PLoS ONE: Cirkulerende inflammatoriske mediatorer som potentielle Prognostiske markører af menneskelig Colorectal Cancer

Abstrakt

Baggrund

Cytokiner og chemokiner i tumor mikromiljø drev metastatisk udvikling og deres serumniveauer kan spejle den igangværende inflammatoriske reaktion på tumorstedet. Nye meget følsomme værktøjer er nødvendige for at identificere kolorektal cancer patienter med høj risiko for tilbagefald, der i højere grad bør overvåges under post-kirurgisk opfølgning. Her undersøger vi, om cirkulerende inflammatoriske markører kan anvendes til at forudsige tilbagefald hos CRC patienter.

Metoder Salg

Cirkulerende niveauer af inflammatoriske cytokiner IL-1, IL-6, IL-10, TNFa, CCL2 blev CXCL8, VEGF og den akutte fase protein pentraxin-3 målt ved ELISA i præoperative serumprøver prospektivt indsamlet fra en kohorte af tres-ni patienter, der gennemgår kirurgisk resektion for trin 0-IV CRC og forbundet med postoperativ sygdom tilbagefald.

Resultater

Cox multivariat analyse viste, at kombinerede høje niveauer (≥ROC afbrød-værdi) af CXCL8, VEGF og Pentraxin3 var forbundet med øget risiko for tilbagefald [HR: 14,28; 95% CI: (3,13 til 65,1)] uafhængigt af TNM mellemstationer. Kaplan-Meier analyse viste, at CXCL8, VEGF og Pentraxin3 niveauer signifikant var associeret med dårligere overlevelse (P 0,001).

Konklusioner

Cirkulerende inflammatoriske mediatorer effektivt forudsagt postoperative tilbagefald efter CRC kirurgi. Derfor er denne undersøgelse tyder på, at deres validering i store kliniske forsøg, kan hjælpe med at skræddersy CRC post-kirurgisk behandling

Henvisning:. Di Caro G, Carvello M, Pesce S, Erreni M, Marchesi F, Todoric J et al. (2016) cirkulerende inflammatoriske mediatorer som potentielle Prognostiske markører af menneskelig kolorektal cancer. PLoS ONE 11 (2): e0148186. doi: 10,1371 /journal.pone.0148186

Redaktør: Ken-ichi Mukaisho, Shiga Universitet Lægevidenskaben, JAPAN

Modtaget: 21 september, 2015; Accepteret: 14 Januar 2016; Publiceret: 9 feb 2016

Copyright: © 2016 Di Caro et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information fil

Finansiering:. arbejdet blev støttet af 16230 Associazione Italiana per la ricerca sul cancro til GDC. Den bidragyder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kolorektal cancer (CRC) er en førende årsag til kræft dødsfald i udviklede lande [1]. Trods fremskridt i diagnostiske tests og kirurgiske procedurer, der normalt har helbredende hensigt, omkring halvdelen af ​​patienter, der gennemgår kirurgi for CRC med helbredende hensigt vil opleve metachronous metastase og deraf følgende død [2]. Til dato patologiske Nodal Metastase Tumor System (TNM) iscenesættelse forbliver benchmark for forudsigelsen af ​​CRC patienter, som vil opleve sygdomsprogression, trods kernen i det oprindelige Dukes systemet [3] er det væsentlige uændret. Faktisk mangler histopatologisk staging nøjagtighed og en vigtig procentdel af patienter med størst risiko for tilbagefald er stadig ikke påvist med denne metode [2] [4]. Nye prognostiske biomarkører for CRC ville tillade identifikation af undergruppe af patienter med høj risiko for tumor tilbagefald, der bør overvejes til hyppig overvågning, diagnostisk screening og terapeutisk intervention.

