PLoS ONE: En genetisk variant i miR-196a2 Øget Digestive System Cancer risici: En metaanalyse af 15 Case-Control Studies

Abstrakt

Baggrund

MikroRNA’er (miRNA) negativt regulerer genekspression og fungere som tumor undertrykkere eller onkogener i onkogenese. Sammenhængen mellem enkelt (SNP) i miR-196a2 rs11614913 og modtagelighed fordøjelsessystemet kræftformer var inkonsekvent i tidligere undersøgelser.

Metode /vigtigste resultater

En opdateret meta-analyse baseret på 15 uafhængige case-control studier, der består af 4999 kræftpatienter og 7606 kontroller blev udført for at løse denne forening. Det blev konstateret, at MIR-196a2 polymorfi signifikant forhøjet risikoen for fordøjelsessystemet kræftformer (CT vs. TT, OR = 1,25, 95% CI = 1,07-1,45; CC vs. TT, OR = 1,38, 95% CI = 1,13-1,67 ; CC /CT vs. TT, OR = 1,29, 95% CI = 1,10-1,50; CC vs. CT /TT, OR = 1,14, 95% CI = 1,01-1,30; C vs. T, OR = 1,15, 95% CI = 1,05-1,26). Vi fandt også, at variant i miR-196a2 mere modtagelige for kolorektal cancer (CRC) (CT vs. TT, OR = 1,23, 95% CI = 1,04-1,44; CC vs TT, OR = 1,32, 95% CI = 1,08 -1,61; CC /CT vs. TT, OR = 1,25, 95% CI = 1,07-1,46; C vs. T, OR = 1,15, 95% CI = 1,05-1,28), mens foreningen i recessiv model (CC vs. CT /TT, OR = 1,16, 95% CI = 0,98-1,38) viste en marginal betydning. Endvidere blev påvist signifikant sammenhæng mellem MIR-196a2 polymorfi og øget risiko for hepatocellulær cancer (HCC). Ved at stratificere tumorer på grundlag af stedet for oprindelse, kilde til kontrol, etnicitet og allel frekvens i kontrol, blev forhøjet kræftrisiko overholdes.

Konklusion /Betydning

Vores resultater tyder på signifikant sammenhæng mellem miR-196a2 polymorfi og øget følsomhed af fordøjelsessystemet kræftformer, især for CRC, HCC og asiater. Desuden kan C allel bidrage til øget fordøjelsesforstyrrelser kræftrisiko

Henvisning:. Guo J, Jin M, Zhang M, Chen K (2012) En genetisk variant i miR-196a2 Øget Digestive System kræftrisiko: En Meta- Analyse af 15 case-control studier. PLoS ONE 7 (1): e30585. doi: 10,1371 /journal.pone.0030585

Redaktør: Brock C. Christensen, Dartmouth College, USA

Modtaget: 19 oktober, 2011; Accepteret: December 22, 2011; Udgivet: januar 24, 2012 |

Copyright: © 2012 Guo et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af National Natural Science Foundation of China (nr 81.072.356). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

MikroRNA’er (miRNA) er endogene, små ikke-kodende og har en længde på 18-25 nukleotider RNA’er. miRNA kan interagere med messenger RNA’er (mRNA’er), ved at binde til 3 ‘un-translaterede regioner (UTR’er) og føre til nedbrydning eller translationelle undertrykkelse af mRNA’er. Undersøgelser viste, at miRNA spillede centrale roller i forskellige biologiske processer, herunder cellevækst regulering, differentiering, apoptose og tumorigenese [1], [2], [3]. miRNA regulere ca. 30% af humane gener og udviser en bemærkelsesværdig bidrag til carcinogenese [2], [4]. Aberrant modulation af specifikke miRNA blev anset for at være en afgørende begivenhed af forskellige sygdomme, herunder cancere [5], selv om den detaljerede proces med miRNA ekspression og mutation er stadig uklare. Desuden er nogle undersøgelser påvist, at miRNA deltog i ætiologien, progression og prognose af cancer, såsom ikke-småcellet lungecancer [6] og hepatocellulært carcinom [7]. Adskillige mulige mekanismer, herunder genetiske og epigenetiske vekslen, er blevet foreslået. SNP’er i miRNA er markeret som nye genetiske variationer, som kan ændre kræft modtagelighed [8]. Genetisk variant i miR-196a2 var blevet påvist at være forbundet med nogle kræftrisiko, men forskellige undersøgelser viste modstridende foreninger. Meta-analyse om brystkræft, lungekræft og andre kræftformer afslørede, at rs11614913 var en funktionel SNP og havde potentiale evne til at ændre kræftrisiko [9], [10], [11], [12], [13].

