PLoS ONE: Tendenser og Outcome fra Radikal terapi for Primær ikke-metastatisk prostatacancer i en britisk Population

Abstrakt

Baggrund

Stigende andelen af ​​mænd diagnosticeret med prostatakræft i Storbritannien præsenterer med ikke-metastatisk sygdom. Vi undersøgte, hvordan behandling tendenser i denne demografiske har ændret sig.

Patient og metoder

Ikke-metastatiske kræftformer diagnosticeret 2000-2010 i Storbritannien Anglian Cancer netværk stratificeret efter alder og risiko gruppe blev analyseret [ ,,,0],n = 10.365]. Strålebehandling [RT] og prostatektomi [RP] kræft specifik overlevelse [CSS] blev yderligere sammenlignet [n = 4755].

Resultater

I løbet af de ti år, vi observerede et fald i optag af primær androgen deprivation behandling, men en stigning i konservativ forvaltning [CM] og radikal terapi [p 0,0001]. CM især er blevet den primære ledelse for lav-risiko sygdom ved årtiet ende [p 0,0001]. I højrisiko-sygdom dog både RP og RT optagelse steget betydeligt, men i en tid afhængig måde [p 0,0001]. Principielt øget RP i yngre mænd og øget RT hos mænd ≥ 70y. I multivariat analyse af radikalt behandlede mænd både høj risiko for sygdom [HR 8.0 [2,9-22,2], p 0,0001] og brug af RT [HR 1.9 [1,0-3,3], p = 0,024] var væsentlige prædiktorer for en dårligere CSM. I aldersstratificerede analyse dog, at tendensen gavn af RP i RT blev kun ses i yngre mænd [≤ 60 år] med høj risiko for sygdom [p = 0,07]. Tallene, der er nødvendige for at behandle med RP i stedet for RT for at spare en kræft død var 19 for denne gruppe, men 67 for den samlede kohorte.

Konklusion

Denne undersøgelse har identificeret væsentlige forskydninger i ikke-metastatisk prostatakræft forvaltning i det sidste årti. Lav-risiko sygdom er nu primært af CM mens høj-risiko for sygdom i stigende grad behandles radikalt. Behandling af højrisiko yngre mænd ved RP er dokumentation for bedre CSM men denne fordel er ikke tydeligt i ældre mænd

Henvisning:. Greenberg DC, Lophatananon A, Wright KA, Muir KR, Gnanapragasam VJ (2015 ) Trends og Resultatet fra Radikal terapi for Primær ikke-metastatisk prostatacancer i en britisk Befolkning. PLoS ONE 10 (3): e0119494. doi: 10,1371 /journal.pone.0119494

Academic Redaktør: Xin Gao, Sun Yat-sen Universitet, KINA

Modtaget: Oktober 3, 2014 Accepteret: 17 januar 2015; Udgivet: 5 Marts 2015

Copyright: © 2015 Greenberg et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: På grund af juridiske begrænsninger, der er anvendt til denne undersøgelse er ikke blevet gjort tilgængelig i papiret eller supplerende filer og holdes af Public Health England, National Cancer Registration service (øst) Office. Dataene er dog til rådighed af formel anmodning ansøgning til Public Health England, National Cancer Registration Service (øst) Office, Unit C-Magog Court, Hinton Way, Shelford Bottom, Cambridge, Cambs CB22 3AD Storbritannien. Anmodning kan rettes til Dr. DC Greeenberg

Finansiering:.. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

forekomsten af ​​prostatakræft er stigende i Storbritannien og på verdensplan [1-2]. Denne stigning har imidlertid ikke været forbundet med en betydelig ændring i kræft dødelighed. Dette rejser spørgsmålet om, hvordan behandlingen kan skræddersys til det komplekse heterogenitet af sygdommen og reducere sygelighed fra over-behandling. Det er blevet vist, at radikal terapi af alle cancere kan resultere i betydelig overbehandling uden at give overlevelse fordel [3]. Omvendt kan effektiv radikal behandling reducere sygdomsprogression og forbedre kræft specifik overlevelse [CSS] [4-5]. En anden væsentlig ændring i behandling er den stigende brug af radikal prostatektomi [RP], drevet delvist af indførelsen af ​​laparoskopisk og robot tilgange [6]. RP har faktisk vist sig at være en effektiv behandling med mange undersøgelser tyder overlegenhed over andre radikale valgmuligheder [7]. Der er dog stadig betydelig usikkerhed om styrken af ​​beviserne for denne ydelse.

