PLoS ONE: Survival Fordele ved Metformin for tarmkræft Patienter med diabetes: en systematisk gennemgang og Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Flere undersøgelser tyder på, at metformin har potentiale virkning, at kræft risiko. Men dens overlevelse fordel hos patienter med colorectal cancer (CRC) og diabetes er ukendt. Formålet med vores undersøgelse er at tage fat effekten af ​​metformin på resultater for CRC baseret på en systematisk gennemgang og meta-analyse.

Metoder og Resultater

Vi søgte EMBASE og MEDLINE databaser fra starten gennem august 2013, ved hjælp af søgeord relateret til metformin, diabetes, tyktarmskræft, og prognostisk resultat. De resultatmål var hazard ratio (timer) med 95% CIs sammenligne CRC overlevelse hos diabetespatienter bruger metformin og uden brug af metformin. De primære endepunkter var samlet overlevelse (OS) og CRC specifik overlevelse (CS). I alt seks kohortestudier inklusive 2.461 patienter mødte fuld støttekriterier. Den samlede HR begunstige metformin brugere var 0,56 til OS (95% CI, 0,41-0,77) og 0,66 for CRC-specifik overlevelse (95% CI, 0,50-0,87). Således metformin terapi reducerede risikoen for al dødsårsag med 44% og risikoen for CRC specifik død med 34% i CRC patienter sammenlignet med dem i ikke-brugere. Men tegn på heterogenitet og eventuel publikationsbias blev bemærket til OS.

Konklusioner

Patienter med CRC og diabetes behandlet med metformin synes at have en forbedret overlevelse resultat. Fremadrettet undersøgelse bør være berettiget til at undersøge sammenhængen mellem metformin eksponering intensitet samt nogle andre forstyrrende variabler og overlevelse resultat i diabetiske CRC patienter

Henvisning:. Mei ZB, Zhang ZJ, Liu CY, Liu Y, Cui A Liang ZL, et al. (2014) Survival Fordele ved Metformin for tarmkræft Patienter med diabetes: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 9 (3): e91818. doi: 10,1371 /journal.pone.0091818

Redaktør: Antonio Moschetta, University of Bari Consorzio Mario Negri Sud, Italien

Modtaget: December 31, 2013; Accepteret: 14 februar 2014; Udgivet: 19 marts 2014

Copyright: © 2014 Mei et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne forskning blev støttet af to National Natural Science Foundation of China (Grant nr 81.372.636 og No.81302089) og National High Technology Research and Development Program Kina (863 Program) (Grant nr SQ2014SFOZD00314). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Tidligere epidemiologiske undersøgelser tyder på, at patienter med type 2-diabetes har et iøjnefaldende stigning i kræftrisiko og dødelighed sammenlignet med ikke-diabetiske modstykke [1] – [6]. Til vores viden, er flere risikofaktorer deles af disse to sygdomme, såsom større BMI, rygning, dårlige spisevaner og manglende motion [3].

Selvom diabetes og dens tilknyttede patologiske ændringer såsom hyperinsulinæmi , stigning i C-peptid niveauer og kronisk inflammation er sandsynlige vigtige bidragydere til neoplastisk proces, flere antidiabetiske lægemidler, herunder biguanid metformin, sulfonylurinstoffer, insulin og thiazolidinedioner, er også blevet observeret at påvirke cancer sygelighed og prognose [7] – [9 ]. Desuden diabetespatienter med cancer har dårligere prognose og en øget risiko for død [10]. De seneste år har været vidne til fokus på forskning af metformin og CRC risiko og resultater med diabetes [11], [12].

Metformin, en første-line oralt antidiabetisk middel for type 2-diabetes, har vist sig at spille en potentiel rolle i anticancer effekt gennem molekylære mekanismer i ATM /LKB1 /AMPK akse og pattedyr mål for rapamycin (mTOR) -signaling vej [13]. Den mTOR pathway regulerer cellevækst og tumorigenese, og associerede virksomheder med tumor progression og prognose. Men denne rolle i CRC meste begrænset af observationelle population-baserede eller klinik-baserede retrospektive undersøgelser. Ingen endelige konklusioner om virkningerne af metformin til CRC kan trækkes på det molekylære niveau.

