PLoS ONE: Rolle karendotelvækstfaktor (VEGF) og VEGF-R Genotypning i Guiding den metastatiske proces i pT4a resektion Gastric Cancer Patients

Abstrakt

I radikalt resektion mavekræft mulighed for at forudsige det sted, tilbagefald kunne være klinisk relevante for udvælgelsen af ​​post-kirurgisk ledelse. Vi har tidligere vist, at specifikke tumor integriner genotyper uafhængigt er forbundet med enten peritoneal eller hæmatogene metastaser (ITGA og ITGV). Senest VEGF og VEGF-R polymorfier er blevet demonstreret at potentielt påvirke tumorangiogenese og den metastatiske proces i gastrisk cancer. Vi undersøgte derefter rolle VEGF’erne og VEGF-R genotypebestemmelse at bestemme enten peritoneal carcinose eller hæmatogene metastaser i radikalt resektion mavecancerpatienter. Tumor genotypning for integriner (ITGA og ITGV) blev også udført i overensstemmelse med vores tidligere fund. Genotypebestemmelse for VEGF-A blev VEGF-C, VEGFR-1,2,3 og ITGA og ITGV udført på pT4a radikalt operativt fjernede gastriske tumorer tilbagevendende med enten peritoneal-only carcinose eller hæmatogene metastaser. 101 patienter opfyldte inklusionskriterierne: 57 med kun peritoneal carcinomatose og 44 med kun hæmatogen spredning. Ved multivariat analyse, intestinal histologi og AC genotype rs699947 (VEGFA) viste til selvstændigt korrelere med hæmatogene metastaser (p = 0,0008 og 0,008 henholdsvis), mens diffuse histologi og AA genotype rs2269772 (ITGA) uafhængigt korreleret med peritoneal kun diffusion (p = 0,0001 og 0,03 henholdsvis). Vores resultater tyder på, at kombinere information fra genotypebestemmelse af rs699947 (VEGFA, AC), rs2269772 (ITGA, AA) og tumor histologi kan tillade klinikere at individualisere mavekræft med høj risiko for tilbagefald enten med peritoneal eller hæmatogene metastaser. Den markeringsværktøj stammer fra denne analyse kan give en optimal udnyttelse af de tilgængelige behandlingsstrategier i disse patienter

Henvisning:. Scartozzi M, Loretelli C, Galizia E, Mandolesi A, Pistelli M, Bittoni A, et al. (2012) Rolle vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF) og VEGF-R Genotypning i Guiding den metastatiske proces i pT4a resektion Gastric kræftpatienter. PLoS ONE 7 (7): e38192. doi: 10,1371 /journal.pone.0038192

Redaktør: Kaustubh Datta, University of Nebraska Medical Center, USA

Modtaget: Januar 24, 2012; Accepteret: May 1, 2012; Udgivet: 9 juli 2012

Copyright: © 2012 Scartozzi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Den globale resultat for radikalt resektion mavecancerpatienter forblev væsentlige uændret på tværs af årene i de vestlige lande, med en 5-års overlevelsesraten på mellem 15% og 35% af alle tilfælde [1], [2]. Trods flere anstrengelser, de fleste kliniske forsøg undersøger den rolle, postoperative behandlinger viste kontroversielle resultater.

I de vestlige lande kun en beskeden overlevelse, er blevet observeret for adjuverende kemoterapi primært i poolede analyser og den gavnlige virkning af kemo- og stråleterapi syntes begrænset til patienter, der får en utilstrækkelig clearance af lymfekarrene [3], [4].

Peritoneal carcinose kan være det første sted for tilbagefald i cirka 40 til 50% af patienter, der gennemgår radikale resektion [5], [ ,,,0],6], [7]. Baseret på disse data en potentiel rolle for intraperitoneal kemoterapi til forebyggelse af peritoneal carcinomatose har været en hypotese [6], [7]. Men indeslutning af sygdom med en locoregional behandling kan være utilstrækkelige i patienter med høj risiko for hæmatogene metastaser og skal bedre forbeholdt til dem, til at gentage sig i bughinden uden hæmatogen diffusion. Desværre prædiktive faktorer for stedet for tilbagefald og potentielt i stand til at foreslå en personlig postoperativ strategi er i høj grad mangler. Selv om mange kliniske determinanter er blevet analyseret i fortiden, kun få af dem viste sig at være effektivt relevant forudsige stedet for tilbagefald. Kliniske og patologiske faktorer såsom tumor serosale involvering, tumorhistologi (diffus vs. intestinal), har omfanget af lymphadenectomy og tilstedeværelsen af ​​tumor celle i peritoneal lavage under laparotomi blevet angivet som forudsigende for webstedet af tilbagefald i gastrisk cancer [4] [8], [9].