Mange af disse udviklinger har kun kommet frem mod slutningen af ​​det sidste årti, og indvirkningen på terapi mønstre i Storbritannien har ikke til dato blevet godt undersøgt. Dette er særligt relevant, da den britiske har været på forkant med forskning i brugen af ​​aktiv overvågning [AS] for sygdom lav risiko og øget radikal behandling for mere aggressiv sygdom [5, 8-9]. I denne rapport, vi afhørt et godt kommenteret kræft registreringsdatabasen for at undersøge mønstre af primær ikke-metastatisk prostatacancer behandling i det seneste årti. Vores primære interesse var at bestemme, om optagelsen af ​​radikale terapi havde ændret over tid, og hvordan disse ændringer blev påvirket af sygdom og patientkarakteristika.

Patienter og metoder

Patient kohorte og data sortering

prostatakræft [ICD10 site: C61] diagnosticeret i Anglia Cancer Network området mellem 2000 og 2010 og registreret af National Cancer Registration service-Eastern Office [NCRS (E)] blev forhørt i denne undersøgelse. Dataelementer indspillet af NCRS [E] omfatte ikke-identificerbare patientdemografi, TNM [femte udgave til 2009 og syvende udgave i 2010] fase, Gleason kvalitet, PSA og nærmere oplysninger om behandling administreres. Nylige rapporter har understreget fuldstændigheden af ​​mellemstationer oplysninger NCRS [E] [10]. Ingen personlige oplysninger eller patient identificerbare data blev opnået eller anvendt til denne undersøgelse på noget tidspunkt. Dataene blev analyseret helt anonymt. Som et resultat var nødvendig ingen formelle etik til denne undersøgelse. Fra denne kohorte vi identificeret alle mænd, der præsenteres med ikke-metastatisk sygdom. Risikogrupper blev tilskrevet på grundlag af de NICE retningslinjer kriterier [2]. Elektroniske død anmeldelser blev modtaget fra Office of National Statistics. Vital status blev også kontrolleret ved hjælp af social-og sundhedsområdet Information Centre Personlig Demografi service batch sporingssystem https://systems.hscic.gov.uk/demographics/pds/]. Dødsårsag blev klassificeret som prostatakræft specifik, når opført i Årsag 1 [a], en [b], eller en [c] af dødsattesten, undtagen når en markant dårligere prognose kræft blev opført i Årsag 1 [a]. Overlevelse gange blev beregnet fra datoen for diagnosen til dødsdagen eller dato for censur [30 september 2013],. Medianen opfølgning var 6,9 år

Behandlinger

Vi fokuserede på 4 terapi modaliteter.; Radikal prostatektomi [RP], Ekstern stråle strålebehandling [RT], primær androgen deprivation terapi [Padt] og konservativ ledelse [CM]. Den første dokumenterede form for ledelse inden for et år af diagnosen blev tildelt som den primære behandling. CM omfattede mænd på både aktiv overvågning og vagtsomme venter som registreringsdatabasen indspillet begge disse behandlingsmodaliteter som “Watch politik”. Det var forskellig fra de tilfælde, hvor der var manglende data på behandlinger modtaget. Ekstern stråle strålebehandling inden for et år af diagnose i tilfælde med ikke-metastatisk cancer [med eller uden androgen udtømning] blev betragtet som radikal strålebehandling. Især 88,2% af patienterne behandlet med primær strålebehandling havde også samtidig androgen deprivation terapi om vi ikke var i stand til at bestemme varigheden af ​​ADT eller strålebehandling dosis.

