PLoS ONE: Excision Reparation Cross-komplementering gruppe 1 (ERCC1) status og lungekræft Resultater: En metaanalyse af Udgivet Studies og Recommendations

Abstrakt

Formål

På trods af afvigende resultater på klinisk nytte, er der flere forsøg allerede fremadrettet randomisering ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) patienter med ERCC1 status. Vi havde til formål at karakterisere prognostiske og prædiktive effekt af ERCC1 ved systematisk gennemgang og meta-analyse.

Metoder

Støtteberettigede undersøgelser vurderes overlevelse og /eller kemoterapi respons i NSCLC eller SCLC ved ERCC1 status. Effect foranstaltninger af interesse var hazard ratio (HR) for overlevelse eller relative risiko (RR) for kemoterapi respons. Random-effekter metaanalyser blev brugt til at tegne sig for mellem-studie heterogenitet, med ujusterede /justerede effekt skøn betragtet separat.

Resultater

23 støtteberettigede undersøgelser forudsat overlevelse resultater i 2.726 patienter. Væsentlig heterogenitet blev observeret i alle metaanalyser (I

2 altid 30%), dels på grund af variation i tærskler, der definerer “lav” og “høj” ERCC1. Meta-analyse af ujusterede estimater viste høj ERCC1 var forbundet med markant dårligere samlet overlevelse i platin-behandlet NSCLC (gennemsnitlig ukorrigerede HR = 1,61, 95% CI: 1,23 til 2,1, p = 0,014), men ikke i NSCLC ubehandlet med kemoterapi (gennemsnit ujusterede HR = 0,82, 95% CI: 0,51-1,31). Meta-analyse af justerede estimater var begrænset af variable valg justeringsfaktorer og potentielle publikationsbias (Egger s p 0,0001). Der var tegn på, at høj ERCC1 var forbundet med nedsat respons på platin (gennemsnitlig RR = 0,80; 95% CI: 0,64 til 0,99). SCLC-data var utilstrækkelige til at drage endelige konklusioner.

Konklusioner

Aktuel tyder høj ERCC1 kan have en negativ indflydelse på overlevelse og respons i platin-behandlet NSCLC patienter, men ikke i ikke-platin behandlet, selv om endelig bevis for en prædiktiv indflydelse mangler. International konsensus er et presserende behov for at give konsistente, vurderingsmetode valideret ERCC1. ERCC1 vurdering for udvælgelse behandling bør i øjeblikket begrænses til, og evalueres inden, kliniske forsøg

Henvisning:. Hubner RA, Riley RD, Billingham LJ, Popat S (2011) Excision Reparation Cross-komplementering gruppe 1 (ERCC1) status og lungekræft Resultater: En metaanalyse af Udgivet Studies og anbefalinger. PLoS ONE 6 (10): e25164. doi: 10,1371 /journal.pone.0025164

Redaktør: Eric Deutsch, Institut Gustave Roussy, Frankrig

Modtaget: Juni 20, 2011; Accepteret: August 26, 2011; Udgivet: 14 oktober 2011

Copyright: © 2011 Hubner et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. LJB er finansieret af Cancer Research UK og Medical Research Council; SP er finansieret af en Award fra UK Higher Education Funding Rådet af England. Forfatterne også erkende NHS finansiering til Royal Marsden Hospital /Institut for Cancer Research NIHR Biomedical Research Centre. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse på manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er den hyppigste årsag til kræft død globalt, der tegner sig for omkring 1,3 millioner dødsfald om året [1]. Trods fremskridt i terapi, overlevelse fra både store undertyper (ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) og SCLC) forbliver fattige, med kun omkring 5% af alle patienter, der nåede 5 år. Standard af omsorg for både avanceret NSCLC og SCLC er platinbaseret dublet kemoterapi, med ikke-platin dubletter ringere [2], [3]. I NSCLC platin dubletter er forbundet med responsrater på 25-30% [4]. En række tumor biomarkører er blevet undersøgt for prognostisk og prædiktiv nytte, når de overvejer systemisk terapi, og fremtrædende blandt disse er excision reparation cross-komplementering gruppe 1 (ERCC1) protein.