i en tidligere analyse fandt vi, at genotypebestemmes rs2269772 (

ITGA

) og rs11902171 (

ITGV

) kan repræsentere en kritisk aktiv i definitionen af ​​mavecancerpatienter højrisiko for peritoneal carcinose [10].

Vaskulær endotelvækstfaktorer (VEGF) superfamilien er blevet identificeret til kritisk indflydelse angiogenese i solide tumorer. Publicerede data antyder, at fjerne metastaser i nærvær af tumorangiogenese-relaterede faktorer er mere tilbøjelige til at forekomme [11], [12].

Interessant Det er også blevet påvist, at den angiogene fænotype kan variere mellem tarm-typen og diffus type mavekræft. I forskellige analyser tarm-type tumorer synes faktisk mere biologisk afhængige af angiogenese end diffus-type tumorer [13], [14], [15].

Single-nukleotid polymorfier (SNP) i den vaskulære endotel vækst faktorer (VEGF) og VEGF-receptorer (VEGF-R) gener er blevet korreleret til tumor neoangiogenese gennem forskellige biologiske mekanismer. Hos patienter med colorectal cancer specifikke SNPs i VEGF-R2 har vist signifikant indflydelse mikrokar tæthed [16]. Specifikke SNP’er i VEGFA genet resulterede i stand til at bestemme reaktion på kemoterapi gennem modulering af tumor blodkarrene struktur og funktion [17].

Tumor lymfangiogenese er strengt afhængig af den biologiske aktivitet af VEGFC og VEGF-R3 [ ,,,0],18], [19]. Interessant lymfatisk diffusion sammen med direkte kolonisering af kræftceller repræsenterer også afgørende, men biologisk forskellige, trin for peritoneal formidling. Baseret på disse antagelser kan vi derefter hypotese, at den ændrede ekspression af VEGFC /VEGFR-3 pathway kan påvirke peritoneale diffusion af cancerceller gennem lymfekarrene [20]. På den anden side den VEGFC /VEGF-R3-vejen er også blevet påvist relevant for formidling hæmatogen cancer såvel [21].

Forudsigelse placeringen af ​​tilbagefald blandt risiko individer høje kan tillade skræddersyede adjuverende tilgange. Vi undersøgte derfor rolle tumor VEGF’erne og VEGF-R’er polymorfier i fastlæggelsen enten peritoneal carcinose eller hæmatogene metastaser i radikalt resektion mavecancerpatienter. Kliniske data og SNPs resultater for tumor VEGF’erne, VEGF-R’er og integriner er blevet analyseret med det formål at foreslå en biologisk drevet profil, der skal anvendes som et værktøj til passende behandling valg i passende patient.

Metoder

patienter Selection

patienter studiepopulation blev valgt fra en central database, herunder patienter med mavekræft, der drives i fire forskellige institutioner i vores region. Klassificering af T, N og M-faktorer blev foretaget i overensstemmelse med det numeriske system, der blev indført ved 7

th TNM.

Kun patienter, der havde gik igen inden for 2 år, med enten peritoneal kun carcinose eller hæmatogen metastaser efter helbredende gastrektomi for en pT4a gastrisk adenocarcinom, som ikke fik adjuverende kemoterapi og hvis tumor eksemplar var til rådighed blev udvalgt til tumor genotypebestemmelse. Patienter med enten fjernmetastaser på diagnosetidspunktet eller tilstedeværelse af afstødte tumorceller i peritoneal lavage opnået under laparotomi blev udelukket fra analysen. Vi besluttede at begrænse vores analyse til patienter med pT4a tumorer denne gruppe patienter er større risiko for peritoneal diffusion og er ofte betragtes for locoregional behandling såsom intraperitoneal kemoterapi. Men en ikke ubetydelig del af disse patienter ikke gentager sig lokalt og dermed et markeringsværktøj i denne indstilling vil være et særligt værdifuldt aktiv for de behandlende læger. Da de fleste gentagelser er registreret inden for 2 år fra diagnose valgte vi at udelukke patienter tilbagevendende efter denne periode for at opnå en homogen befolkning.