Indtil nu den prognostiske betydning for diabetespatienter med CRC bruger metformin i overlevelse resultater er ikke blevet systematisk vurderet. Og for nylig metaanalyse kun undersøgt de generelle kræft resultater og død af alle årsager [10]. Men som en systemisk sygdom, som kan involvere forskellige organer til forskellige omfang, kan diabetes vise variation mellem forskellige typer cancer på prognostiske effekter. Derfor har vi udført en systemisk gennemgang og meta-analyse for at vurdere effekten af ​​metformin på overlevelse udfald hos diabetespatienter med CRC.

Metoder

søgestrategi

Vi søgte Ovid MEDLINE (1946 til august 2013) og EMBASE (1974 til august 2013) databaser for relevante undersøgelser. Mesh termer combind med tilhørende tekst ord og søgeord blev brugt. Vores søgetermer inkluderet metformin (f.eks “metformin”, “biguanider”), diabetes (fx “diabetes mellitus”, “glukose intolerance,” “hyperglykæmi”), kolorektal cancer (f.eks “kolon /rektal /kolorektal cancer /tumor /karcinom /adenokarcinom “), og prognostisk resultat. (fx” prognose “,” overlevelse “,” gentagelse “,” dødelighed “,” udfald “” sygdomsspecifikke overlevelse “). Intet sprog begrænsning blev udført. Hand søger blev også udført på referencelisterne alle inkluderede studier samt anmeldelser til yderligere relevante undersøgelser. Vi har ikke kontakt forfatterne til upublicerede relevante data

Kriterier for

Støtteberettigede artikler blev behandlet i vores undersøgelse, hvis de opfyldte følgende kriterier:. Originale artikler eller abstrakt rapporterede tid til event data (hazard ratio [HRs] med 95% konfidensinterval [CI]) vedrørende sammenhængen mellem CRC overlevelse og metformin brug. Diabetes blev identificeret forud for kolorektal cancer diagnose baseret på medicinsk eller patologi rapporter. Vi ekskluderede lille stikprøve undersøgelser med lav kvalitet studie eller ingen tid til hændelsesdata forudsat. Desuden blev patienter, der blev diagnosticeret CRC før diabetes eller CRC sager identificeret på dødstidspunktet udelukket. Desuden blev kun patienter med type 2-diabetes indgår i vores undersøgelse.

Data Extraction og kvalitetsvurdering

Karakteristik af hver undersøgelse blev udvundet af to korrekturlæsere uafhængigt (ZBM. Og YL eller ZLL) ved scanning titlen, abstrakt eller fuld tekst. Uenighed blev løst ved diskussion eller konsensus eller med en tredje korrekturlæser (ZJZ). Følgende oplysninger blev indsamlet fra støtteberettigede artikler: forfattere, udgivelsesår, studie varighed, udelukkelseskriterier, antal patienter med metformin brug, patientens alder, etape af CRC, rapporterede prognostiske udfald, brug af multivariate modeller, korrektionsfaktorer og opfølgningsperiode . STROBE tjekliste blev anvendt til vurdering af kvaliteten i kohortestudier om nogle vigtige faktorer tidligere anbefalet af Elm et al og Barone et al [10], [14].

Statistisk analyse

Det primære ende punkt var samlet overlevelse (OS) defineres som tiden mellem datoen for første diagnose af CRC og datoen for død uanset dødsårsag. Colorektal cancer specifik overlevelse (CS), som det andet endepunkt, blev defineret som intervallet mellem første diagnose af CRC og den sidste objektive opfølgende oplysninger eller død forårsaget af CRC. Salg

Samlet kombinerede HRs samt 95 % CI blev beregnet ved anvendelse af DerSimonian-Laird metode til en random-effects model som væsentlig interstudy heterogenitet eksisteret i de fleste resultater [15]. For yderligere at undersøge robustheden af ​​de overordnede resultater, vi udførte følsomhedsanalyser ved at udelukke en undersøgelse hver gang og kør analysen. Heterogenitet på tværs af studierne blev vurderet ved hjælp af

jeg

2 statistik med sine værdier fra 0 til 100%, og en værdi større end 50%, hvilket viser betydelig heterogenitet [16]. Potentiel publikationsbias blev vurderet ved visuelt at undersøge tragt plot asymmetri samt Egger test og Begg test. Hvis der blev opdaget publikationsbias, Duval og Tweedie parametrisk trim og fyld metode, der anvendes til at estimere manglende undersøgelser blev gennemført for justering af tragten plot og poolede HRs blev genberegnet [17]. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af Stata software (version 12.0, Stata Corporation, College Station, Tex).