ERCC1 er det hastighedsbegrænsende medlem af nukleotid excision reparationsvej (NER), en af ​​mindst 5 overlappende biokemiske veje, hvorved ændret DNA-sekvenser kan gendannes til basislinjen. Ophævelse af disse veje er både forbundet med carcinogenese [5], og målrettet som en terapeutisk mekanisme [6]. De NER pathway funktioner til at fjerne voluminøse DNA-læsioner [5], herunder tobak-associerede addukter dannet af kræftfremkaldende eksponering [7]. Mekanismer af platin cytotoksicitet omfatter danner voluminøse DNA addukter, der fører til både inter-og intra-streng cross-link generation, hvilket resulterer i apoptose medmindre repareret.

Den kritiske rolle ERCC1 i kræftfremkaldende og platin addukt fjernelse ved NER har ført til en række undersøgelser, der rapporterer om forholdet mellem ERCC1 status og overlevelse i patienter med lungecancer, overvejende NSCLC. ERCC1 er blevet undersøgt både som prognostisk biomarkør, og for en prædiktiv indflydelse på fastsættelsen gavn af platin-rettet terapi, med skøn mellem undersøgelser afviger betydeligt.

Vi udførte en systematisk gennemgang og, hvor det er muligt, metaanalyse af undersøgelsen resultater at producere evidensbaserede resultater på prognostisk og prædiktiv nytte af ERCC1 status i lungekræft, og afdække yderligere behov forskning.

Metoder

Systematisk gennemgang og meta-analyse blev udført i overensstemmelse til Cochrane [8], QUORUM [9], og PRISMA [10] retningslinjer.

Kriterier for berettigelse

engelsksprogede offentliggjorte undersøgelser var støtteberettigede, hvis de vurderede sammenslutning af ERCC1 udtryk med overlevelse eller tumorrespons i NSCLC eller SCLC patienter. De primære resultater af interesse var samlet overlevelse (OS), event-fri overlevelse (EFS) og tumor respons på kemoterapi, som defineret af de medvirkende undersøgelser. For publikationer med overlappende datasæt den mindre serier blev udelukket

Identifikation af Studies

Jagten på studier blev udført i to eksemplarer (SP og RAH) ved hjælp af den elektroniske database PubMed (http:. //Www .pubmed.com) indtil 10th august 2009. søgestrategien brugte søgeord “lungekræft”, “NSCLC”, eller “SCLC”, og “ERCC1”. Bibliografier støtteberettigede undersøgelser, oversigtsartikler og andre relevante publikationer blev også hånd-søgt at identificere yderligere undersøgelser. Data fra oversigtsartikler, abstracts og breve blev ikke inkluderet.

Dataudtræk

Undersøgelse karakteristika blev udvundet fra den fulde offentliggjorte artikel og sammenfattes i en sammenhængende måde at støtte sammenligning. Metode af ERCC1 analyse blev kategoriseret, herunder tærskelværdien bruges til dichotomize ERCC1 som “høj” og “lav”.

For platin eller ikke-platinbaseret kemoterapi behandlingsgrupper inden for hver undersøgelse, log hazard ratio (log ( HR)) estimat og dens varians blev udvundet (log ratio på overlevelse risiko i ERCC1 høj versus ERCC1 lav gruppe). Når den ikke er direkte rapporteret log (HR) og dens varians blev anslået [11], [12], fra andre data, såsom log rank test statistikker og p-værdier, og antallet af patienter og arrangementer i hver gruppe, ved hjælp af metoder til Parmar et al [13], [14]. Hvor relevant effekt skøn ikke var opnåelige ved hjælp af de ovennævnte metoder, eller ved direkte kontakt med tilsvarende forfattere, blev undersøgelsen udelukket fra meta-analyse. Både ikke-justerede og justerede HR estimater blev søgt for hver undersøgelse, og valget af justeringsfaktorer registreres.