Opfølgning af begge grupper (peritoneal-only eller hæmatogene metastaser) fandt sted ved tre måneders intervaller. Opfølgning bestod af fysisk undersøgelse en komplet blodtælling, bryst radiografi og USA af maven eller CT-scanning som klinisk indiceret. Stedet og tidspunktet for første tilbagefald og datoen for død blev registreret

Etik Statement

Denne undersøgelse blev godkendt af Etisk udvalg AOU Ospedali Riuniti -. Umberto I vores institution. Alle patienter billede informeret skriftligt samtykke.

Tumor VEGF og VEGF-R Genotypebestemmelse

VEGF og VEGF-R genotypebestemmelse blev udført på formalinfikseret paraffinindlejret væv blok (ca. 30 mg) af primær gastrisk cancer prøver.

Paraffin blev fjernet med xylen, og prøverne blev vasket to gange med 100% ethanol. DNA blev isoleret fra deparaffinised væv under anvendelse RECOVERALL ™ Total Nucleic Acid Isolation Kit til FFPE væv (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), ifølge producentens anvisninger. DNA fra hver prøve blev derefter elueret i 120 pi elueringsopløsning.

Single-polymorfismer (SNP’er) i hvert gen blev selekteret under anvendelse af Pupasuite software (https://pupasuite.bioinfo.cipf.es/index. JSF – versionen 2.0.0, bioinfo 2008), den CIPF enkelt-nukleotid polymorfisme database (dbSNP) genereret af National center for Biotechnology Information (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP) og ved gennemgang af medicinsk litteratur, ud fra følgende kriterier:

polymorfien havde en vis sandsynlighed for at ændre strukturen eller ekspressionen af ​​genet i en biologisk relevant måde (dvs. påvirker ESE sekvenser, 3’UTR eller promotorregion);

den mindre allel frekvens var over 10% (med den eneste undtagelse af rs2305948, rs6877011 og rs307822).

den genetiske polymorfi blev etableret og veldokumenteret

Yderligere overvejelser kørte udvælgelsen af ​​SNPs for vores undersøgelse. En korrelation mellem tilstedeværelsen af ​​en specifik allel på et polymorfe sted, og ekspressionen af ​​det respektive protein er tidligere blevet dokumenteret for VEGF [22], [23]. SNP’er i regulatoriske sekvenser, såsom introns og 5 ‘og 3’ UTR’er, har vist sig at ændre mRNA-stabilitet [24], [25] behandlingseffektivitet [26], en isoform-ekspression [27], [28] og lokalisering [29] . Desuden har regulatoriske motiv sekvenser i 3’UTR af mRNA’er blevet vist at påvirke stabiliteten af ​​messenger og /eller dens translationseffektivitet [28]. Således kan det hævdes, at SNPs i disse sekvenser kan påvirke VEGF og VEGF-R-genekspression. Også på disse baser, valgte vi de SNPs kendt for at påvirke VEGF og VEGF-R-ekspression og dem, der findes i regulatoriske sekvenser, for hvilke der kan antages en formodet rolle i protein regulering.

Globalt vi antog, at udvalgte SNPs havde . indvirkning på proteinekspression og derfor biologisk funktion

Valgte SNPs var som følger: seks polymorfier i VEGFA genet (rs10434, G A; rs2010963, G C; rs25648, C T; rs3025039, C T; rs699947, A C; rs833061, C T), to i VEGFC (rs4604006, T C; rs7664413, C T), to i VEGF-R1 (FLT1) (rs664393, G A; rs7993418, A G), fire i VEGF-R2 (KDR) (rs1870377, A T; rs2071559, A G; rs2305948, G A; rs7667298, A G) og tre i VEGF-R3 (FLT4) (rs307805, A G; rs6877011, C G; rs307822, G A). Kromosomale steder, positioner og biologiske virkninger af undersøgt VEGF og VEGFR SNPs er opsummeret i tabel 1.