Som vi ved, det ovenfor nævnte metaanalyse inkluderet mavekræft (GC), HCC og andre fordøjelsesforstyrrelser kræftformer for SNP i miR-196a2. Men ved begrænsning af utilstrækkelige publikationer, de ikke beregne poolede yderste periferi af fordøjelsessystemet kræftformer omfattende. For at forbedre effektiviteten af ​​meta-analyse på fordøjelsessystemet kræftformer og mindske risikoen mellem-studie heterogenitet, som kunne stamme fra forskellige kræftformer i forskellige systemer, vi fokuseret på kun fordøjelsessystemet kræftformer og tilføjede nyere publikationer på CRC [14], [15] , [16] og HCC [17] i denne undersøgelse. Vi kontaktede også forfatterne til at anmode om genotypefrekvenser om mundhulen skællede cancer (OSCC) og svælg squamous cancer (PSCC) [18], [19], som ikke er vist i publicerede artikler. Desuden blev en upubliceret case-kontrol undersøgelse på CRC, som blev udført af Mingwu Zhang et al på molekylær epidemiologi Laboratory i Zhejiang University School of Medicine indsamlet. Samlet set blev der 9 datasæt fra 7 studier (herunder 2875 tilfælde med fordøjelsesproblemer kræft og 5556 kontroller), som ikke var blevet undersøgt i tidligere metaanalyse desuden inkluderet i vores studie. Og vi udførte denne meta-analyse med fokus på følgende områder: (a) Hvad er sammenhængen mellem miR-196a2 polymorfi og modtagelighed af fordøjelsessystemet kræftformer, især for kolorektal cancer? (B) vil få ændringer i tumor sites, demografiske karakteristika og andre faktorer omdanne denne forening væsentligt?

Materialer og metoder

Identifikation af de støtteberettigede undersøgelser

En systematisk søgning i PubMed blev udføres ved hjælp af en hentning query formulering “(microRNA 196a2 ELLER rs11614913) polymorfier kræft” (sidste søgning opdateret den 20 aug, 2011). Vi søgte også referencer i publicerede artikler og anmeldelser om dette emne i PubMed. Kvalificerede studier blev udvalgt efter følgende eksplicitte kriterier integration: (a) Undersøgelse designet ved hjælp af metoden i en case-kontrol undersøgelse. (B) Sammenhængen mellem miR-196a2 polymorfi og fordøjelsessystemet kræftrisiko blev udforsket. (C) Der var tilstrækkelige data til beregning af odds ratio og tilsvarende 95% konfidensintervaller (yderste periferi, 95% CIS). (D) Sager med carcinomer blev diagnosticeret ved histopatologi. Desuden har vi også kontaktet nogle forskere til at anmode om upublicerede studie resultater og detaljerede datasæt for samlet beregning (figur 1).

Dataudtræk

To efterforskere (Guo og Jin) screenet titler, abstracts og fulde ordlyd uafhængigt ved hjælp af en standardiseret screening guide. Dataudtræk blev udført uafhængigt efter fortielse af forfattere, tidsskrifter, der støtter organisationer og fonde for at undgå efterforskerne ‘bias. Efter abstraktion data blev uoverensstemmelser og forskelle løses ved konsensus og diskussion.

