af hanner i familien og /eller faderlig arv, adoption eller ikke-biologiske far.

BRCA1

BRCA2

mutation luftfartsselskaber i disse familier er på samme risikoniveau for bryst- og ovariecancer som kvinder fra høj forekomst familier. På nuværende tidspunkt, kvinder fra sådanne familier sjældent bruger genetiske tjenester. Der er ingen signifikant forskel mellem andelen af ​​

BRCA1

mutation luftfartsselskaber i patienter med bryst- /kræft i æggestokkene og dem uden en familie historie. Dette understøtter yderligere, hvad er fremhævet af alle de seneste prævalens mutation undersøgelser, herunder den foreliggende, at alle kvinder med ovariecancer, æggeleder eller peritoneal carcinoma bør underkastes omfattende gentest, uanset alder og familiens historie. Men idet screeningen anvendte strategi indtil nu, prøvning ét gen ad gangen er dyrt, besværligt og tidskrævende. Analyse først de mest almindeligt muterede regioner i hver population, giver en population-specifik, omkostningseffektiv måde til at teste arvelige bryst /ovariecancer patienter for mutationer i prædisponerende gener. Denne undersøgelse giver en hurtig protokol, til test af alle æggestokkene kræftpatienter i Grækenland for mutationer i

BRCA1

gen. Massively parallel sekventering bruges nu til at sekventere mange gener samtidigt til en lav pris.

Det er nu kommet frem, at flere æggestokkene kræftpatienter bære kræft-disponerende mutationer og i flere gener end tidligere værdsat. Nylige undersøgelser ved hjælp af næste generation sekventering teknologier har identificeret mere end 12 lavt-til-medium penetrans roman modtagelighed gener, der kan disponere for kræft i æggestokkene, men deres nøjagtige forekomst er stadig under efterforskning [13]. Således arvet bryst /ovariecancer er genetisk meget heterogen med hensyn til både genetiske loci og alleler involveret.

På trods mutationer i cancer disponerende gener er der også en række andre molekylære aberrationer, der forårsager kræft i æggestokkene. Det er afgørende at identificere disse aberrationer, som de vil føre til udvikling af nye terapeutiske strategier. Den Cancer Genome Atlas-projektet har analyseret 489 high-grade serøse æggestokkene adenokarcinomer for genomiske og epigenomic ændringer [32] og identificeret tre microRNA undertyper, fire promoter methylering undertyper, fire ovariecancer transkriptionelle undertyper, og en transkriptionel signatur i forbindelse med overlevelse varighed. I modsætning til andre histologiske typer af kræft i æggestokkene, 96% af high-grade serøse (HGS) -OvCa prøver havde TP53 mutationer, der fører til FOXM1 overekspression og 22% af tumorer havde kimlinie eller somatiske mutationer i

BRCA1

BRCA2.

Denne undersøgelse viste også, at

BRCA1

BRCA2

mutationer haft en positiv effekt på overlevelse, mens BRCA1 epigenetisk tavshed tilfælde har dårligere resultater.

Identificering personer med mutationer i bryst /ovariecancer modtagelighed gener er klinisk vigtig som

har vist BRCA1 /2

luftfartsselskaber at have øget følsomhed over for romanen poly-ADP-ribose (PARP) hæmmere [41], [42] . Det er håbet, at denne ny behandling vil gavne begge familiære og sporadiske æggestokkene eller bryst tumorer, der mangler

BRCA1 /2

udtryk. Desuden

BRCA1 /2

bærere er også mere følsomme over for platinbaseret kemoterapi [43], [44]. Flere undersøgelser har også vist forbedrede overlevelse resultater i luftfartsselskaber versus ikke-bærere [5], [45], [46].

Med forhånd og hastigheden af ​​mutation afsløring strategier i dag, forventes det, at mere kræft i æggestokkene tilfælde vil blive undgået som arvelige kræftformer vil blive identificeret før sygdomsdebut og forebyggende foranstaltninger ville blive anvendt.

Tak

Vi står i gæld til patienterne og deres familier. Vi vil gerne takke Ms Maria Malliota, Research Associate, (Institut for Medicinsk Onkologi, “Papageorgiou” Hospital, Aristoteles-universitetet i Thessaloniki School of Medicine, Thessaloniki, Makedonien, Grækenland) for hendes hjælp med blodprøve indsamling, Ms Eneida Jaupaj for hendes hjælp med DNA-ekstraktion. Vi takker også Ms. Zoi Alexopoulou og Mr. George Kouvatseas for at gøre den statistiske analyse.