Det er blevet veletableret, at inflammatoriske celler i tumor mikromiljø frigive inflammatoriske mediatorer, der igen aktiverer lokale immune net at fremme udvikling og vækst af maligne celler ved at øge deres proliferation og overlevelse samt angiogenese [5] [6] [7-9]. Desuden, inflammatoriske mediatorer, dvs. kemokiner sammen med angiogene faktorer er en udløsende faktor for udviklingen af ​​invasive evner, da de øger tumorceller motilitet og migration, der i sidste ende resulterer i metastatisk forekomst [8]. Sammenkoblingen mellem betændelse og angiogenese kan forklares ved evnen af ​​VEGF og kemokin såsom CCL2 og CXCL8 at rekruttere leukocytter ved tumorstedet, som igen producerer VEGF og inflammatoriske mediatorer og således forstærke tumorigene signal via en autokrin og parakrin sløjfe [8]. Chemokiner og cytokiner er udførligt fremstillet i tumormikromiljøet uanset de oprindelige udløsere [8] og mediatorer, såsom IL-1b, TNFa og IL-6 direkte fremmet tumorprogression i forsøgsmodeller af kolorektal cancer [8, 10].

inflammatoriske mediatorer påvist i serum fra patienter kan afspejle den igangværende inflammatoriske reaktion på tumorstedet. Konsekvent viste populationsbaserede undersøgelser, at personer med høje cirkulerende niveauer af inflammatoriske mediatorer er i større risiko for at udvikle CRC [11] [12, 13]. Således serumniveauerne af disse markører har potentiale til at blive et paradigme som ikke-invasive diagnostiske test til påvisning af CRC patienter [14]. Men nogle undersøgelser om dette emne vurderet evne cirkulerende inflammatoriske mediatorer til at identificere patienter, som vil udvikle postkirurgiske gentagelser og metachronous metastaser med hensyn til gældende kliniske prognostiske værktøjer til CRC [15-17]. Derfor er der behov veldesignede prospektive undersøgelser for bedre at etablere deres kliniske relevans.

I denne undersøgelse vi prospektivt samplet præoperativ plasma af CRC patienter, der gennemgår kirurgisk behandling på vores institution, og vi vurderet, om niveauerne af cytokiner og kemokiner repræsenteret af IL-1, IL-6, IL-10, TNFalfa, CCL2, CXCL8, VEGF og den akutte fase protein pentraxin-3 kan være forbundet med postoperative tilbagefald i en 5-års opfølgende undersøgelse.

Materiale og metoder

Patientens indskrivning og studiedesign

69 patienter, der blev diagnosticeret med colorectal tumor, og fortløbende undergik radikale indgreb i Humanitas Research hospital med helbredende hensigt mellem april 2008 og august 2009 er medtaget i denne undersøgelse. Efter patient gav informeret samtykke til undersøgelsen, blev en blodprøve fra hver patient trukket tilbage på tidspunktet for indlæggelse og før operation, der skal bearbejdes til plasmaseparationsproces. Efterforskere, der var blindet til resultaterne af niveauerne af immun parametre samlet en klinisk database ved at indsamle patienternes demografi, klinisk og histopatologisk data, der blev optaget på institutionelle intranet server. Tumor klinisk og histopatologisk iscenesættelse ved diagnose blev bestemt i alle patienter ved at kombinere histopatologiske fund med kirurgiske journaler og perioperativ billeddannelse. Tumor iscenesættelse blev kategoriseret efter den amerikanske Blandede Cancer AJCC retningslinjer. Alle patientens demografi, kliniske og histopatologiske variabler blev testet for kovarians med niveauer af immun mediatorer (tabel 1). Disse variabler sammen med mængden af ​​IL-1, IL-6, IL-10, TNFa, CCL2, CXCL8, VEGF og af den akutte fase protein pentraxin-3, blev testet som prædiktorer for patientens udfald, at vurdere sandsynligheden for tumor tilbagefald i forhold til omfanget af blodniveauer af immunmediatorer. Vi definerede resultatet af CRC patienter som en variabel herunder alle omstændigheder (n = 9) af lokale tumor tilbagefald (n = 1) eller hvilke som helst metachronous fjernt-organ metastaser (n = 8), som er opkaldt sygdomsfri overlevelse (DFS). Overlevelsen af ​​patienterne blev beregnet som specifik overlevelse sygdom (DSS) og vedrørte enhver død kun vedrørte CRC sygdom (n = 5). For at detektere eller udelukke nogen postkirurgiske tumor gentagelser, patienter gennemgik thoraco-abdominal computertomografi-tomografi, abdominal ultralydsundersøgelse, og brystet radiografi, der blev udført i henhold til fælles protokoller for overvågning. Observationsperioden begyndte straks efter kirurgiske indgreb og påvisning af tumor tilbagefald eller tumor dødsfald blev beregnet fra diagnose til data blev censureret. Den gennemsnitlige opfølgningsperiode af det undersøgte kohorte var 56.33 måneder (SD = 15,74 måneder). Hvis dødsfaldet begivenhed var relateret til CRC sygdom, til anden opfølgning blev stoppet på tidspunktet for patientens død, som ikke blev anset for en begivenhed af udfald. Postsurgical tumor overvågning opfølgende data har ikke været tilgængelige i 6 ud af 69 patienter (8,7%) deltog i undersøgelsen, og blev derfor udelukket fra resultatet analyse i henhold til tidligere retningslinjer [18]. Etiske komité af Humanitas Clinical og Research Center godkendt undersøgelsen, og den henvisende læge opnået skriftligt informeret samtykke fra hver patient forud for operationen.