Karakteristik af indskrevne undersøgelser blev tildelt til struktureret form (tabel 1), herunder første forfatters navn, publikation tid, studere land oprindelse, etnicitet, kræft typen, kilde til kontrol, genotype metode, matchede kriterier mellem cases og kontroller, prøve størrelse, C allel frekvens i kontroller (tabel S1), genotype frekvens distributions- og kvalitet scoringer.

Metodologisk kvalitetsvurdering

Tre korrekturlæsere (Guo, Jin og Zhang) uafhængigt evalueret kvaliteten af ​​udvalgte studier ved at score efter et sæt forudbestemte kriterier (tabel S2), som blev udtrukket og modificerede fra tidligere undersøgelser [20], [21], [ ,,,0],22]. Kvalitet scoringer lå mellem 0 til 10, og de undersøgelser, med høj score præsenterede bedre kvalitet. Uoverensstemmelser blev løst ved diskussion.

Statistisk analyse

Rå yderste periferi og tilsvarende 95% CIs blev beregnet til at undersøge sammenhængen styrke mellem miR-196a2 polymorfi og modtagelighed fordøjelsessystemet kræftformer. Puljede yderste periferi blev opnået fra kombination af enkelt studier ved heterozygote sammenligning (CT vs. TT), homozygot sammenligning (CC vs TT), dominerende og recessive modeller (CC /CT vs. TT, CC vs. CT /TT), allele sammenligning (C vs. T) hhv. Vi brugte chi-square-baserede Q-test [23] og jeg

2-indeks [24] for at kontrollere heterogenitet blandt forskellige undersøgelser. Da Q-test viste, at der bemærkelsesværdige heterogenitet (P-værdi mindre end 0,10 og /eller jeg

2-indeks mere end 50%,), brugte vi den tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metode) [25]; ellers blev den faste effekter model (Mantel og Haenszel metoden) gennemført [26].

Stratificering af tumor site, kilde til kontrol, blev etnicitet og allel frekvens i kontrol udført. Alle kræftformer blev kategoriseret i to grupper: fordøjelseskanalen kræft og fordøjelsessystemet kirtel kræft. Kvalificerede studier blev klassificeret i befolkningen-baserede og hospital-baserede efter kontrol kilde. Forsøgspersonerne blev klassificeret af etnicitet i kaukasisk gruppe og asiatiske gruppe. Vi klassificeret også de udvalgte undersøgelser C T (C allel frekvens mere end T allelfrekvens) gruppe og C≤T (C allel frekvens mindre end eller svarer til T allel frekvens) gruppe ved allel frekvens i kontrol

Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) i kontrol population blev bedømt af chi-square test. P-værdi mindre end 0,05 blev anset for at være en tilstand af uligevægt. Offentliggørelse skævhed blev diagnosticeret med Egger s lineær regression metode [27], [28] og tragt plot. P-værdi mindre end 0,05 i Egger s lineær regression indikerede tilstedeværelsen af ​​potentielle publikationsbias. Standarden fejl logaritmen til OR blev plottet mod sin OR i tragt plot. Begg s tragt plot blev også plottet at påvise publikationsbias og indflydelse individuel undersøgelse af puljet OR. Log ELLER blev plottet versus standard fejl Log OR for hver inkluderet studie i Begg s tragt plot [29]. Og asymmetriske eller ufuldstændige tragtformede parceller viste publikationsbias også. I envejs følsomhedsanalyse, udelukkede vi en enkelt undersøgelse hver gang, og de nye samlede resultater kan afspejle den indflydelse, at slettede undersøgelse til den samlede oversigt OR.

De hyppighedsfordeling af C-allelen i asiater og kaukasiere blev sammenlignet under anvendelse chi-square test. Alle statistiske analyser blev gennemført med SAS 9.2 software (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA), STATA 11,0 (STATA Corp, College Station, Texas) og RevMan 5,1 (https://ims.cochrane.org/revman/download ). Alle P-værdier var tosidet.

Resultater

Undersøgelser egenskaber

13 støtteberettigede undersøgelser, herunder 12 offentliggjorte undersøgelser [14], [15], [16], [ ,,,0],17], [18], [19], [30], [31], [32], [33], [34], [35] og en upubliceret én blev indsamlet i denne meta-analyse i henhold til inklusionskriterierne . Karakteristik af disse undersøgelser blev fremlagt i tabel 1 og genotype frekvensfordelingen blev vist i tabel S1.