Resultater

Litteratur Søg

Figur 1 viser søgeprocessen, som gav i alt 846 citationer bruger søgestrategien (nærmere beskrevet i File S1), med 472 fra OVID MEDLINE og 374 fra EMBASE. Efter at have udelukket 201 to eksemplarer og 607 irrelevante artikler baseret på abstracts eller titler, vi endelig inkluderet 38 citationer for detaljeret evaluering. Fire originale manuskripter forudsat skøn over HRs af CRC prognose mellem metformin brug og ikke metformin brugere [18] – [21]. Og yderligere to studier blev identificeret, som var blevet offentliggjort som abstracts fra ASCO Annual Meeting [22], [23]. De blev også inkluderet i pooled analyser fordi tilstrækkelige prognostiske data om centrale undersøgelse variabler kunne indvindes. Derfor blev i alt seks støtteberettigede undersøgelser tilbage til vores endelige analyse.

Undersøgelse Egenskaber

Karakteristik af de seks udvalgte undersøgelser er vist i tabel 1. Alle var retrospektive kohortestudier, der rapporterede hazard ratio (HR), en tid til hændelse resultat som den vigtigste interesse, med seks undersøgelser rapporterer OS og tre KS. Adskillige statistiske metoder blev anvendt, herunder Kaplan-Meier overlevelsesanalyse, multivariat Cox proportional hazard model eller logistisk regressionsmodel.

De valgte undersøgelser blev alle udgivet i de seneste tre år (2011-2013), og den sample størrelser af kohorter varierede fra 1455 til 6108, med en median på CRC tilfælde med diabetes er 384 (interval, 212-595). Procentdelen af ​​metformin brugere i CRC patienter varierede fra 25% til 66%. Tre studier blev udført i USA [18], [20], [23] og de andre tre var i Singapore [22], Korea [19] og Irland [21]. En undersøgelse, der er involveret kun kvinder [18] og de øvrige fem undersøgelser omfattede begge køn.

STROBE tjekliste for kohortestudier blev brugt til kvalitetsvurdering som blev vist i tabel 2 [24]. Fem studier anvendt klinik kohorte og den anden bruges populationsbaseret kohorte. Fire undersøgelser konstateret diagnosen diabetes eller metformin eksponering gennem medicinske journaler, mens andre via interview, standardiserede spørgeskemaer eller registerdata. To studier brugte 9. eller 10. udgave af International Classification of Diseases at fastslå diagnosen CRC eller diabetes. Alle seks inkluderede studier undersøgte metformin eksponering som de primære prognostiske variable. Justeret modeller blev anvendt i alle de seks studier, hvor fire blev korrigeret for alder og CRC scenen.

metaanalyse

De anslåede HRs for association mellem CRC overlevelse og udsættelse for metformin for hver undersøgelse er vist i figur 2A. De samlede resultater afslørede en forbedret OS til metformin brugere sammenlignet med, at der for ikke-brugere (HR, 0,56; 95% CI, 0,41 til 0,77). Heterogenitet var til stede mellem studierne (I

2 = 77,4% og P 0,001). Derefter udførte vi følsomhedsanalyse ved at udelukke en undersøgelse hver gang og omregnet de sammenfattede HR for resten af ​​undersøgelserne. Det blev konstateret, at ingen af ​​de udelukkelser af en specifik undersøgelse dramatisk ville ændre tendensen af ​​vores primære poolede resultater. Men udelukkelsen af ​​en undersøgelse foretaget af GE Lee et al [22] førte til den relativt maksimale ændring i poolet estimat visuelt, (se figur 3) og den genberegnede HR var 0,65 (95% CI, 0,56 til 0,75), hvilket ikke ændrede resultaterne materielt.