Statistisk analyse

Årlige incidensrater [IR] per 100.000 blev beregnet med hver behandling for hele gruppen og derefter stratificeret efter alder og risikogrupper. Samlet, alder og risiko gruppe incidens kurver blev derefter plottet for visuelle tendenser. For at beregne incidensrater vi opsummerede sager og befolkning mellem 2000-2005 og 2006-2010 og derefter beregnet for fem år satser. Forskel i incidensrate forholdet [IRR] mellem de to perioder, blev standardfejlen og konfidensinterval for IRR beregnet ved hjælp EpiBasic software [https://www.folkesundhed.au.dk/uddannelse/software]. At sammenligne dødelighed mellem RP og RT, vi beregnet den prostatakræft dødeligheden forskel [MRD] per 100.000 manddage [P-D] for hver gruppe og derefter stratificeret efter alder og risiko gruppe [EpiBasic software]. p 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant forskellige for både analyse. Cox regressionsanalyser blev udført for at opbygge en prædiktiv model for tid-til-hændelse data ved hjælp af R Commander plug-in EZR [Easy R] udgave 1.23 [1] og IBM SPSS 20. Test forudsætninger om proportional Hazard ratio [PH] ved visuel og rho chi-square blev også udført, og alle testresultaterne mødte PH antagelse. Endelig har vi beregnet number needed to treat [NNT] som en indikator til at måle effektiviteten af ​​behandlinger med kræft dødelighed som resultatet [https://www.calctool.org/CALC/prof/medical/NNT].

Resultater

terapi tendenser i primær ikke-metastatisk prostatacancer

10, blev identificeret 787 mænd med ikke-metastatisk lokal sygdom for denne undersøgelse, hvoraf 422 [3,9%] ikke gjorde have en dokumenteret behandling. Den endelige kohorte omfattede derfor 10,365 mænd; 1435 mænd behandlet med RP, 3320 ved RT, 3590 ved Padt og 2020 af CM [ingen aktiv behandling]. Over årti var der en reduktion på over 50% i anvendelsen af ​​Padt som en behandlingsmodalitet [p 0,0001] [Table 1] [Fig. 1]. I modsætning hertil anvendelsen af ​​RP havde mere end fordoblet [p 0,0001]. Brugen af ​​ikke-aktiv behandling eller CM som primær ledelse også havde tredoblet fra 7% til 22% i samme interval [p 0,0001]. RT brug dog været relativt stabilt i dette årti.

Radikal terapi optagelse i risikogrupper lagdelte grupper

Befolkningen blev derefter opdelt i risikogrupper baseret på NICE kriterier til undersøge effekten af ​​risikogruppen om tendenser terapi [tabel 2] [fig. 2]. I lav-risiko kræftformer brug af CM steget med fem gange i løbet af tiåret, mens optagelse af RT og RP faldt markant [p 0,0001 for begge] [Table 2] [Fig. 2]. Intermediate risiko kræft viste også en lignende tendens med en 1,5-2 gange stigning i brugen af ​​CM i løbet af tiåret [p 0,0001]. men her var der også en stigning i optagelsen af ​​RP beløber sig til 17-18% af kohorten i sidste halvdel af årtiet [p 0,0001] [Fig. 2]. RT optagelse dog forblevet i denne gruppe [Tabel 2]. I højrisiko-kræftformer brug af både RP og RT steget markant [p 0,0001 for begge]. RP optagelse steg med 3 gange, mens RT optagelse på et mere beskedent sats [Fig. 2]. Anvendelse af Padt dog faldt på tværs af alle grupper uanset risikokategori [Fig. 2].

Radikal terapi optagelse i risiko lagdelt gruppe subcategorised efter alder

Vi næste spurgt, hvordan kombinationen af ​​alder og risiko-gruppe påvirket tendenser behandling [Tabel 3] . I løbet af de ti år mænd ≤ 60Y med lav risiko for sygdom var signifikant mere tilbøjelige til at blive behandlet af CM snarere end radikal terapi [p 0,0001]. Mænd ≤ 60Y med høj risiko for sygdom men var mere tilbøjelige til at blive behandlet radikalt med RP i stedet for RT som primær terapi [p = 0,009] [Tabel 3]. Styring af mellemliggende risiko for sygdom forblev relativt uændret. I mænd i alderen 60-69y, lav- og mellemaktivt-risiko for sygdom var også mere tilbøjelige til at blive forvaltet af CM mod slutningen af ​​årtiet [p 0,0001 og p 0,028 henholdsvis]. Igen mænd i denne aldersgruppe med høj risiko for sygdom var mere tilbøjelige til at modtage RP ved udgangen af ​​dette årti [p 0,0001] selvom proportioner behandlet med RT var uændret. Blandt mellemliggende risiko mænd var der en tendens til reduceret brug af RT, men ingen ændring i andelen af ​​mænd behandlet med RP [Tabel 3]. Hos mænd ≥ 70y med lav risiko brugen sygdom CM næsten fordoblet i årtiet, mens satserne for alle andre behandlinger faldt [p 0,0001]. RP optagelse steg i mellem- og højrisiko-kræft, men repræsenterede små andele af mænd behandlet [4%]. Der var dog en betydelig stigning i mænd behandlet med RT for høj risiko for sygdom udgør over en tredjedel af denne kohorte ved udgangen af ​​dette årti [p 0,0001] [Tabel 3]. Der var ingen større ændringer i tendenserne behandling hos mænd ≥ 80 år og Padt forblev den mest almindelige behandling for denne demografiske.