Blandt undersøgelser af hoved og hals pladecellecarcinom (HNSCC, som omfattede oral, svælg og larynx kræft) [18] , [19], blev larynxcancer i åndedrætsorganerne ikke anvendes. Vi overvejede patienter med kræft i mundhulen og svælg kræft som separate grupper og puljet dem til kvantitativ analyse uafhængigt. Derfor er denne metaanalyse ansat 15 separate case-control undersøgelser, herunder 4999 tilfælde og 7606 kontroller, for polymorfi af miR-196a2.

12 studier blev matchet for alder, køn og /eller bopæl, rygning, alkoholforbrug [14], [15], [16], [17], [18], [19], [32], [34], [35]; 9 undersøgelser indsamlet asiater som fag og de andre seks undersøgte kaukasiere; C allel kontrolhyppighed var den mindre allel frekvens (MAF) i 7 studier og T allel frekvens var MAF i de 8 studier forblev; kontroller i 10 undersøgelser hospital-baserede og kontrol af de andre undersøgelser var befolkning-baseret; 11 studier beskrevet midler til fordøjelsesorganer kræft og 4 undersøgelser fokuserede på tumorer i fordøjelseskirtlerne. At fortynde potentiel forvirrende skævhed af HBV-infektion i studiet af Qi et al [33], vi holdt HBV-patienter uden HCC som kontroller og HBV-patienter med HCC som cases.

genotyper i alle undersøgelser blev påvist med genetiske DNA fra blodprøver ved hjælp 4 genotypebestemmelsesmetoder totalt. 13 ud af 15 undersøgelser kontrolleres genotyper for kvalitetskontrol. Genotype fordeling af kontrollen i alle undersøgelser var i overensstemmelse med HWE, bortset Mingwu Zhangs undersøgelse om CRC

Offentliggørelse skævhed

Vi fandt ingen signifikant bevis for offentliggørelse bias. (P-værdi 0,05) i enhver sammenligning model ved hjælp Egger s lineær regression metode. Endvidere formen af ​​tragten plot for allelen kontrast (C vs. T) viste omtrent symmetrisk og omvendt tragtformet (fig S1). Both s tragt plot (C vs. T) afslørede ikke nogen bemærkelsesværdige asymmetri i fordelingen af ​​spredte punkter (Figur 2). Blandt alle undersøgelser indgår, Wang undersøgelse om ESCC [35] og Liu på PSCC [19] afveg fra andre fordelt symmetrisk undersøgelser. Når disse to undersøgelser blev slettet, jeg

2 faldt fra 63% (Ph = 0,0005) til 42% (Ph = 0,05). Mens resuméet eller for allel kontrast (C vs. T) stadig holdt signifikant (OR = 1,15, 95% CI = 1,06-1,25), og dette resultat var ligner sammenlægges eller uden sletning af enhver undersøgelse (OR = 1,15, 95% CI = 1,05-1,26).

Log ELLER afsættes mod standardafvigelse på Log OR for hver omfattede undersøgelse. Hver cirkel prik repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening ved allel kontrast (C i løbet af T). Wangs undersøgelse om ESCC (øverste prik) og Liu undersøgelse om PSCC (lavere dot) lokalisere uden for pseudo 95% CI grænser åbenbart.

Test af heterogenitet

Mellem-studie heterogene og tilsvarende kvantitative grader i alle sammenligninger og undergrupper, blev vist i tabel S3. Efter lagdeling, de heterogene faldt tydeligvis i undergrupper af CRC, GC, fordøjelsessystemet kirtel, HCC, hospitals-baserede kontroller, og C≤T gruppe (Ph 0,10 og jeg

2 50% i de fleste genetiske sammenligninger).

