PLoS ONE: Sammenslutninger af filaggrin Gene Loss-of-Function Varianter og humant papillomvirus-relaterede kræft og Pre-Kræft i dansk Adults

Abstrakt

Formål

filaggrin proteiner udtrykkes i huden , mundhulen, spiserøret, og cervikal mucose. Tab-af-funktion-mutationer i filaggrin-genet (

FLG

) reducere filaggrin ekspression og forårsage en forringet hudbarrierefunktion. Vi antager, at

FLG

mutation luftfartsselskaber ville være mere modtagelige for humane papillomavirus (HPV) infektion og dermed en højere risiko for HPV-relateret kræft og præ-kræft. Vi undersøgte foreningen af ​​

FLG

genotype med forekomst af HPV-relaterede kræft i livmoderhalsen, vagina, vulva, penis, anus og hoved og hals, og præ-kræft i livmoderhalsen.

Metoder

Vi inkluderede 13.376 personer fra fire populationsbaserede undersøgelser i den samme baggrund befolkning i København, Danmark. Deltagerne blev genotype for de mest almindelige

FLG

mutationer i europæere. Information om kræft blev opnået fra Den Danske Cancer Registry indtil den 11. juli 2011.

Resultater

Der var 489 tilfælde af udbredt og 97 tilfælde af hændelser HPV-relateret kræft og pre-cancer (median follow -up 11,5 år). Der var en statistisk signifikant sammenhæng mellem

FLG

genotype og hændelser HPV-relateret kræft og præ-kræft med en hazard ratio, HR = 2,1 (95% konfidensintervaller, CI: 1,2, 3,7) for

FLG Salg mutationsbærere vs. vilde typer.

konklusioner

FLG

tab af funktion mutationer var forbundet med højere forekomst af HPV-relaterede kræftformer og præ-kræft der er potentielt screening og forebygges vaccine

Henvisning:. Skaaby T, Husemoen LLN, Jørgensen T, Johansen JD, Menné T, Szecsi PB, et al. (2014) Sammenslutninger af Filaggrin Gene Loss-of-Function Varianter og humant papillomvirus-relaterede kræft og Pre-Kræft i danske voksne. PLoS ONE 9 (6): e99437. doi: 10,1371 /journal.pone.0099437

Redaktør: Marcia Edilaine Lopes Consolaro, State University of Maringá /Universidade Estadual de Maringá, Brasilien

Modtaget: Marts 1, 2014 Accepteret: 14 maj 2014; Udgivet: 6 juni 2014

Copyright: © 2014 Skaaby et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

human papillomavirus (HPV) er en DNA-virus inficerer keratinocytter eller celler i slimhinder. De fleste kendte HPV-typer er stort set harmløse, nogle forårsager vorter, mens onkogene typer kan forårsage præ-kræft og kræft i livmoderhalsen, vulva, vagina, penis, anus og en undergruppe af hoved og hals kræft [1]. Forstadier til kræft såsom dysplasi og karcinom

in situ

(CIS) af livmoderhalsen er udbredt blandt kvinder, og hvis venstre ubehandlet kan føre til kræft. Livmoderhalskræft er den fjerde højeste bidragyder til dødelighed kvinder kræft på verdensplan og den næstmest almindelige dødsårsag kræft blandt kvinder i Afrika [2]. Anal kræft påvirker primært homoseksuelle og biseksuelle mænd og er sjælden, men stigende [1], [3].

Med introduktionen af ​​organiserede livmoderhalskræft cytologiske screeningsprogrammer, livmoderhalskræft forekomsten er blevet væsentligt reduceret [4]. Udviklingen i profylaktisk HPV-vaccination har fornyet interessen for HPV-relaterede kræftformer og celleforandringer. Vaccination mod de to vigtigste onkogene HPV-typer (type 16 og 18) sænker risikoen for anal, vulva, vaginale og penis infektioner med de to HPV-typer, og nedsætter risikoen for præcancerøse cervikale læsioner [5], [6]. Disse to HPV-typer sandsynligvis ansvarlig for 70% af livmoderhalskræft, og de fleste af de ikke-cervikale HPV-relaterede cancere [1].

epidermale lag af huden tilvejebringer en barriere mod miljømæssige påvirkninger, herunder mikroorganismer. Filaggrin proteiner vise strukturelle og fysiologiske funktioner i huden, men kommer også til udtryk i mundhulen, livmoderhalsen, endometrium, og vagina [7], [8]. Mens rolle filaggrin uden for huden er stort set ukendt, nedbrydningsprodukterne holde epidermis sure derved forhindre kolonisering af mikroorganismer. Tab af funktion mutationer i filaggrin-genet (

FLG

) reducere epidermale filaggrin niveauer, og er blandt de hyppigste kendte single-gen defekter [9], [10].