Komparative kræft dødelighed resultater mellem radikale behandlinger

Denne undersøgelse har afsløret stigende optag af RP for mellemliggende og højrisiko-lokal sygdom. Vi spurgte, om denne tendens blev støttet af dokumentation for bedre cancer-specifik overlevelse [CSS] resultater sammenlignet med RT. Samlet kræft dødelighed fra radikal terapi [1435 RP og 3320 RT behandlede mænd] var 2,7%; 3,2% for RT behandlede mænd, og 1,7% for RP. Kumulative overlevelseskurver demonstreret overlap mellem de to grupper i de første par år efter behandlingen, før du begynder at divergere [Fig. 3A]. Mænd i RT-gruppen dog havde værre samlet overlevelsesrater tyder væsentligt mere co-morbiditet i denne gruppe [Fig. 3B]. I multivariat analyse, prædiktorer for en værre CSS udfald var præsentation med høj risiko for sygdom eller RT som den primære behandling [Tabel 4]. For at definere det bedre vi yderligere stratificeret kohorten efter alder og risiko-gruppe. Denne analyse viste en tendens til at drage fordel af kirurgi, men kun i den høj risiko yngre mænd [ 60Y] [p = 0,07] [Tabel 5]. Alder stratificeret overlevelse plots yderligere illustreret dette punkt hvorved mænd 60Y havde påviseligt bedre CSS satser efter RP i forhold til RT [Fig. 4A]. Disse fordele var mindre synlige i mænd i alderen 60-69y og ikke-eksisterende i mænd 70y [Fig. 4B og 4C]. Endelig har vi foretaget en tal, der er nødvendige for at behandle [NNT] analyse til beregning af RP fordel i forhold til RT. For hele kohorten af ​​NNT ved RP stedet for RT for at spare en kræft død var 67 [Tabel 6]. Dette tal faldt til 19 i mænd ≤ 60Y og med høj risiko for sygdom. For alle andre grupper var NNT på over 50 eller begunstiget RT løbet RP.

Stiplede linjer repræsenterer 95% konfidensintervaller.

Vejviser

diskussion

de vigtigste resultater af denne undersøgelse i ikke-metastatiske kræftsygdomme er en global nedgang i brugen af ​​Padt, øget radikal terapi for mellemliggende og høj risiko for sygdom og fremkomsten af ​​ikke-aktiv behandling som almindeligste løsning for kræft lav risiko. Undersøgelser fra andre forskere har fundet både lignende og forskellige resultater. Dinan

et al

2011, i en amerikansk undersøgelse rapporteret et tilsvarende fald i Padt brug i mænd i alderen ≥ 67y mellem 1999-2007 [11]. Samtidig er de procentdel af mænd modtager nogen aktiv behandling steg med 50%. En australsk undersøgelse af 2.774 mænd også rapporteret stigninger i brugen af ​​CM for kræft med lav risiko, men kun i ældre mænd [12]. Jacobs

et al

2013, så på brugen af ​​nye radikale strålebehandling og kirurgiske teknikker i SEER Cancerregisteret [2004-2009] [13]. Her fandt de et to-fold stigning i brugen af ​​disse metoder hos mænd med cancer lav risiko. Dette er i modsætning til vores nuværende undersøgelse som, selv begynder over en lignende tidshorisont, faktisk viste et fald i anvendelsen af ​​radikal terapi i lav risiko mænd. Kun én anden britisk undersøgelse har udforsket ændringer behandling over tid. Fairley

et al

2009, rapporterede ændringer i terapi i den nordlige og Yorkshire-regionen perioden 2000-2006 [14]. Denne undersøgelse også rapporteret et fald i brugen af ​​Padt og øget brug af RP, men ikke adskille resultaterne af risikogruppe. Vores undersøgelse er derfor den første til at give en risiko-stratificeret analyse af ændringer behandling i en britisk ikke-metastatisk prostatacancer befolkning.