Følsomhedsanalyse

Vi slettet en enkelt undersøgelse fra den samlede samlet analyse hver gang for at kontrollere, hvilken indflydelse de fjernede datasæt til de overordnede yderste periferi. To studier (Wang (ESCC) [35], og Liu (PSCC) [19]) ændret mellem-studie heterogeniteter væsentligt i heterozygot sammenligning og recessive model hhv. Efter sletning af nogen af ​​de to nævnte undersøgelser, heterogenitet forsvandt, mens foreningen stadig holdt signifikant (tabel S4).

Meta-analyseresultater

Foreningen styrke mellem miR-196a2 polymorfi og modtagelighed for fordøjelsessystemet kræftformer er vist i tabel 2. Samlet set var der en statistisk øget risiko for fordøjelsessystemet kræftformer i hver genetisk sammenligning (CT vs TT, OR = 1,25, 95% CI = 1,07-1,45; CC vs. TT, OR = 1,38, 95% CI = 1,13-1,67; CC /CT vs. TT, OR = 1,29, 95% CI = 1,10-1,50; CC vs. CT /TT, OR = 1,14, 95% CI = 1.01- 1,30;. C vs. T, OR = 1,15, 95% CI = 1,05-1,26)

Tumor site, kilde til kontrol, etnicitet og allel frekvens i kontroller blev taget i betragtning for undergruppe analyse. Skoven plots af dominerende modeller (CC /CT vs. TT) i forskellige undergrupper blev vist i figur S2. Sammenligning med genotype TT, heterozygote CT (OR = 1,23, 95% CI = 1,03-1,48), homozygot CC (OR = 1,32, 95% CI = 1,05-1,65), en kombination af CT /CC (OR = 1,26, 95% CI = 1,04-1,51) overvejende øget forekomst af kræft i fordøjelseskanalen. Og vi fandt også, at C-allel luftfartsselskaber havde flere risici for fordøjelseskanalen kræft (C vs. T, OR = 1,13, 95% CI = 1,02-1,25) blev, men ingen signifikant resultat observeret i recessiv model (CC vs. CT /TT ELLER = 1,12, 95% CI = 0,98-1,28).

signifikant sammenhæng mellem SNP rs11614913 og øget risiko for fordøjelsesforstyrrelser kirtel kræft blev fundet i tre genetiske modeller (CT vs TT, OR = 1,30, 95% CI = 1,02-1,65; CC vs TT, OR = 1,64, 95% CI = 1,24-2,17; CC /CT vs. TT, OR = 1,38, 95% CI = 1,10-1,74), med undtagelse af recessiv model (CC vs . TT, OR = 1,24, 95% CI = 0,85-1,79) og allel kontrast (C vs. T, OR = 1,20, 95% CI = 0,96-1,51). Desuden har vi vist, at denne locus polymorfi var signifikant forbundet med større risici for CRC (CT vs TT, OR = 1,23, 95% CI = 1,04-1,44; CC vs TT, OR = 1,32, 95% CI = 1,08-1,61 ; CC /CT vs. TT, OR = 1,25, 95% CI = 1,07-1,46; C vs. T, OR = 1,15, 95% CI = 1,05-1,28), men en marginal betydning blev fundet i recessiv model (CC vs . CT /TT, OR = 1,16, 95% CI = 0,98-1,38). Vi observerede også øget følsomhed af HCC i homozygot sammenligning (OR = 1,79, 95% CI = 1,31-2,43), dominerende model (OR = 1,41, 95% CI = 1,11-1,79), recessiv model (OR = 1,49, 95% CI = 1,16-1,91) og allel kontrast (OR = 1,32, 95% CI = 1,14-1,54). Vi har lige fundet en marginal betydning i homozygot sammenligning (OR = 1,27, 95% CI = 0,99-1,64) i HCC undersøgelse. Sammenlignet med CRC og HCC, blev ingen signifikante associationer fundet i GC, OSCC og PSCC.