Derudover har vi forsøgt at udtrække loggen relative risiko (log (RR)) estimat og dens varians angiver loggen af forholdet mellem risikoen for tumor respons (reaktion versus ikke-svar) til platinbaseret systemisk terapi i ERCC1 “høj” versus ERCC1 “lav” -gruppen.

Statistisk analyse

Direkte beviser for ERCC1 som en prædiktiv biomarkør for platinbaseret kemoterapi, er defineret af samspillet mellem platinbaseret versus ikke-platinbaseret kemoterapi og ERCC1 status inden randomiserede kontrollerede forsøg blev sammenfattet hvor det er muligt. Indirekte bevis på prædiktiv indflydelse blev opnået ved at indsamle dokumentation om den prognostiske effekt af ERCC1 i platin-baserede behandlede grupper og ikke-platin-baserede behandlede grupper tilgængelige separat fra undersøgelser, og om forholdet mellem ERCC1 og radiologisk respons på platinbaseret kemoterapi.

forskellene mellem forskellige undersøgelser var forventet, og derfor udvindes undersøgelse log (HR) eller log (RR) skøn og deres varianser blev samlet ved hjælp af en tilfældige effekter meta-analyse, som tegner sig for en sådan heterogenitet; anslår den gennemsnitlige ( ‘Oversigt’) HR tværs undersøgelser og dens konfidensinterval (CI); og giver en forudsigelse interval for den sande hazard ratio i en individuel studieplan indstilling [15], [16].

Virkningen af ​​mellem-studie heterogenitet i vores metaanalyser blev vurderet af

I

2

statistik [17].

I

2

beskriver andel af den samlede variation i meta-analyse skøn på grund af mellem-studie heterogenitet, og er målt fra 0-100% med stigende I

2 værdier indikerer en større effekt af mellem-studie heterogenitet i meta-analysen.

for meta-analyser, herunder 10 eller flere undersøgelser vurderede vi mulighed for små studiegrupper virkninger (hvilket indikerer potentiel publikationsbias) ved at udføre Egger test, med en 10% signifikans niveau på grund af den lave effekt af denne test [18].

Alle statistiske beregninger blev foretaget ved hjælp af STATA version 10 (Stata Corporation, College Station, TX) og moduler METAN [19], og METABIAS [20] Salg

Resultater

Kvalificeret Studies

Vi identificerede 25 støtteberettigede undersøgelser [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39 ], [40], [41], [42], [43], [44], [45], som forudsat resultatdata stratificeret ved ERCC1 status (figur 1). En af disse [25] blev udelukket, da datasættet overlappede med en større tidligere rapporteret serie [33], mens der i en anden [45] relevante effekt skøn kunne ikke opnås, hvilket efterlader 23 studier fra 11 lande.

I fire undersøgelser [28], [32], [36], [38] resultatet data blev præsenteret separat for patienter, som gennemgik forskellige terapeutiske strategier, og disse grupper blev behandlet som separate datasæt (tabel 1). Specifikt Rosell et al. [38] lagdelte patienter i grupper, der fik tre forskellige kemoterapi regimer, hvoraf den ene overlappede med en større kohorte [39] og blev således udelukket; Olaussen et al. [36] indberettes særskilt på patienter randomiseret til enten kemoterapi eller observation efter resektion; Okuda et al. [28] præsenterede separate resultatet data fra ikke-randomiserede kohorter som gennemgik enten peri-operative kemoterapi eller kirurgi alene; og Fujii et al. [32] separat analyserede resultater for patienter, der gennemgår neoadjuverende kemoterapi eller strålebehandling, men datapunkter var ikke ekstraherbare for kemostråleterapi gruppen og dette datasæt blev derfor udelukket. To undersøgelser [23], [27] rapporterer patienter med SCLC præsenteres separat resultatdata ved scenen (begrænset eller omfattende), og disse datasæt blev behandlet separat (tabel 1).