Analyser

Plasmaprøver blev centrifugeret ved 3000 rpm i 10 minutter og derefter holdt ved -80 ° C indtil ELISA vurdering. Plasmaniveauer af IL-1, IL-6, IL-10, TNFa, CCL2, CXCL8, VEGF blev bestemt ved kommercielt tilgængeligt sandwich enzymbundet immunsorbentassay (ELISA) kit ifølge producentens instruktioner. PTX3 i plasma blev analyseret med et “in-house” sandwich-ELISA baseret på monoklonale antistof MNB4 (indfangningsantistof) og kanin-anti-serum (detektionsantistof) som tidligere beskrevet [19]. Detektionsgrænsen er 100 pg /ml og interassay variabilitet er 8% -10%. Normale værdier af PTX3 er 2 ng /ml. De immunmediatorer niveauer i patienternes plasmaprøver blev bestemt ved at korrelere hver værdi dubletter med en standardkurve baseret på en 2-fold seriefortynding af rekombinant IL-1, IL-6, IL-10, TNFa, CCL2, CXCL8, VEGF og PTX3 med kendt koncentration.

Statistisk analyse

Statistisk analyse blev udført under anvendelse Epi Info (Version 3.4.3), StatsDirect statistisk software (Version 2.5) og GraphPad Prism software (Version 4.1). Sammenhængen mellem immune mediator værdier og patientens baseline demografi, kliniske og histopatologiske karakteristika og tumor funktioner blev estimeret ved lineær regressionsanalyse. For bedst bestemme sammenslutning af hver immun mægler og patientens prognose, blev udført en modtager operationelle kurve (ROC) analyse. ROC afskæringsværdi af hver kontinuert fordeling blev defineret til at forudsige forekomsten af ​​patientens tilbagefald. En Cox proportional hazard model blev udviklet til at vurdere ROC afskæringsværdi af IL-1, IL-6, IL-10, TNFa, CCL2, CXCL8, VEGF og PTX3 og andre demografiske, kliniske og histopatologiske træk, at forudsige forekomsten af DFS. For at vurdere for konfoundere, blev Cox multivariat analyse udført ved at indtaste alle variabler med en P-værdi mindre end 0,20 ved univariat analyse. Ved et tilbagestående trinvis eliminering tilgang, ikke-signifikante variabler og deres ikke-signifikante interaktioner, blev fjernet fra modellen. Kaplan-Meyer-kurver for DSS blev afbildet, mens log-rank testen blev anvendt til at sammenligne kurverne i hver undergruppe af CRC patienter. For hver test kun tosidet P-værdier under 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