Med hensyn til kontrol kilde, studier med hospitals-baserede kontroller viste forhøjede risici i fire genetiske sammenligninger (CT vs TT, OR = 1,21, 95% CI = 1,08-1,36; CC vs TT, OR = 1,37, 95% CI = 1,12-1,66; CC /CT vs. TT, OR = 1,24, 95% CI = 1,12-1,38; C vs. T, OR = 1,16, blev 95% CI = 1,05-1,28), og en kant effekt opnået i recessiv model (OR = 1,18, 95% CI = 1,00-1,40). Men studier med populationsbaserede kontroller præsenterede ingen signifikant association

For den asiatiske gruppe, hver genetiske sammenligning producerede signifikant øget risiko (CT vs TT, OR = 1,26, 95% CI = 1,05-1,50;. CC vs TT, OR = 1,47, 95% CI = 1,18-1,82; CC /CT vs. TT, OR = 1,32, 95% CI = 1,10-1,57; CC vs. CT /TT, OR = 1,25, 95% CI = 1,11-1,40; C vs. T, OR = 1,20, 95% CI = 1,10-1,31), mens ingen signifikante associationer blev påvist i kaukasisk gruppe

i undergruppen med C . T, bemærkelsesværdigt forhøjede kræftrisiko var findes i homozygot sammenligning (OR = 1,45, 95% CI = 1,01-2,07) og dominerende model (OR = 1,39, 95% CI = 1,02-1,90). Mens vi ikke finde signifikante sammenhænge blandt heterozygot sammenligning (OR = 1,36, 95% CI = 1,00-1,85), recessiv model (OR = 1,11, 95% CI = 0,91-1,36) og allel kontrast (OR = 1,15, 95% CI = 0,98-1,34). I mellemtiden var signifikant sammenhæng mellem miR-196a2 polymorfi og øget risiko for fordøjelsessystemet kræft også fundet i C≤T gruppen (CT vs TT, OR = 1,18, 95% CI = 1,04-1,34; CC vs TT, OR = 1,33, 95% CI = 1,14-1,55; CC /CT vs. TT, OR = 1,22, 95% CI = 1,08-1,37; CC vs. CT /TT, OR = 1,20, 95% CI = 1,05-1,37; C vs . T, OR = 1,15, 95% CI = 1,07-1,24).

Når vi sammenlignet C allel frekvens i asiater med at i kaukasiere, blev Zhang undersøgelse på CRC udelukket på grund af sin HWE uligevægt i kontrol. C allel frekvens på MIR-196a2 varierede fra 0,419 til 0,754 tværs asiatiske og kaukasiske kontroller. I asiatiske kontroller, C allel frekvens udgjorde 45,60%, hvilket var signifikant lavere end i kaukasiske kontroller (59,90%, χ

2 = 222,32, P 0,0001). En tidligere undersøgelse rapporteret en parallel observation [9].

Moose Tjekliste for vores undersøgelse blev vist som tabel S5.

Diskussion

miRNA deltage i forskellige biologiske processer og er betragtes som en nøglefaktor i onkogenese. SNP i miR-196a2 rs11614913 blev anset for at være impliceret i ændret ekspression og funktion af modne miRNA, dermed bidraget til modificerede kræftrisiko. Mange undersøgelser viste variant i rs11614913 var signifikant associeret med modtagelighed af forskellige kræftformer. Hong et al. fandt, at luftfartsselskaber med TC /CC genotype af miR-196a2 havde højere risiko for ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) sammenligne med TT luftfartsselskaber [36]. Sammenligning med TT genotype, Hu et al. observeret, at CC eller CC /CT genotyper væsentligt forøgede brystkræft risici [37]. Lignende resultater blev også fundet i gliom [38], prostatacancer [39] og andre former for kræft.

Yderligere mere, SNPs i miRNA kan lejlighedsvis forstyrre genet eller protein-ekspression og resultere i patogenicitet [40]. Zhan og hans kolleger rapporterede, at ekspressionsniveauerne af miR-196a i CC og CC /CT genotyper var højere end i TT genotypen i CRC [15]. Li et al. også fundet, at CC og CC /CT genotyper forøgede ekspressionsniveauet for MIR-196a i HCC patienter med HBV-infektion sammenligne med TT genotype [30]. Hu et al. fundet, at ekspressionsniveauet af MIR-196a i CC genotype bærere var signifikant lavere end den, CT eller TT bærere med NSCLC [6]. Derudover sammenlignet med CT /TT genotype CC genotype af MIR-196a2 overvejende faldt overlevelsestiden for NSCLC-patienter i Hu undersøgelse [6]. Således Hu og hans kolleger foreslog genetisk variant i dette locus som en prognostisk biomarkør for NSCLC.