Undersøgelse Egenskaber

Karakteristik af de 23 støtteberettigede undersøgelser er opsummeret i tabel 1. Alle undersøgelser vurderede ERCC1 ekspression tilbagevirkende kraft. Seks undersøgelser [31], [32], [35], [36], [38], [39] vurderede ERCC1 i tumorer fra uselekterede patienter indskrevet i kliniske forsøg, mens der i resten patienter blev ikke tilfaldet en retssag. Den mediane procentdel af mandlige patienter var 76%, mens medianen af ​​undersøgelsens alder midler var 61 år. Tre undersøgelser [28], [31], [42] rapporterede ikke gennemsnitsalder.

OS blev rapporteret i alle undersøgelser, hændelses-frie overlevelse i ni undersøgelser [21], [22], [24] , [26], [30], [32], [33], [34], [38] (klassificeret som progressionsfri overlevelse [21], [22], [26], [33], sygdomsfri overlevelse [24], [32], [34], tid til tumorprogression [38], eller begivenhed overlevelse [30]), og responsraten i 12 undersøgelser [21], [22], [23], [ ,,,0],26], [27], [31], [32], [33], [39], [40], [41], [42]. Kriterier anvendes til at vurdere tumor respons var enten Respons evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) [22], [33], [40], [41], World Health Organization (WHO) [21], [23], [26] , [39], [42], Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [32], eller uspecificeret [27], [31]. Prøve størrelser af datasæt vurderes for den samlede overlevelse varierede fra 15 til 389 (median 54; tabel 1)., Med data fra i alt 2.726 patienter til rådighed for pooling

Af de 20 undersøgelser, der rapporteres på NSCLC, elleve [22], [26], [31], [33], [35], [38], [39], [41], [42], [43], [44] omfattede patienter med inoperabel /avanceret /tilbagevendende sygdom (trin IIB-IV), som modtog enten platin-indeholdende kemoterapi [26], [31], [33], [35], [38], [39], [41], [42], [43 ], platin-indeholdende kemostråleterapi [25], [44], eller ikke-platinbaseret kemoterapi, som indeholder [38]. Mens der i de resterende ni undersøgelser [21], [24], [28], [29], [30], [32], [34], [36], [37] patienter blev behandlet radikalt undergår resektion alene [24 ], [28], [29], [30], [34], [36], [37], eller resektion kombineret med enten neoadjuverende eller adjuverende cisplatin kemoterapi [28], [32], [36] eller kemostråleterapi [21], [32].

kemoterapi anvendes i hver undersøgelse er beskrevet i tabel 1. Femten studier brugte platinholdige regimer, med otte kun bruger cisplatin [25], [32], [35 ], [36], [38], [39], [42], [44], en kun carboplatin [43], og enten i seks [21], [26], [28], [31], [ ,,,0],33], [41].

ERCC1 status stævnemøde

ERCC1 evaluering blev udført ved immunhistokemi (IHC) i 15 undersøgelser [21], [23], [25], [26], [28], [29], [32], [33], [34], [36], [40], [41], [42], [43], [44], og real-time kvantitativ polymerase kædereaktion (RTqPCR) i de resterende otte [24], [27], [30], [31], [32], [37], [38], [39]. Prøver evaluerede var kirurgisk resektion prøver i otte undersøgelser [24], [28], [29], [30], [33], [34], [36], [37], biopsier af primær tumor, involverede lymfeknuder, eller metastaser i 14 undersøgelser [21], [23], [26], [27], [31], [32], [35], [38], [39], [40], [41], [ ,,,0],42], [43], [44], eller begge resektion og biopsiprøver [25]. ERCC1 status blev vurderet blindet til resultatet data i de fleste (17/23) af undersøgelser [21], [22], [23], [26], [27], [29], [32], [33], [35], [36], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], mens der i de resterende seks [24], [28], [ ,,,0],30], [31], [34], [37] blændende oplysninger blev ikke givet.