SNP genotypning blev udført af TaqMan teknologi, ved hjælp SNP genotype produkter (Applied Biosystems). Polymerasekædereaktion (PCR) blev udført, og genotyper blev analyseret på de 7300 Real-Time PCR System (Applied Biosystems) under anvendelse af en ABI Prism 7300 Sequence Detection System software (version 1.3.1, Applied Biosystems). Hver reaktion indeholdt 0,2 pi samlet genomisk DNA. Genotypebestemmelse blev udført af laboratoriepersonale blindet til patientens tilstand, og en tilfældig 10% af prøverne blev gentaget for at validere genotype procedurer.

Alle SNPs genotypede måtte fremlægge en samlet takster på ≥90%, der skal indgå i vores analyse.

tumor integriner Genotypning

Genotypning for tumor integriner uafhængigt forbundet med enten peritoneal eller hæmatogene metastaser i vores tidligere analyse (A og G genotyper af rs2269772,

ITGA

G- og C-genotyper af rs11902171,

ITGV

) blev udført som tidligere beskrevet [10].

Statistical Analysis

Statistisk analyse blev udført med MedCalc softwareversion 10.4.8 til Windows. Sammenhængen mellem kategoriske variable blev estimeret ved Chi-square test. Logistisk regressionsanalyse blev anvendt til at vurdere uafhængige rolle variabler resulterede signifikant på univariat analyse

Testede variabler indgår køn (mand vs. kvinde), alder ( 65 år vs. ≥ 65 år)., Fravær eller tilstedeværelse af lymfeknudemetastaser (PN0 vs. pN +), type lymphadenectomy (D1 vs. D2), tumor histologi ifølge Lauren klassificering (tarm vs. diffus), lymfe- /blodkar invasion (tilstedeværelse vs. fravær), den kliniske center hvor operation blev udført, integriner genotype (A og G genotyper af rs2269772,

ITGA

og G og C genotyper af rs11902171,

ITGV

) og hver VEGF og VEGF-R polymorfi.

forholdet mellem odds for resultatet (odds-ratio) i de 2 grupper (peritoneal carcinose kun og hæmatogene metastaser) blev beregnet med en 95% konfidensinterval. Et signifikant niveau på 0,05 blev valgt til at vurdere den statistiske signifikans.

Alle polymorfier blev undersøgt for afvigelse fra Hardy-Weinberg ligevægt ved hjælp af Powermarker v. 3.25 pakke (www.statgen.ncsu.edu/powermarker).

koblingsuligevægt (LD) analyse blev også udført ved hjælp af Powermarker v. 3.25 pakke (www.statgen.ncsu.edu/powermarker). LD blev estimeret ved hjælp af r2, med r2 = 1 indikerer fuldstændig LD og r2 = 0 indikerer fraværende LD.

Resultater

Hardy-Weinberg ligevægt og koblingsuligevægt

Hyppigheden af de testede genotyper resulterede sammenlignelig med dem rapporteret i kaukasiere, med ingen signifikant afvigelse fra Hardy-Weinberg ligevægt.

Bindingsuligevægt blev ikke observeret for tumor genotyper uafhængigt korreleret med enten peritoneal eller hæmatogene metastaser.

patienter Kendetegn

et hundrede og én patienter var tilgængelige for vores analyse: 66 mænd og 35 kvinder med en gennemsnitsalder på diagnose af 67 år (spændvidde 34-89). Opfølgende data var tilgængelige for alle patienter inkluderet. Opfølgning bestod af fysisk undersøgelse en komplet blodtælling, bryst radiografi og USA af maven eller CT /MR-scanning som klinisk indiceret. Kun patienter, der udelukkende er udviklet enten peritoneal carcinose eller hæmatogene metastaser under hele forløbet af deres sygdom blev overvejet.

Alle patienter undergik radikale indgreb (R0) for pT4a gastrisk kræft, regionale lymfeknuder var negative for metastaser (PN0) i 23 patienter (23%). De fleste patienter undergik en D2 lymphadenectomy (94 tilfælde, 93%). Patologi rapport viste intestinal histologi i 51 tilfælde (51%) og diffus histologi i 50 patienter (49%) (tabel 1). Fifty-syv patienter (56%) udviklede peritoneal carcinose kun tumor diffusion, mens hæmatogene metastaser blev diagnosticeret i de resterende 44 patienter (44%). Klinisk-patologiske variabler i begge grupper (carcinose-only og hæmatogene metastaser) var sammenlignelige med undtagelse af tumor histologi. Alle større kliniske og patologiske egenskaber er sammenfattet i tabel 2.