B. Justeret skov plot med hazard ratio (95% CI) for total overlevelse ved trim og fylder metode.

Blandt de seks udvalgte studier, tre rapporterede også CRC-specifik overlevelse [18], [ ,,,0],19], [21]. Lee et al fandt en øget kolorektal cancer overlevelse fordel med 34% hos patienter udsat for metformin sammenlignet med dem, der ikke brugte metformin (median opfølgning, 41 måneder HR, 0,66; 95% CI, 0,45-0,98). Lignende CRC-specifik overlevelse fordel blev observeret af Cossor et al (HR 0,78; 95% CI, 0,38-1,55) og Spillane et al (HR 0,44; 95% CI, 0,20-0,95) i diabetiske CRC patienter, der anvender metformin i ikke bruger.

offentliggørelse Bias

Vi har ikke registrerer publikationsbias statistisk baseret på Egger test (P = 0,73) eller Begg test (P = 1,00). Imidlertid blev potentiel risiko for bias observeret i tragten plot (se figur 4). Derfor blev trim og fyld metode anvendes til yderligere at vurdere virkningen af ​​publikationsbias, hypoteser, at to undersøgelser med upublicerede resultater manglede hjælp af random effekt model (se figur 5). Og denne tilgang resulterede i en justeret samlet HR på 0,49 (95% CI, 0,37 til 0,66). Men heterogenitet var stadig tydelig i denne simulerede metaanalyse (I

2 = 79,8% og P 0,001). (Se figur 2B)

Metformin Eksponering og CRC Stage

af tre studier, der undersøger overlevelse forskellen mellem metformin eksponering og CRC kræft scene, Lee et al fandt, at sammenlignet med ikke-metformin brugere, stadie III CRC patienter viste en signifikant højere CRC-specifik overlevelse (HR, 1,86; 95% CI 1,01-3,44; p = 0,048) og samlet overlevelse (HR, 1,72; 95% CI 1,01-2,94; p = 0,046) i metformin brugere. Garrett et al rapporterede, at med Cox proportional hazard modeller, blev dårligere samlet overlevelse angivet i fase III (HR, 1,60; 95% CI 1,02-2,40) og trin IV (HR, 5,60; 95% CI 3,70-8,40) CRC patienter, der tager metformin end den, trin i og II. Desuden Spillan et al observeret, at inddragelsen af ​​scenen IV CRC patienter kan reducere association mellem metformin eksponering og CRC-specifik overlevelse.

Metformin Eksponering Intensitet og CRC Survival

En undersøgelse af Spillan et al undersøgte sammenhængen mellem metformin eksponering og CRC overlevelse. I denne kohorte med nationale prospektivt-indsamlede data, er risikoen for CRC-dødelighed var signifikant lavere hos patienter, der tager metformin udelukkende ved høj dosering intensitet (HR 0,44, 95% CI 0,20-0,95) sammenlignet med dem, der ikke tager metformin. Imidlertid blev lidt forskel bemærket i sammenhænge mellem lav og høj dosering intensitet metformin eksponering og CRC-dødelighed hos patienter i non-metformin diabeteslægemidler lægemidler.

Diskussion

Som de to mest almindelige sygdomme på verdensplan, diabetes og kolorektal cancer (CRC) deler mange risikofaktorer. Tidligere metaanalyser har vist, at type 2-diabetes er forbundet med øget risiko for CRC [25], [26] og metformin er et almindeligt ordineret anti-diabetisk middel i ambulante patienter. Vi søgte at omfattende undersøge forholdet mellem metformin eksponering og CRC udfald hos patienter med diabetes ved at samle overlevelsesdata fra alle undersøgelser. Faktisk vores meta-analyse, herunder 23,255 deltagere fra seks kohortestudier viste, at diabetespatienter med CRC tager metformin opnåede en anslået OS fordel på 44% sammenlignet med ikke-metformin brugere.

Den potentielle antitumor effekt for metformin har ikke fuldt belyst, selv om flere observationsstudier har rapporteret en sådan tendens [12], [27] – [29]. Metformin medierer mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway via aktiveringen af ​​AMPK og knolde sklerose kompleks 2 (TSC2), phosphorylering af TSC2 hvilket fører til en inhibering af mTOR signal- og reduktion i proteinsyntese for cancerceller. Det fremmer også p53-afhængig autofagi og cellecyklusstop gennem et fald i cyclin D1 proteinniveauet [30]. Selvom eksperimentelle data indikerer, at metformin fører til mTOR hæmning, på nuværende tidspunkt ingen mTOR-hæmmere er blevet godkendt til behandling af CRC patienter.