I de 15 studier, der evaluerer ERCC1 udtryk ved IHC, ti [21], [22], [23], [ ,,,0],26], [], [32], [40], [41], [42], [43,44] evaluerede biopsi prøver, tre undersøgelser [28], [33], [36] anvendte væv fra resektion prøver, og de resterende to [29], [34] anvendte et væv microarray. Alle brugte samme monoklonale antistof (8F1), men mærket blev observeret heterogenitet mellem tærskelværdier, der anvendes til at dichotomise ERCC1 status. Mens størstedelen (10/15) undersøgelser vurderet både farvning omfang og intensitet, tærskler varieret; en undersøgelse anvendes billedanalysator software til at evaluere prøver [34]; tre undersøgelser afledt en sammensat (H) score ved at gange omfanget celle-farvning score (0-3; 0 = ingen, 1 = 1-9%, 2 = 10-49%, 3≥50%) ved intensitet score (0- 3; 0 = ingen, 1 = svag, 2 = moderat, 3 = stærk) med H-score over median [41], [44] eller ≥2 [23] udpeget ERCC1 højt; yderligere fire studier brugt den samme intensitet, men bolden forskelligt omfang score (0-1; 0 = ingen, 0,1 = 1-9%, 0,5 = 10-49%, 1≥50%) med H-score 1 [ ,,,0],21], [28], [36] eller 0 [43] udpeget ERCC1 højt; én undersøgelse [29] gradueret intensitet som ovenfor, multipliceret dette ved procentdelen af ​​celler farvet og anvendes medianen H-score (10, range 0-240); mens de resterende undersøgelse [22] beregnet en H-score på 0-3 (0 = ingen farvning, 1 = svag i 10% celler, 2 = svag /moderat i 10% celler, 3 = stærk i 10% celler) med ≥2 betegnet ERCC1 høj. I de resterende fem studier blev procentdelen af ​​celler, farvning undersøgt alene, med prøver 10% [26], [40], [42], 25% [33], eller over median procentdel [32] udpeget ERCC1 høj .

I de otte RTqPCR-baserede undersøgelser seks [24], [27], [31], [35], [38], [39] anvendte faste tumor prøver mens to [30], [37 ] anvendes frosne materiale. I alle undtagen én undersøgelse blev anvendt deltaCt mRNA-metoden, sammenligne gen af ​​interesse til en intern reference (APPBP2 [31], β-actin [24], [27], [35], [38], [39], eller ribosomale 18S [37]). I de resterende studie Rosell et al. [30] normaliseret til både ribosomale 18S og en kommercielt tilgængelig kalibrator prøve. Igen blev varierende tærskler brugt til at dichotomize ERCC1. Unbiased tærskelværdier, der anvendes omfattede median [24], [27], [30], [31], [35], [39] (tærskel (T-) værdiområde 1,4-9,0) eller omtrentlig median [37] (T- værdi 50) mRNA-ekspression, mens i en undersøgelse en maksimal χ

2 metode til at bestemme den optimale afskæringsværdi betinget af

post hoc

resultater blev anvendt [38].

observerede median andel af NSCLCs med høj ERCC1 ekspression var 46% (interval 17-65%), og 50% (interval 41-56%) henholdsvis i undersøgelser under anvendelse IHC og RTqPCR. I SCLC, de to undersøgelser ved hjælp af IHC rapporterede 17% [23] og 28% [40] høj ekspression, og 51% i undersøgelsen ved hjælp RTqPCR [27].