Demografi og histopatologiske funktioner i CRC patienter inkluderet i denne undersøgelse, og deres korrelation med kvantitativ vurdering af den præoperative plasmaværdier af immun- mediatorer er vist i tabel 1. analyser af undergrupper viste, at blandt alle de immunmediatorer kun IL-1b og VEGF værdier steg en smule i avancerede TNM staging (P = 0,06 og P = 0,04 henholdsvis) (tabel 1). Interessant kun IL-1b og TNFa værdierne steg blandt patienter med høj CEA blodniveauer (≥5ng /ml) ved cut-off generelt anvendes til dette biomarkør, mens andre immunmediatorer ikke var forbundet med CEA niveauer (tabel 1). Dernæst testede vi de lineære korrelationskoefficienter mellem kontinuerlige plasmaværdier af inflammatoriske markører som vist i tabel 2. Lineær regressionsanalyse viste, at IL-1b korreleret på en stor udstrækning med TNF-a (R = 0,94, P 0,001) uafhængigt af andre immunmediatorer (tabel 2). Desuden CXCL8 værdier uafhængigt lineært korreleret med de IL-6, CCL2 og VEGF (r = 0,34, P = 0,006; r = 0,31 P = 0,01; r = 0,36 P = 0,003), mens IL-10 værdier lineært korreleret blot de VEGF (r = 0,39, P 0,001) uafhængigt af de andre immune markører (tabel 1). Interessant har de akutfaseprotein PTX3 niveauer ikke korrelerer med nogen af ​​de immune markører undersøgt (tabel 1), hvilket antyder, at PTX3 kan følge forskellige veje til aktivering i CRC patienter sammenlignet med andre immunmediatorer.

efterfølgende undersøgte vi sammenhængen mellem baseline (præoperative) plasmaniveauer af immunmediatorer og risikoen for at udvikle postkirurgiske CRC gentagelser. Kontinuerlige fordelinger af patientens plasma niveauer af cirkulerende inflammatoriske mediatorer ifølge postkirurgisk CRC recidiv er vist i fig 1. Vi fandt, at patienter, der ikke fik tilbagefald (n = 54) havde signifikant lavere koncentrationer af IL-1 (P = 0,008) plasma, IL-6 (P = 0,01), IL-10 (P = 0,04), CXCL8 (P≤0.001), VEGF (P≤0.001) og TNFa (P = 0,02) sammenlignet med dem, der oplevede tilbagefald af CRC sygdom (n = 9) (fig 1). I modsætning hertil CCL2 værdier ikke ændres i henhold til prognosen for CRC patienter og akutfaseprotein pentraxin-3 havde kun en tendens til at stige (P = 0,11) blandt de patienter, der oplevede postsurgical sygdomstilbagefald (figur 1).

mængden af ​​IL-1 (a), IL-6 (B), IL-10 (C), TNF-a (D), IL-8 (F), VEGF (G) steg signifikant hos patienter, der erfaren sygdomstilbagefald, mens den akutte fase protein pentraxin-3 (H) viste en tendens til at associere med dårligere prognose. CCL2 (E) niveauer blev ikke associeret med sygdom tilbagefald.