FLG

tab-af-funktion mutationer er stærke genetiske risikofaktorer for atopisk dermatitis i særdeleshed, men også bære en højere risiko for rhinitis, astma og fødevareallergi i forbindelse med atopisk dermatitis [7].

FLG

tab af funktion mutationer kan føre til en større modtagelighed for HPV-relateret kræft og pre-cancer på grund af en svækket barriere funktion og atopisk dermatitis [7], [11]; forhøjet pH af stratum corneum [7]; og en lav kvalitet hudinflammation [12] – [14]. Vi undersøgte foreningen af ​​

FLG

genotype og HPV-relateret kræft i livmoderhalsen, vagina, vulva, penis, anus og hoved og hals og pre-kræft i livmoderhalsen i henhold til den

International Classification of Diseases Hotel (ICD) i fire populationsbaserede studier.

Materiale og metoder

Etik erklæring

Deltagerne gav deres skriftlige godkendelse, og de undersøgelser, blev godkendt af etiske komité for København og den danske Datatilsynet. Anbefalingerne fra Helsinki-deklarationen blev fulgt.

Undersøgelse befolkninger

Vi omfattede de fire befolkningsundersøgelser baserede undersøgelser, Monica10, Inter99, Health2006, og Allergy98, hvor den tidligere tre er rekrutteret fra det danske centrale Personregister som stikprøver af befolkningen i den sydlige del af det tidligere Københavns Amt. Undersøgelserne omfattede spørgeskemaer, fysiske undersøgelser og blodprøver.

Monica10 Undersøgelsen blev gennemført i 1993-1994 og omfattede 2.656 personer af dansk oprindelse (4130 inviteret) mellem 40-71 år og havde en deltagelse på 64,3 % [15].

Inter99 undersøgelse i 1999-2001 omfattede 6.784 personer i alderen 30-60 år [16]. Den Inter99 studiet var en populationsbaseret randomiseret kontrolleret forsøg (CT00289237, ClinicalTrials.gov) undersøger effekten af ​​livsstilsintervention på hjertekarsygdomme. Baseline erhvervsfrekvens var 52,5%. Nærmere oplysninger om undersøgelsen og interventionsprisen programmet er blevet beskrevet andetsteds [16]. Kun deltagere med et nordeuropæisk oprindelse blev inkluderet i den aktuelle undersøgelse. Både nuværende og potentielle tidligere nationaliteter af deltagere og deres forældre blev anset (oplysninger fra registre og selvrapporterede spørgeskemaer). En nordlig europæisk oprindelse blev defineret som en dansk, norsk, svensk, islandsk eller færøsk statsborgerskab.

I Health2006 studiet, en stikprøve på 7.931 danskere i alderen 18 til 69 år, som er født i Danmark, var inviteret til en generel helbredsundersøgelse [17]. I alt 3.471 (43,8%) personer blev undersøgt mellem juni 2006 og juni 2008.

København Allergi undersøgelsen begyndte i 1990 og omfattede en gruppe personer tilfældigt udvalgte fra den almindelige befolkning og en udvalgt gruppe af personer med allergiske luftvejssymptomer (rekrutteret fra en tilfældig stikprøve af den almindelige befolkning ved en screening spørgeskema). Vi brugte data fra opfølgende undersøgelse i 1997-1998 (Allergy98) hvor i alt 1.966 personer i alderen 15-77 år med dansk statsborgerskab, blev inviteret til en helbredsundersøgelse. I alt 1216 (61,9%) deltog [18]

Vi omfattede i alt 13.376 personer med

FLG

genotype:. 2577, 6247, 1206, og 3.346 deltagere fra Monica10, den Inter99, den Allergy98, og Health2006 studiet (figur 1).