Overlevelsesdata udtrukket fra undersøgelser

af de 23 undersøgelser, der leverer data til meta-analyse, der var 16 studier med hensyn OS hos patienter med NSCLC, der fik platinbaseret kemoterapi; en undersøgelse i henvisning NSCLC patienter, der får en ikke-platin-indeholdende regime; syv undersøgelser i henvisning NSCLC patienter, der gennemgår kirurgi alene, og fem undersøgelser for SCLC patienter (tabel 2). Selv om de fleste undersøgelser (n = 23) gav ujusterede resultater [21], [22], [23], [24], [26], [27], [28], [29], [30], [31] , [32], [33], [34], [35], [37], [38], [39], [40], [41], [44], færre undersøgelser (n = 17), forudsat justeret resultater [21], [22], [23], [24], [26], [27], [28], [29], [31], [33], [36], [37], [ ,,,0],39], [41], [42], [43]. Elleve datasæt var tilgængelige for pooling EFS, alle med ukorrigeret [21], [22], [24], [26], [30], [32], [33], [34], [38], og fem med justerede [21], [22], [24], [26], [33] datapunkter (tabel 2). Mean opfølgende time data blev præsenteret af de fleste efterforskere, med en median på 15 måneder for ikke-resektion NSCLC (interval 11-24), og 48 måneder for resekteres NSCLC (interval 30-106). I de tre studier, der undersøger SCLC, gennemsnitlig opfølgningsperiode var urapporteret [27], 12 måneder [23], og 100 måneder [40]

Direkte beviser for prædiktiv indflydelse ERCC1

Kun én undersøgelse [36], er baseret på en delmængde af 761 af 1.867 forsøg patienter, forudsat direkte bevis på ERCC1 som en prædiktiv biomarkør i form af en vekselvirkning mellem randomiseret behandling og ERCC1 status som var statistisk signifikant (p = 0,009), med adjuvans cisplatin kemoterapi forlænger overlevelse sammenlignet med observation hos patienter med ERCC1-negative tumorer (justeret HR = 0,65; 95% CI: 0,50-0,86), men ikke hos patienter med ERCC1-positive tumorer (justeret HR = 1,14; 95% CI : 0,84-1,55)

indirekte beviser for prædiktiv indflydelse ERCC1

i) Forholdet mellem ERCC1 status og overlevelse i NSCLC uden systemisk terapi

Seven datasæt [24].. , [28], [29], [30], [34], [36], [37] vurderer 896 patienter, med høj ERCC1 udtryk observeret i 48% af tumorer, blev tilgængelig for pooling estimater for overlevelse hos patienter, der gennemgik kirurgi alene uden systemisk terapi. Hverken metaanalyse af ukorrigerede eller meta-analyse af justerede estimater dokumenteres, at ERCC1 status har prognostisk værdi for enten OS eller EFS hos disse patienter (tabel 3 og figur 2).

ii) Forholdet mellem ERCC1 status og overlevelse i NSCLC med platinbaseret systemisk terapi.

OS HR estimater opnået fra 1.391 NSCLC patienter, der fik platin var tilgængelige for metaanalyse, 640 (46%) af dem havde tumorer med høj ERCC1 ekspression. Meta-analyse af de ikke-justerede estimater angivet en markant dårligere OS hos patienter med høj ERCC1 udtryk (gennemsnitlig HR = 1,61, 95% CI: 1,23-2,10). Denne effekt blev opretholdt, når pooling justerede estimater (gennemsnitlig HR = 1,57, 95% CI: 1,24-1,99), og blev observeret hos patienter behandlet i både adjuvans og indstillinger fremskreden sygdom (Figur 3). Men blev observeret, stor heterogenitet i både ukorrigerede og justerede analyser (I

2 = 52% og jeg

2 = 83%, henholdsvis), hvilket resulterer i brede forudsigelse intervaller for den prognostiske effekt i en individuel klinisk miljø, og mens der var ingen tegn på små studiegrupper effekter ved hjælp ujusterede skøn (Egger s test: p = 0,72), var der klare beviser for sådanne bruger justerede estimater (Egger s test: p 0,0001). Meta-analyse for EFS angivet et forhold med ERCC1 status ved hjælp af justerede estimater (gennemsnit HR = 1,46, 95% CI: 1,09-1,95, jeg

2 = 32%), men ikke med ukorrigeret (tabel 3), og efterforskning af små studiegrupper effekter var ikke muligt på grund af det lille antal undersøgelser.

iii) Forholdet mellem ERCC1 status og overlevelse i SCLC.