Vores undersøgelse viste, at tilstedeværelsen af ​​C-allel signifikant øget risiko for fordøjelsessystemet kræftformer med sammenligningen til T-allelen. Dette fund tyder på, at den genetiske variant i miR-196a2 afgørende kan ændre følsomheden af ​​fordøjelsessystemet kræftformer. Forrige meta-analyse, som beskrevet kræftformer lokalisering i flere systemer af organisme støttede vores fund [9], [13].

Vi fandt, at miR-196a2 polymorfi i stratificeret analyse af kræft site, blev statistisk relateret til forhøjet kræftrisiko i fordøjelseskanalen gruppen og fordøjelsessystemet kirtel gruppe. Desuden blev betydeligt øget risiko fundet i CRC og HCC. Men vi ikke observere nogen signifikant sammenhæng mellem den genetiske variant og modtagelighed GC, OSCC og PSCC. Der er nogle muligheder for denne uoverensstemmelse mellem tumor sites. For det første vævsspecificitet fører til forskellige kræft modtagelighed i forskellige væv. For det andet kan den relative lille mængde støtteberettigede studier i stratificeret analyse fremkalde signifikant /ubetydelig association tilfældigt på grund af utilstrækkelig statistisk effekt [41]. To tidligere metaanalyse rapporterede ubetydelig sammenhæng mellem miR-196a2 polymorfi og HCC risici [9], [13], som var i strid med vores fund. Vi udlede, at færre omfattede studier og forsømmelse af HBV-infektion i kontrol kan føre til ubetydelige resultater i tidligere metaanalyse.

I undergruppen af ​​etnicitet, fandt vi signifikant sammenhæng mellem miR-196a2 polymorfi og øget risiko for fordøjelsessystemet kræftformer i asiater, men ikke i kaukasiere. En tidligere metaanalyse rapporterede en parallel observation for os [9]. Uoverensstemmelse mellem de to etniske grupper kan forklares med den mulighed, at forskellige etniske grupper lever med flere livsstil og miljømæssige faktorer og dermed give forskellige gen-miljø interaktioner [42]. Og forskellige populationer bære forskellige genotype og /eller allelfrekvenserne af dette locus polymorfi og kan føre til forskellige grader af kræft modtagelighed [43]. Relativ lille stikprøve i kaukasiere kan forårsage inconspicuousness også.

De fleste (70%, 7/10) undersøgelser med hospitals-baserede kontroller rekrutteret asiater som testede emner, og vi fandt signifikant øget risiko i denne undergruppe. Mens de fleste (60%, 3/5) undersøgelser med populationsbaserede kontroller undersøgte kaukasiere og vi ikke fundet nogen signifikante resultater i denne undergruppe. Så de nævnte etniske fortolkninger er tilgængelige for inkonsekvens i kontrol kilde lagdeling. Og den mulige selektionsbias i kontrollen med forskellige matchede kriterier og stikprøvestørrelse kan også være årsagerne. Chu metaanalyse undersøgelse også rapporteret signifikant forøget kræftrisiko i asiater, men ikke hos kaukasiere [9].

Uoverensstemmelser i lagdeling af allel frekvens i kontroller kan tilskrive ovenstående fortolkninger for etnisk effekt til en vis grad.