Tumor VEGF og VEGF-R Genotypning

Alle SNPs genotypede præsenterede en samlet takster på ≥90%.

Gentagne prøver til genotypebestemmelse validering bekræftede resultater opnået ved tidligere analyse i alle tilfælde.

Gastric tumorer viser AA genotype rs10434 (

VEGFA

), AC genotype rs699947 (VEGFA) og GG genotype rs7993418 (FLT1) resulterede mere tilbøjelige til hæmatogene metastaser (peritoneal carcinose vs. hæmatogene metastaser: 8% vs. 27%, p = 0,02; 30% vs. 59%, p = 0,006 og 2% vs. 16 %, p = 0,02 respektivt) (tabel 3). Ingen sammenhæng kunne findes mellem disse tumor genotyper og peritoneal kun diffusion.

Analyse af de resterende VEGF og VEGF-R polymorfier viste ingen sammenhæng med enten peritoneal carcinose eller hæmatogene metastaser (tabel 4) .

tumor integriner genotypning

Globalt resultater for tumor integriner genotypebestemmelse bekræftet vores tidligere fund.

Patienter tumorer med GG genotype rs2269772 (

ITGA

) resulterede mindre tilbøjelige til peritoneal carcinose (peritoneal carcinose vs. hæmatogene metastaser: 39% og 77% af patienterne, p = 0,002), mens AA genotype rs2269772 (

ITGA

) blev mere ofte forbundet til peritoneal carcinose (peritoneale carcinose vs hæmatogene metastaser: 25% og 5% af patienterne, p = 0,014). CC genotype rs11902171 (

ITGV

) blev hyppigere forbundet til peritoneal carcinose (peritoneal carcinose vs. hæmatogene metastaser: 21% og 5% af patienterne, p = 0,016). Tværtimod patienter med GG genotype rs11902171 i

ITGV

gen udviklet peritoneal carcinose mindre hyppigt end hæmatogene metastaser (peritoneale carcinose vs hæmatogene metastaser: 42% og 66% af patienterne, p = 0,02) .

andre kliniske /patologiske faktorer

Blandt de andre testede variabler, tumor diffus histologi viste en korrelation med peritoneal carcinose (peritoneale carcinose vs hæmatogene metastaser: 81% og 9% af patienterne, p 0,001), mens tumor intestinal histologi var knyttet til hæmatogene metastaser (peritoneal carcinose vs. hæmatogene metastaser:. 19% og 91% af patienterne, p 0,001) (tabel 2)

Multivariate Analysis

Ved multivariat analyse, intestinal histologi og AC genotype rs699947 (VEGFA) viste til selvstændigt korrelere med hæmatogene metastaser, mens diffuse histologi og AA genotype rs2269772 (ITGA3) uafhængigt korreleret med peritoneal kun diffusion (p = 0,001 ). Odds forholdet resultater for disse sidstnævnte faktorer bekræftede deres rolle i vejledende tumorceller gennem metastatiske proces mod bughinden eller hæmatogene sites (tabel 5).

Diskussion

Indførelsen af ​​flere terapeutiske muligheder for den post-kirurgisk behandling af radikalt resektion mavecancerpatienter har åbnet spørgsmålet om optimale valg patienter. Desværre en kritisk begrænsende faktor for potentialet i disse behandlingsmuligheder er repræsenteret ved den manglende af kliniske og biologiske faktorer kan forudsige webstedet for tilbagefald. Indeslutning af sygdom med en locoregional behandling såsom intraperitoneal kemoterapi kan være faktisk tilstrækkelig virkning hos patienter med høj risiko for hæmatogene metastaser og bør være bedre reserveret til patienter med størst sandsynlighed vil gentage sig med peritoneal-only diffusion. På den anden side hos patienter mere tilbøjelige til at gentage sig med hæmatogene metastaser adjuverende kemoterapi kan repræsentere en mere effektiv strategi.