Fem studier var tilgængelige i henvisning SCLC-patienter, der fik platin -baseret kemoterapi (tabel 2), der bidrager data på 292 patienter, hvoraf 92 (32%) havde høj ERCC1 udtrykker tumorer. Meta-analyse af hverken ujusterede eller justerede estimater angivet en sammenhæng mellem OS og høj ERCC1 udtryk (tabel 3). I en eksplorativ analyse stratificering af stadium af sygdommen, var der tegn på sammenhæng mellem høj ERCC1 udtryk og dårlig OS hos patienter med begrænset fase, selv om dette var baseret på kun 2 studier.

iv) Forholdet mellem ERCC1 status og tumor respons.

Tumor respons stratificeret ved ERCC1 udtryk blev rapporteret af ti [21], [22], [26], [31], [32], [33], [39], [41], [42] NSCLC data-sæt bestående af 656 patienter, 328 (50%) af dem havde høj ekspression. Alle patienter blev behandlet med platinholdig kemoterapi. Der var tegn på, at høj ERCC1 var forbundet med en reduceret respons på platin (gennemsnitlig RR = 0,80; 95% CI: 0,64-0,99, figur 4) med moderat heterogenitet (I

2 = 25,3%), og ingen tegn på lille undersøgelse effekter (Egger test: p = 0,36). Meta-analyse af tre undersøgelser i SCLC (292 patienter), også tegn på en tendens i retning af øget respons på platin-kemoterapi i høje ERCC1 udtrykker tumorer (gennemsnit RR = 1,14; 95% CI: 0,99-1,31, p = 0,08; jeg

2 = 0%), selv om dette ikke var statistisk signifikant.

diskussion

Somatisk molekylær fænotype er blevet godt etableret som en afgørende faktor i NSCLC både udfald og effekt af systemisk terapi [46], [47], [48]. Tidligere undersøgelser har antydet, at somatisk ERCC1 udtryk niveau er både prognostisk i lungekræft, og prædiktiv for udfaldet til platinbaseret kemoterapi. Faktisk har undersøgelser allerede rapporteret randomise patienter betingede på somatiske ERCC1 status [49], [50], med andre aktivt tilfalder. vores analyse har imidlertid vist, at mange af de offentliggjorte serier vurderer ERCC1 nytte har været små i størrelse, rapporterede modstridende resultater, og bruges vidt forskellige udtryk metode og især tærskelværdier.

Kun én undersøgelse [ ,,,0],36] direkte vurderede forudsigende nytten af ​​ERCC1 status for platinbaseret kemoterapi i NSCLC, og dette var retrospektive i design og i en undergruppe af patienter rekrutteret til et klinisk forsøg. Et forhold mellem ERCC1 og overlevelse i platin-behandlede patienter, men ikke i ikke-platin behandlede patienter giver indirekte beviser, at ERCC1 forudsiger, selvom robustheden af ​​denne konklusion er kompromitteret på grund af den ikke-randomiseret karakter af behandlingsgrupperne. Baseret på data fra NSCLC patienter ubehandlede med systemisk terapi, behøver vores analyser ikke støtter hypotesen om, at ERCC1 udtryk er prognostisk i NSCLC. foreløbig beviser for, at i gennemsnit høj ERCC1 udtryk identificerer imidlertid dårligere overlevelse i NSCLC patienter behandlet med platinbaseret kemoterapi, forudsat indirekte beviser for en prædiktiv indflydelse, selvom det kan være blot en prognostisk effekt i denne patientgruppe. Den lavere sandsynlighed for respons på platinbaseret kemoterapi i høj ERCC1 udtrykkende tumorer observeret yderligere understøtter den opfattelse, at ERCC1 kunne være prædiktiv for mangel på platin fordel.