Nogle af fordelene kan fremhæves i vores undersøgelse. På den ene side er dette meta-analyse belyse sammenhængen mellem miR-196a2 polymorfi og øget risiko for fordøjelsessystemet kræftformer, CRC og HCC omfattende og systematisk. På den anden side, om optagelse af et ikke-offentliggjort undersøgelse om CRC og indsamling af ikke-offentliggjorte genotype hyppigheden af ​​OSCC og PSCC styrket magt og overtalelse af vores inferens. Yderligere mere, alle inkluderede studier havde acceptabel kvalitet (scoret på mindst 6). Begrænsninger af denne undersøgelse skal bemærkes samtidigt. For det første, genetiske faktorer, tumor biologiske egenskaber og deres samspil med miljøfaktorer producere tydelige påvirkninger til kræft modtagelighed og tumorigenese. Forskellige kræftformer har forskellige risikofaktorer og forskelligartede følsomheder til dem. For eksempel kan Heliobacter pylori infektioner og rygning øge forekomsten af ​​mavekræft. Og hepatitis B, C virusinfektioner og eksponering af aflatoksin i fødevarer er risiko for leverkræft [44]. Undersøgelser inkluderet i denne meta-analyse indeholdt forskellige kræftformer, etniske befolkninger og nationer, og multifaktor såsom køn, alder, livsstil, kultur barrierer, adgang til sundhedspleje og udsættelse for patogener og kræftfremkaldende stoffer var uensartet. Mens mangler af individuelle oplysninger hæmmede os i at kontrollere de mulige forstyrrende faktorer, der kan være forårsaget af de ovennævnte uoverensstemmelser. Vi kunne også ikke udføre mere præcis beregning af justerede yderste periferi og yderligere analyse af potentielle gen-miljø interaktioner. For det andet omfattede undersøgelser omfattede ikke alle former for fordøjelsessystemet kræftformer, såsom kræft i bugspytkirtlen. Og for det tredje kan sproget partiskhed skyldes de screenede referencer kun engelsk dokumenter.

Sammenfattende denne meta-analyse viste, at miR-196a2 rs11614913 polymorfi kan øge modtageligheden for fordøjelsessystemet kræftformer, især for CRC og HCC . SNP i dette locus kan betydeligt fungere som en kandidat af biomarkør for kræftscreening, diagnose og terapi i fremtiden. For at bekræfte vores resultater, yderligere veldesignede studier med stor stikprøvestørrelse i forskellige etniske befolkningsgrupper, flere typer af fordøjelsessystemet kræftformer sammen med er obligatoriske væv-specifikke biokemiske, funktionelle og udtryksmæssige karakteristika.

Støtte oplysninger

Figur S1.

Tragt plot for offentliggørelse bias. Standarden fejl af log (OR) afsættes mod OR for hver undersøgelse. Hvert felt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening ved allel kontrast (C vs. T). Den stiplede linje i blåt angiver den anslåede OR

doi:. 10,1371 /journal.pone.0030585.s001

(TIF)

Figur S2.

Forest plots af dominerende model (CC /CT vs. TT) i forskellige undergrupper. De pladser og vandrette linjer svarer til OR og 95% CI af specifik undersøgelse, og området af kvadrater afspejler undersøgelsen vægt (inverse af variansen). Diamanten repræsenterer den poolede OR og dets 95% CI

doi:. 10,1371 /journal.pone.0030585.s002

(TIF)

tabel S1.

Genotype frekvens fordeling af studier inkluderet.

doi: 10,1371 /journal.pone.0030585.s003

(DOC)

tabel S2.

Scale for metodisk kvalitetsvurdering.

doi: 10,1371 /journal.pone.0030585.s004

(DOC)

tabel S3.

Heterogenitet test.

doi: 10,1371 /journal.pone.0030585.s005

(DOC)

Tabel S4. Salg yderste periferi (95% CI) af følsomhedsanalyser.

doi: 10,1371 /journal.pone.0030585.s006

(DOC)

tabel S5.

MOOSE Tjekliste.

doi: 10,1371 /journal.pone.0030585.s007

(DOC)

Tak

Vi takker Qingyi Wei og Zhensheng Liu fra University of Texas MD Anderson Cancer Center, Karl T. Kelsey fra Institut for Patologi og Laboratory Medicine, Brown University, for generøst at give deres upublicerede data. Vi takker også Xiang Shu fra School of Public Health, University of Texas Health Science Center, for kritisere og redigering af papiret.