FLG genotype

Individuelle regioner, der dækker de to mest almindelige null mutationer af

FLG

, R501X og 2282del4 (i Inter99 og Health2006 studier også en region, der dækker R2447X mutationen) blev amplificeret fra genomisk DNA ved allel-specifikke og asymmetrisk PCR med DNA-mærkede primere i alle fire studier. De opnåede PCR-produkter blev hybridiseret til MagPlex C mikroperler (Luminex, Austin, Texas), der bærer de samme tags som DNA-prober [19]. Mikroperler blev efterfølgende analyseret på en Bio-Plex 200 (Bio-Rad Laboratories, Hercules, Calif). Den filaggrin mutationsanalyse er ISO 15189 akkrediteret. Prøver også som DNA genotype for

FLG

mutationer. Genotypebestemmelse succesrater var: Monica10: 99,96%, Allergy98: 99%, Inter99:. 99,95%, Health2006: 99,40%

genfrekvenserne var: Monica10: (R501X: 2,8%, 2282del4: 4.8 %), Allergy98: (R501X: 3,4%, 2282del4: 3,8%), Inter99: (R501X: 3,4%, 2282del4: 4,4%, R2447X: 1,0%), og Health2006: (R501X: 3,4%, 2282del4: 4,7%, R2447X: 0,9%). Alle tre

FLG

genotyper var i Hardy-Weinberg ligevægt (testet af Hardy-Weinburg ligevægt test) [20].

FLG

genotype blev kategoriseret som: ingen

FLG

mutationer; eller mindst en

FLG

mutation (heterozygote, homozygoter og sammensatte homozygote).

Registry-baserede diagnoser

Mennesker, der bor i Danmark har siden 1968 blevet tildelt en unik og permanent personlige CPR-nummer, som muliggør kobling af data fra komplette nationale registre på individuelt niveau. Oplysninger om kræftdiagnoser blev opnået fra den danske Cancer Register [21], [22] i henhold til den

International Classification of Diseases

(ICD). Rapportering til Cancerregisteret har været obligatorisk siden 1987. Fra 1943 til 1978 registreringsdatabasen blev klassificeret i henhold til den modificerede ICD-7, og fra 1978 og frem diagnoserne blev kodet i overensstemmelse med ICD-10 [21]. Oplysninger om død uanset årsag og udvandring status blev opnået fra det danske CPR [23]. Deltagerne blev fulgt indtil den 11. juli 2011.

Vi inkluderede de kræftformer stærkest forbundet med HPV [24]: Kræft, livmoderhals (ICD-7: 1711, 1712, ICD-10: C53), CIS, livmoderhalsen ( ICD-7: 5710, 5711, ICD-10: D06), dysplasi, livmoderhalsen (ICD-7: 5712, ICD-10: N87), kræft, hoved og hals, delmængde (ICD-7: 1410, 1411, 1418, 1450, 1442, 1458, 1480, ICD-10: C01.9, C02.4, C02.8, C09.0, C09.1, C09.8, C09.9, C10.2, C10.8, C10. 9, C14.0, C14.2, C14.8), kræft, vulva og vagina (ICD-7: 1760, 1761, 1762, 1763, 1765, ICD-10: C51, C52), kræft, penis (ICD 7: 1790, ICD-10: C60), og kræft, anus (ICD-7: Ingen tilstrækkelig specifik ICD-7 kode, ICD-10:. C21.0-C21.8)

Vi definerede tre endepunkter: livmoderhalskræft og pre-cancer (cervikal dysplasi, CIS og kræft); alle HPV-relaterede cancere (delmængder af kræft i hoved og hals, cervix, vulva, vagina, penis og anus som defineret ovenfor); og alle HPV-relaterede kræftformer og præ-kræft (delmængder af kræft i hoved og hals, livmoderhalsen, vulva, vagina, penis og anus og cervikal dysplasi og CIS).

Fremherskende cancer og pre-cancer blev defineret som en diagnose af kræft og præ-kræft af interesse før baseline, dvs. datoen for sundhedsundersøgelsen (både ICD-7 og ICD-10 koder). Incident cancer og præcancer blev defineret som en diagnose af cancer og præcancer af interesse under opfølgning (kun ICD-10 koder) blandt dem uden en diagnose af cancer eller præ-cancer af interesse ved baseline. Al tid cancer og pre-cancer blev defineret som enten udbredt eller hændelsen (eller begge) cancer og pre-cancer.