Vores metaanalyse kan være en gennemgående fund blandt forskellige befolkningskohorter selv selvom potentielle forstyrrende faktorer og risiko for offentliggørelse partiskhed findes. Selvom observationsstudier ikke kan tolkes som årsagssammenhæng, kan tages i betragtning anbefales af Hill et al som bevis for at støtte vores konklusion [31] flere aspekter. Først tidsmæssig sammenhæng mellem metformin eksponering og CRC incidens, hvilket betyder CRC opstår efter metformin eksponering i alle undersøgelser. For det andet, at resultaterne viser en biologisk gradient eller dosis-respons-forhold i en undersøgelse [21], med højere intensitet metformin brugere udelukkende har lavere risiko for CRC-dødelighed. Tredje, hvad vi finde er også biologisk plausibel som kausalitet med, at metformin er fundet at reducere cancercelleproliferation, inhiberer mTOR og proteinsyntese og fører til standsning af cellecyklus. For det fjerde er konsistente resultater vist i skoven plot til både individuel undersøgelse og samlet skøn over de seks inkluderede studier. For det femte er betydelig styrke af sammenhængen mellem metformin brugere og ikke-brugere afsløret for en anslået OS gavn for over 40%.

Flere potentielle begrænsninger i vores meta-analyse skal løses. Først havde vi ikke fuldt ud undersøge heterogenitet enkelte studier. På trods af den tilfældige effekter model er ansvarlig for en del af inter-studie heterogenitet, har variation af nogle andre forstyrrende faktorer i undersøgelsen design (fx befolkning kilde, metoder til diabetes og metformin eksponering konstatering, udfald konstatering, etc.) også blevet tilskrevet heterogenitet . Selvom justerede modeller blev anvendt i de fleste undersøgelser i vores gennemgang, blev stratificerede analyser ikke udføres på grundlag af de justerede variable på grund af begrænset antal undersøgelser. For det andet, nogle asymmetri i tragten plot angivne publikationsbias. Men de puljede resultater opnået ved trim og fyld metode anvendes til at justere tragten plot asymmetri kun lidt ændret, hvilket kunne tyde på robustheden af ​​vores metaanalyse fund. Imidlertid endnu ikke fuldt ud udelukke den potentielle nogle upublicerede resultater baseret på denne metode. For det tredje har undersøgelserne ikke rapportere virkningen af ​​datoen for diabetes debut eller varigheden af ​​metformin eksponering på CRC overlevelse. Derfor er den observerede fordel af varigheden af ​​metformin brug kan ikke være klart defineret. For det fjerde blev andre antidiabetiske lægemidler, såsom insulin og sulfonylurinstoffer kun justeres i en undersøgelse [19], som kan omvendt påvirke CRC overlevelse. Endelig, selv om to konference abstracts inkluderet indeholder detaljerede oplysninger om hentning overlevelse, nogle baseline-karakteristika kunne ikke opnås for yderligere stratificeret analyse.

Et styrken i vores meta-analyse var den omfattende søgning strategi for tid til hændelse overlevelse data at evaluere overlevelsesfordel for metformin brugere over ikke brugere i CRC patienter. Således var vi i stand til med rimelighed vurdere værdien af ​​metformin til fremtidig klinisk brug. Vi udførte også følsomhedsanalyser at undersøge, om en bestemt undersøgelse ændret resultatet, men resultaterne var generelt robust.

Konklusioner

Sammenfattende vores fund tyder på, at patienter med CRC og diabetes behandlet med metformin synes at have en forbedret overlevelse resultat. Yderligere undersøgelser bør fokusere på potentielle design for at forbedre kvaliteten studiet, såvel som at tage nogle forstyrrende variabler i betragtning, såsom dato for diabetes debut, metformin eksponering intensitet og varighed samt andre kliniske karakteristika. En streng opfølgning ordningen også berettiget i fremtiden studie design.

Støtte Information

File S1.

Søg Strategi S1-S2. S1. Ovid MEDLINE (R) 1946 repræsenteret med daglig opdatering S2. . Embase Database

doi: 10,1371 /journal.pone.0091818.s001

(DOCX)

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0091818.s002

(DOC)