Vores undersøgelse har identificeret flere metodiske svagheder, som skal behandles. For det første, observerede vi bemærkelsesværdige variation i cut-offs i ERCC1 udtryk, som tegner sig i en del for heterogenitet observeret. For det andet har der været megen debat om, hvorvidt 8F1-antistof klon specifikt binder ERCC1 alene eller andre ikke-ERCC1 epitoper [51], [52]. For det tredje er det uklart, om ERCC1 udtryk analyse af IHC og RTqPCR stratificere patienterne i lignende grupper [34], og i mangel af en gennemprøvet korrelation mellem disse to metoder anbefaler vi brug af IHC, da det er lettere tilgængelig og lettere standardiseret tværs laboratorier. For ERCC1 at være en nyttig prædiktiv biomarkør i klinisk praksis, skal udvikles og valideres for at muliggøre sammenligning af resultater på tværs af studier en enkelt klart defineret protokol. Utilstrækkelig stikprøvestørrelse var også et hyppigt problem i de undersøgelser, der indgår i vores analyser, med kun otte af de 23 undersøgelser, der rapporterer resultater fra over 100 patienter. Mens samle data kan delvis adresse mangler i enkelte undersøgelse stikprøvestørrelser, er mere tilbøjelige til at generere heterogenitet mindre undersøgelser, som vi observerede. Flere uafhængige undersøgelser, hver en størrelsesorden større end de fleste offentliggjorte serier, er forpligtet til at tillade præcis vurdering af de sande associationer mellem ERCC1 udtryk og resultater i patienter med lungecancer, især i SCLC.

Styrker af vores undersøgelse omfatter analysen af ​​både overlevelse og kemoterapi respons endpoints, den separate meta-analyse af undersøgelser, hvor patienter har eller ikke modtager kemoterapi tillader en vurdering af både prædiktive og indirekte prognostiske påvirkninger, til beregning af forudsigelse intervaller estimere vifte af potentielle virkninger i enhver en individuel studieplan, og omfattende sammenligning af undersøgelsens metoder. I modsætning hertil en lignende nylig offentliggjort meta-analyse [53] foretaget nogen vurdering af indflydelsen af ​​ERCC1 status hos patienter, som ikke modtog kemoterapi eller SCLC patienter, ikke tegner til justering og gjort nogen vurdering af metodiske forskelle mellem bidrage undersøgelser, mislykkedes at bruge den offentliggjorte HR og cis til en undersøgelse, som kompromitteret vurdering af offentliggørelse bias, der anvendes fast effekt meta-analyser på trods betydelig mellem-studie heterogenitet, og inkluderet potentielt overlappende datasæt. I vores undersøgelse har vi ikke vurdere kvaliteten af ​​de primære studier, dog kvalitet vurderingsværktøjer for behandling af prognostiske og prædiktive biomarkør undersøgelser i øjeblikket ikke eksisterer, og er kun lige begyndt at blive diskuteret for prognose studier i almindelighed [54].

Stor heterogenitet, metodiske problemer, og potentialet for publikationsbias afsløret af vores analyser viser, at selv om ERCC1 viser betydelig lovende som en prædiktiv biomarkør i platin-behandlet NSCLC patienter, ikke er det klar til “prime-time”. International konsensus er et presserende behov for at pålægge homogen metodologi ERCC1 vurdering, som er prospektive forsøg tilstrækkeligt drevne til at detektere et samspil mellem platin kemoterapi og ERCC1 udtryk, og i mellemtiden, initiering af store, prospektivt planlagte individuelle patientdata metaanalyser. Indtil da, ERCC1 udtryk bør ikke rutinemæssigt anvendes i den kliniske beslutningsproces.