I overensstemmelse med tidligere undersøgelser [20], for at opnå en reproducerbar og pålidelig metode til at benchmarke de prognostiske værdier af biomarkører, vi beregnede ROC kurver for hver immune markører for CRC patienter, som havde god prognose (n = 54) versus dem, der oplevede tilbagefald af sygdom (n = 9) ved opfølgning (S1 fig). ROC plot model analyse afslørede inflammatoriske mediatorer med bedre følsomhed end specificitet såsom IL-1b (0,88 og 0,68), IL-6 (0,88 og 0,59), IL-10 (1 og 0,40), TNF-a (1 og 0,05), CCL2 (0,77 og 0,5), CXCL8 (1 og 0,64) og VEGF: (1 og 0,66) ved den optimale cutoffs identificeret af modellen (S1 fig), mens PTX-3 havde højere specificitet, at følsomhed (0,55 og 0,90) (S1 fig). For at forbedre vores forståelse af den prognostiske relevans af immune mediatorer, vi designet en Cox univariat prognostisk model (tabel 2) baseret på de tærskelværdier, identificeret af ROC-kurven for hver inflammatorisk markør. I denne model, som CRC patienter havde højere plasmaniveauer (≥ROC værdi) af IL-1 (P = 0,01), CXCL8 (P 0,001), IL-10 (P = 0,01), PTX3 (P = 0,002), IL -6 (P = 0,06), og VEGF (P 0,001) forbundet med dårligere prognose (tabel 3), medens højere niveauer af CCL2 (P = 0,31) og TNF-a (P = 0,89) (tabel 3) ikke gjorde. Yderligere, vi testet for uafhængighed af disse biomarkører. For at undgå overfitting af COX-modellen [21, 22] på grund af den relativt lave mængde hændelser (n = 9) i vores kohorte blev hver inflammatorisk mediator separat indtastet i en multivariat model herunder TNM stadie eller en anden inflammatorisk mediator (data ikke vist). I disse modeller, fandt vi, at blandt alle inflammatoriske mediatorer, der var signifikant på univariat analyse kun CXCL8 blev CCL2 og VEGF værdier uafhængigt og signifikant associeret med prognosen (data ikke vist). I detaljer, høje niveauer af CXCL8, VEGF og PTX-3 (≥ROC værdi) identificerede undergrupper af CRC patienter [44,4% (28/63); 42,8% (27/63); 15,8% (10/63), henholdsvis], der effektivt detekteret sygdomstilstande gentagelser [47,3% (9/19); 50,0% (9/18); 50,0% (5/5)]. Ifølge disse resultater kombineres vi niveauerne af CXCL8, VEGF og PTX-3 (≥ROC værdi kombinerede markører) (tabel 4) og til at justere for konfoundere og afprøve dens prognostisk uafhængighed, udførte vi en Cox multivariat analyse, med hensyn til demografi, klinisk og histopatologiske træk (tabel 4). Cox multivariat analyse viste, at højere niveauer af kombinerede CXCL8, VEGF og PTX-3 (≥ROC værdier) er forbundet med dårligere prognose [HR: 14,28, 95% CI (3,13 til 65,1), P 0,001] uafhængigt af TNM mellemstationer og andre variabler inkluderet i denne model (tabel 4). Kombineret høj afskæring på CXCL8, VEGF og PTX-3 værdier var kun til stede i 11% (7/63) af CRC patienter, men denne undergruppe effektivt identificeret 71,4% (5/7) af recidiverende tilfælde. Omvendt er en lav afskæring på kombinerede inflammatoriske værdier af CXCL8, VEGF og PTX-3 identificerede en 38% (24/63) af CRC patienter med 0% (0/24) af recidiverende tilfælde. Samlet set den prædiktive værdi opdage sygdom gentagelser af den kombinerede score på CXCL8, VEGF og PTX-3 blev bedre i forhold til hver af deres separate værdier (alle p ≤ 0,05).

Fig 2 viser DSS kurver af alle undersøgte patienter sub grupperet efter plasma værdier af CXCL8, VEGF, PTX-3 (≥ROC værdier) og immun score. Vi fandt en forening med dårligere overlevelse blandt CRC patienter med værdier for CXCL8 (P = 0,008), VEGF (P = 0,001), PTX-3 (P = 0,005) over ROC tærskel (≥ROC værdier). Immun score repræsenteret ved kombinerede ROC værdier af CXCL8, VEGF og PTX-3 (lav, medium, høj cutoff) havde evnen til at forudsige betydeligt værre overlevelse (P 0,001). Med en bedre effektivitet i forhold til enkelte immunmediatorer