Med hensyn til radikal terapi fandt vi alder og risiko specifikke skift for hver modalitet. RT satser i mellem- og lavrisiko-kræft blev trend nedad i løbet af tiåret, men var stigende i mænd ≥ 70y med høj risiko for sygdom. Fordelene ved denne ændring i praksis er nu støttet af 2009 og 2011 publikationer SPCG7 og MRC /Pro7 forsøg, der viser forbedret CSS ved at tilføje RT til Padt [4-5]. RP optagelse omvendt er stigende i yngre mænd med høj risiko for sygdom. Sidstnævnte ændring i praksis er igen understøttet af de seneste data [omend ikke randomiseret] fra EMPACT gruppen og andre, der viser de potentielle fordele ved kirurgi i denne demografiske [15-16]. Den absolutte fordel ved RP løbet RT dog har været et punkt for kontrovers i nogen tid [7, 17-18]. En række undersøgelser har offentliggjort sammenligninger, men er blevet kritiseret for manglen på en optimal RT regime [17]. En væsentlig styrke i vores kohorte er, at over 88% af RT patienterne fik samtidig ADT selvom strålebehandling dosering og ADT varighed ville have udviklet sig over tid. I den forbindelse RP syntes at vise en samlet CSS fordel. Den største fordel var dog hos mænd ≤ 60Y med høj risiko for sygdom, som støtter ændringen i praksis observeret i vores kohorte. I NNT analyse viste kun denne gruppe et rimeligt behandling for at redde et kræft død. Så vidt vi ved er dette den første britiske undersøgelse til sammenligning RP og RT resultaterne og rapportere denne konstatering. Vores undersøgelse behøver længere opfølgning af den langsomme historie af sygdommen, men dette faktisk favoriserer yngre mænd, der vil have længere levetid. I den forbindelse opdaterede SPCG-4 randomiseret forsøg med RP versus vågent venter er værd at bemærke [19]. I løbet af de 20 års opfølgning af NNT ved RRP er fortsat med at falde og er nu på 8. Også her de vigtigste fordele er set hos mænd ≤ 65y og med højere risiko for sygdom. Denne undersøgelse har ikke omfattet en RT arm og det ville have været spændende at vurdere sammenligningen efter sådan en lang opfølgning. Resultater fra Protect retssag kan være delvis i stand til at løse dette selv om de fleste af de mænd rekrutteret havde lav- og mellemaktivt sygdom [20-21]. Den store NNT i vores andre undergrupper tyder på, at RP giver i bedste fald marginale fordele i RT, og det er usandsynligt, at blive ændret betydeligt i længere følge op. Dette er særlig relevant, når man overvejer at RP har vist sig at have dårligere øjeblikkelig funktionel svækkelse og indvirkning på livskvaliteten, sammenlignet med RT [22-23].

Vores undersøgelse klart har en række iboende begrænsninger ved brug som det gør registreringsdatabasen baserede oplysninger om NCRS [East] er kendt for nøjagtigheden og fuldstændigheden af ​​indsamling og sammenstilling af data. Vi anerkender, at denne undersøgelse kun involverer en enkelt kræft netværk selvom der er ingen særlige mistanke om, at vores befolkning er meget forskellig fra resten af ​​Storbritannien. Som nævnt kunne vi ikke skelne mellem aktiv overvågning og vagtsomme venter hos mænd uden aktiv behandling. Endelig vores resultater sammenligne RP og RT resultater er baseret på relativt kort følge op og kan blive mere udtalt, da opfølgningen fortsætter. Vi gør dog mener, at vores resultater er mere repræsentative for nuværende klinisk praksis på grund af den høje procentdel af mænd på kombination RT og ADT.

Som konklusion, rapporterer vi et markant skift i forvaltning af ikke-metastatisk prostatacancer i det sidste årti i en britiske befolkning. Inden for de begrænsninger af et register baseret undersøgelse, disse resultater tyder på en udvikling i retning af alder og risiko-passende behandling af ikke-metastatisk prostatacancer. Dette er især afspejlet i den stigende brug af ikke-aktiv behandling for kræft lav risiko. Vi yderligere rapportere en stigende anvendelse af RP for yngre mænd med høj risiko for sygdom og demonstrere tyder en fordel i CSS. Samlet disse tendenser er meget opmuntrende for målet om skræddersyet behandling for patienter, men vil få betydning for tildeling sundhed ressource, som bliver nødt til at blive behandlet af tjenesteudbydere.