Andre kovarianter

Spørgeskemaerne gav oplysninger om kovariater fysisk aktivitet i fritiden (stillesiddende, lys eller moderat /kraftig); uddannelse /erhvervsuddannelse (kun grundlæggende uddannelse, uddannelse, herunder studerende); alkoholforbrug (drikkevarer om ugen); rygevaner (daglige rygere, eller aldrig, tidligere og lejlighedsvis rygere)

Højde og vægt blev målt uden sko og let tøj, og body mass index (BMI) blev beregnet som vægt divideret med højden kvadreret (kg /. m

2). Vi anvendte gennemsnittet af to blodtryksmålinger. I Monica10, Inter99 og Health2006 undersøgelse blev serum triglycerider og HDL-cholesterol målt fra fastende blodprøver anvendelse af enzymatiske kolorimetriske metoder (Roche, Mannheim, Tyskland). I Allergy98 blev HDL-kolesterol og triglycerider bestemt ud fra ikke-fastende blodprøver ved hjælp af VITROS 950 automatisk analysator (Johnson . Johnson, Langhorne, Pa, USA).

statistiske analyser

analyserne blev udført med SAS, udgave 9.2 (SAS Institute Inc. Cary, NC USA). Alle p-værdier var tosidet, og p 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Tabel 1 viser de grundlæggende karakteristika udtrykt som% (antal) eller betyde (standardafvigelse, SD) ifølge studere befolkning og

FLG

genotype. Tabel 2 viser kovariater /baseline karakteristika efter hele tiden HPV-relateret sygdom. Tabel 3 viser fordelingen af ​​fremherskende og hændelser kræft og præ-kræft i de 4 studier. Vejviser

Data fra de fire grupper blev samlet. Foreningerne mellem

FLG

genotype og udbredte og all-time livmoderhalskræft og præ-kræft, HPV-relateret kræft og alle HPV-relateret kræft og pre-cancer blev analyseret med multivariable logistiske regressionsanalyser (tabel 4). Estimaterne er præsenteret som odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CI). Multivariable Cox regression analyser blev anvendt til at bestemme sammenslutning af

FLG

genotype og forekomsten af ​​HPV-relaterede kræft, livmoderhalskræft, CIS og dysplasi, og alle HPV-relateret kræft og pre-cancer (tabel 5). Vi brugte alder som underliggende tidsakse og forsinket post, hvilket betyder, at personer ind i analysen i deres alder ved baseline og afslutte analysen på deres begivenhed eller censurere alder. De få deltagere tabte til opfølgning (emigrerede eller forsvundet) har medvirket til risikoen, indtil datoen for deres sidste registrerede aktivitet. Personer med en diagnose af kræft og præ-kræft ved baseline blev ekskluderet i analyserne af alle hændelser HPV-relateret kræft og præ-kræft. Skøn præsenteres som hazard ratio (95% CI).

For både logistisk og Cox regressionsanalyser blev kun deltagere med fuldstændige oplysninger om alle betragtes variabler inkluderet. I model 1, vi justeret for køn, studiepopulation og alder (ikke i Cox regressionsanalyser, da alderen var underliggende tidsaksen og dermed tegnede sig for). I model 2, vi yderligere justeret for uddannelse, fysisk aktivitet, rygevaner, alkoholforbrug, BMI, systolisk og diastolisk blodtryk, serum triglycerider og HDL-kolesterol. Der var ingen statistisk signifikante interaktioner mellem

FLG

genotype og hverken undersøgelsespopulationen eller køn.

Resultater

FLG

mutation status var ikke forbundet med basislinien karakteristika bortset statistisk signifikant højere niveauer af HDL-kolesterol i Allergy98 og Inter99 studiet (tabel 1). Tabel 2 viser de kovariater efter en all-time HPV-relateret diagnose af kræft eller pre-cancer. Som forventet på grund af det bidrag, livmoderhalskræft og præ-kræft, er en HPV-relateret diagnose signifikant associeret med kvindelige køn i rå analyser. Ud og også i rå analyser, er en all-time HPV-relateret diagnose signifikant associeret med yngre alder, lavere BMI, daglig rygning, lavere alkoholforbrug, lavere systolisk og diastolisk blodtryk, lavere triglycerider og højere HDL-kolesterol (tabel 2 ).

tabel 3 viser fordelingen af ​​fremherskende og hændelser kræft og præ-kræft i de 4 studier. For HPV-relateret cancer i særdeleshed antallet af hændelser i nogle af kategorierne er meget lav (tabel 3). I tabel 4, sammenhængen mellem

FLG

genotype og udbredte og all-time HPV-relaterede kræftformer og præ-kræft vises. Med i alt 534 hændelser, sammenhængen mellem

FLG

genotype og alle HPV-relateret sygdom (all-time) var statistisk signifikant med en odds ratio, OR = 1,4 (95% konfidensinterval, CI: 1,0, 1.8) til

FLG

tab af funktion mutation luftfartsselskaber, når der korrigeres for at studere, køn, alder, uddannelse, fysisk aktivitet, rygevaner, alkoholforbrug, BMI, systolisk og diastolisk blodtryk, triglycerider og kolesterol (tabel 4, model 2). De resterende foreninger var statistisk ikke-signifikant, selvom nogle få var borderline signifikant (tabel 4).