ROC tærskelværdier af IL-8, blev PTX3 og VEGF beregnet i hele kohorten (6,79 pg /ml, 31.97pg /ml, 6.29pg /ml) og blev anvendt som en cutoff at vælge høj og lav IL-8, PTX-3 og VEGF i patienter med tarmkræft. Lav immun point er defineret ved kombineret lowIL-8-lowVEGF-lowPTX3 værdier. Høj immun point er defineret ved kombineret highIL-8-highVEGF-highPTX3 værdier. Mellemliggende point er defineret ved en anden værdi. Værdier over ROC cutoff var forbundet med dårligere patientens overlevelse for CXCL8 (P = 0,008), PTX3 (P = 0,001), VEGF (P = 0,005) og immun score (P 0,001)., Sammenlignet med dem under ROC cutoff

diskussion

i denne undersøgelse viste vi, at inflammatoriske mediatorer i blodet af CRC patienter indsamlet forud for kirurgisk resektion kunne være kandidat biomarkører til at forudsige postsurgical progression af CRC. Ved at karakterisere en række forskellige cytokiner havde vi mulighed for at benchmarke deres prognostisk relevans. Vi viste, at CXCL-8, VEGF og den lange pentraxin 3 var de bedste prædiktorer for prognose i vores CRC undersøgelse. Desuden et cytokin score baseret på en kombination af indholdet af disse immune mediatorer var uafhængig af den konventionelle TNM mellemstationer identificere postoperative sygdom gentagelser.

Den foreliggende undersøgelse fulgte Bemærkningen retningslinjer for vurdering af prognostisk tumormarkører [23]. Men vi anerkender nogle svagheder med undersøgelsen design. Først, vi kvantificerede niveauer af inflammatoriske mediatorer før operation, men ikke under opfølgning. viste imidlertid tidligere undersøgelser, at niveauerne af en fælles og uspecifik systemisk inflammatorisk markør som CRP ikke ændre sig i personer sammen årene [24, 25]. Desuden har vi kvantificeret baseline niveauer af inflammatoriske mediatorer dagen før operationen og af denne grund den type kirurgisk behandling ikke udgør en confounding variabel, da det ikke kan påvirke inflammatoriske mediator niveauer i vores undersøgelse. For det andet, vi ikke undersøge matchede raske bloddonor kontrol, da dette var ud over målet med denne undersøgelse. For det tredje, anerkender vi den begrænsede mængde af CRC patienter inkluderet i vores undersøgelse kan skabe overfitting prognostiske modeller. Imidlertid er antallet af begivenheder, der kræves for at teste uafhængighed af biomarkører stadig diskuteret [22], og afhænger af graden af ​​den prognostiske virkning. Det begrænsede patients antal vores kohorte stole på sin fremadrettede design og den korte tidshorisont på patientens indskrivning, der falder udvælgelse fordomme og metodiske uoverensstemmelser normalt er forbundet med store retrospektive kohorter [26]. Desuden har vi ansat ROC kurve modeller til at generere reproducerbare data ved at måle specificitet og følsomhed, som er nyttige til at benchmarke den diagnostiske evne biomarkører tværs undersøgelser [14].

Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse til behandle postoperativ prognostiske relevans af pentraxin 3 i CRC. PTX3 er en immun mediator, der hører til stærkt konserverede familie af pentraxiner, samt C-reaktivt protein (CRP) [27]. Det har en vigtig rolle i homeostatiske processer, såsom vævsremodellering, angiogenese og inflammatoriske reaktioner ([28], [27], [29] og er blevet forbundet med kræft-relaterede inflammation [30]. I tidligere kliniske studier, PTX3 var fundet at være forøget i andre tumorer såsom liposarkomer [31], gliom [32], lunge [20] og prostatacancer [33] sammenlignet med parrede raske kontroller [20, 33] eller til godartet hyperplasi [33]. imidlertid er ingen af disse undersøgelser i tilknytning PTX3 niveauer med postkirurgiske tumor tilbagefald. Desuden er vores matrix af cytokiner var nyttigt at undersøge, om immunmediatorer korrelerer med hinanden i plasmaet fra humane CRC patienter. fraværet af kovariansen mellem pentraxin-3 og andre inflammatoriske mediatorer forklare dets uafhængige virkninger for prognose og foreslår endvidere, at den kombinerede inflammatoriske score kan øge udbyttet påvisning af postkirurgiske gentagelser. trods stærk korrelation mellem TNF-a og IL-1b, disse mediatorer forbundet med patientens prognose i mindre grad end PTX3 niveauer, hvilket foreslår, at disse cytokiner kan have en lavere grad af involvering i den metastatiske tilbagefald af CRC sammenligne med PTX3. I andre undersøgelser blev PTX3 vist at være yderst induceret af LPS /TLRs [34, 35], som også kan inducere ekspressionen af ​​CXCL8. I denne forbindelse er det vigtigt at erkende, at højere PTX3 og CXCL8 blodniveauer hos patienter med tilbagefald af sygdom i denne undersøgelse repræsenterer en simpel fænomenologisk bevis på den inflammatoriske reaktion på tumorstedet. Hvorvidt disse mediatorer støtte den lokale metastatiske proces og deres målretning ville påvirke CRC vækst var ud over formålet med denne undersøgelse. Derfor er vores data, der viser opregulering af serum PTX3 i metastatisk CRC’er patienter ikke er i konflikt med tidligere mekanistiske rapporter [36] og faktisk give yderligere beviser for, at denne mediator eller anden måde er involveret i tumorigen reaktion.