Det er vores erfaring at rs699947 (VEGFA, AC) polymorfi uafhængigt relateret til en højere risiko for hæmatogen metastaser med en OR 8,08 (95% CI 1,7-37,5, p = 0,008). SNP’er i promotorregionen af ​​VEGF-genet er allerede blevet påvist at påvirke patienter resultat i colorektal, bryst og gastrisk cancer [17], [30], [31]. Den biologiske interferens på VEGF genfunktion forårsaget af polymorfe varianter i promotorregionen er faktisk kan bestemme en ændret ekspression af genet. Dette kan både forøge tumor-relaterede pro-angiogenese potentiale og i sidste ende lede den metastatiske proces ved dannelse af nye blodkar [16], [17], [30], [31]. Men ingen data tilgængelige om den rolle VEGF’erne og VEGF-R’er genotypebestemmelse ved fastsættelsen af ​​den metastatiske proces i radikalt resektion mavekræft. De fleste undersøgelser kun undersøgt få SNPs potentielt involveret i tumor angiogenese, mens der i den foreliggende undersøgelse flere SNPs i VEGF’erne gener og receptorer er blevet globalt analyseret sammen med andre kendte determinanter.

Som tidligere beskrevet den rs2269772 (ITGA, AA ) genotype af tumor integriner bekræftet at være selvstændigt relevant for bedømmelsen peritoneal diffusion af gastriske cancerceller [10). Dette fund stammer fra en multivariat analyse, herunder tumor-angiogenese faktorer antyder kraftigt, at denne specifikke tumor integrin polymorfi bør overvejes i fremtidige studier. Tværtimod vores analyse ikke kunne bekræfte rolle tumor integriner i fastlæggelsen hæmatogen diffusion. Vi ved fra tidligere offentliggjorte analyser, opregulering af integriner underklasser kunne forbedre neoplastiske celler motilitet og VEGF udtryk [32],. Integriner kan dermed miste deres funktion i fastlæggelsen hæmatogen tumor diffusion når angiogenese-relaterede faktorer, der allerede er aktiveret.

Tumor histologi resulterede en yderligere faktor selvstændigt i stand til at identificere den mavekræft potentiale til at bestemme enten peritoneal eller hæmatogene metastaser. Ikke desto mindre tumor histologi alene synes ikke tilstrækkeligt til præcist at forudsige metastatiske sites. Det er vores erfaring, på samme måde som tidligere rapporter, en relevant del af patienterne udviklede peritoneale carcinose eller hæmatogene metastaser uafhængigt af tumor histologi. Lignende betragtninger kan anvendes til tilstedeværelsen af ​​tumor serosale involvering og /eller eksfolierede kræftceller i peritoneal udskylning. Ikke alle gastriske tumorer med serøse infiltration i sidste ende vil udvikle carcinose og en negativ peritoneal lavage desværre ikke udelukke en fremtidig peritoneal diffusion [8], [9]. Vi viste, at genotypebestemmelse af rs699947 (VEGFA, AC) og rs2269772 (ITGA, AA) har en selvstændig rolle i fastsættelsen af ​​metastatiske site af gastriske kræftceller, selv når tumor histologi er inkluderet i analysen. Vores resultater synes derefter at angive, at kombinere information fra genotypebestemmelse af rs699947, rs2269772 og tumorhistologi kan tillade klinikere at individualisere mavekræft med høj risiko for tilbagefald enten med peritoneal eller med hæmatogene metastaser blandt patienter, der gennemgår tilsyneladende radikal kirurgi for pT4a kræft uden eksfolierede cancerceller i peritoneal udskylning. I vores undersøgelse DNA genotypebestemmelse blev udført kun på tumor-DNA, og dette kan udgøre en begrænsning for fortolkningen af ​​data.

Globalt mener vi, at genotypebestemmelse for specifik VEGFA og integrin gener kan repræsentere en kritisk aktiv i definitionen af ​​den metastatiske spredning for radikalt resektion mavecancerpatienter. Radikalt resektion mavekræft patienter med høj risiko for peritoneal gentagelse kan være optimale kandidater for intraperitoneal terapi, hvorimod hvis risikoen for hæmatogene metastaser er fremherskende systemisk kemoterapi kan repræsentere en bedre løsning. Den markeringsværktøj stammer fra denne analyse kan så tillade en optimal udnyttelse af de tilgængelige behandlingsstrategier og bør udgøre en mulig lagdeling faktor i fremtidige undersøgelser i disse patienter.