Sammen med VEGF, som inhibitor anvendes i dag som et antiangiogenisk faktor til behandling af trin IV CRC, CXCL8 er også en potent promotor af angiogenese, som kan fremme vaskularisering på tumorstedet, proliferation og metastase af cancerceller og mediere rekrutteringen af ​​tumorinfiltrerende leukocytter [37- 39]. Derudover vores data bekræfter tidligere fund på de prognostiske evner cirkulerende niveauer af VEGF [40, 41] og CXCL8 [42] i CRC patienter viser, at denne type metode er yderst reproducerbar.

Vores data tyder på, at indførelsen af ​​cirkulerende inflammatoriske mediatorer til påvisning af post-kirurgisk CRC progression effektivt ville identificere personer med høj risiko for tilbagefald uafhængigt af traditionelle risikomål prædiktorer. CRC patienter identificeret ved høje niveauer af inflammatorisk mediator plasmaniveauer bør overvåges nøjere i opfølgningen uanset deres TNM status som ville give en ekstra redskab i beslutningsprocessen for postsurgical screening. Afslutningsvis kunne PTX3 og CXCL8 plasma kvantificering kobles med VEGF niveauer for at få den bedste udbytte af postsurgical gentagelse afsløring fra blodprøverne. Disse resultater, giver rationalet at designe i stor skala kliniske undersøgelser for at bekræfte den prognostiske evne af disse inflammatoriske mediatorer.

Støtte Information

S1 Fig. ROC-plot analyse kurver sammenligner patienter i henhold til deres postsurgical tilbagefald ved den optimale cutoffs identificeret af ROC model for alle opløselige immunmediatorer undersøgt.

ROC plot kurver ved optimal cutoffs for hver immune mediator blev beregnet og testet for deres evne til at detektere postkirurgiske tumor tilbagefald efter deres følsomhed og specificitet. Følsomhed og specificitet: IL-1 (0,88 og 0,68); IL-6 (0,88 og 0,59); IL-10 (1 og 0,40); TNF-a (1 og 0,05); CCL2 (0,77 og 0,5); CXCL8 (1 og 0,64); VEGF: (1 og 0,66); PTX-3: (0,55 og 0,90). ROC afskæringsværdier: IL-1 (0,81 pg /ml), IL-6 (5,86 pg /ml), IL-10 (4,14 pg /ml), TNFa (49,72 pg /ml ), CCL2 (38,03 pg /ml), CXCL8 (7,01 pg /ml), VEGF (39,03 pg /ml), PTX3 (13,68 pg /ml)

doi:. 10,1371 /tidsskrift .pone.0148186.s001

(PDF)

Tak

Giuseppe Di Caro er støttet af iCare stipendium fra Associazione Italiana per la ricerca sul cancro (AIRC).

Forfattere erklærer nogen interessekonflikt.