Tabel 5 viser sammenhængen mellem

FLG

genotype og hændelser HPV-relateret kræft og præ-kræft. Den mediane (min, max) opfølgende tid for alle HPV-relateret kræft og pre-cancer var 11,5 (0,1, 18,1) år, og personår-at-Risk var 137,725 år. Foreningerne mellem

FLG

genotype og livmoderhalskræft, CIS og dysplasi, og alle HPV-relateret sygdom var statistisk signifikant med hazard ratio, HR = 2,0 (95% CI: 1,0, 4,0) og HR = 2,1 (95 % CI: 1,2, 3,7), henholdsvis for

FLG

mutationsbærere vs.

FLG

vildtype i fuldt justerede model (tabel 5, model 2). Generelt foreninger forblev stort set uændret ved flere justeringer.

Diskussion

FLG

mutation carrier status var signifikant forbundet med en højere risiko for hændelse livmoderhalskræft og præ-kræft og alle HPV-relaterede kræftformer og præ-kræft i danske voksne. Desuden blev en signifikant højere risiko findes blandt

FLG

mutation bærere af udbredt eller hændelse HPV-relateret kræft eller pre-cancer. Til vores viden, er der ikke undersøgelse undersøgt dette før.

Selvom tidligere histologiske undersøgelser af filaggrin og livmoderhalsen til formål at evaluere brugen af ​​filaggrin udtryk som en diagnostiske kriterier i cervikal læsion, konklusionerne er noget i tråd med vores resultater: Cintorino et al fandt, at filaggrin udtryk var mere uregelmæssig i høj risiko HPV-type cervikale læsioner (HPV 16 og 18) som i forhold til den lave risiko (HPV 6, 11 og 31) [25]. Lara et al fandt, at filaggrin udtryk kunne tjene som en markør for differentiering i både normal og patologisk cervikal væv, og at selv neoplastisk læsion kan have regelmæssig filaggrin udtryk, hvis godt differentieret [26]. Således de ovennævnte undersøgelser tyder på, at forstyrret filaggrin udtryk er mere ofte ses i mindre differentierede præ-kræft og kræft.

FLG

mutation luftfartsselskab status kan påvirke risikoen for HPV-relateret kræft og præ-cancer på flere måder. Først, da huden er en vigtig barriere mod mikroorganismer, kan nedsat hudbarrierefunktion forårsaget af filaggrin-mangel føre til en større modtagelighed for mikroorganismer [7]. Derfor Mildner et al fandt, at mutation luftfartsselskaber havde svækket glødetråd sammenlægning og et reduceret antal tight junctions i en hud model [11]. Fraværet af filaggrin resulterede i en højere UV følsomhed, sandsynligvis på grund af en mindre mængde epidermal urocansyre, et nedbrydningsprodukt af filaggrin-molekylet. Som en mulig følge,

FLG

mutationer er associeret med op til 10% højere niveauer af D-vitamin, muligvis på grund af højere UV-følsomhed [27], [28]. Også en hydrofil fluorescerende farvestof let trængte gennem stratum corneum ned til det basale lag af filaggrin-deficient hud kulturer [11]. Notatet en nylig undersøgelse viste, at filaggrin knockdown ikke påvirkede hverken epidermal morphogenenesis, lipid organisation i stratum corneum, lipid sammensætning, eller den lipofile permeabilitet stratum corneum i en hud tilsvarende [29]. De konkluderede, at

FLG

knockdown alene kan ikke nødvendigvis påvirke huden barrierefunktion [29]. Imidlertid atopisk dermatitis påvirker ca. 40% af

FLG

mutationsbærere og er kendetegnet ved en hudplade defekt og en forøget modtagelighed for kutan mikroorganisme kolonisering og infektion [7]: huden af ​​personer med atopisk dermatitis er ofte koloniseret af

S. aureus

, og atopisk dermatitis er ret hyppigt kompliceret af både lokaliserede og disseminerede kutane virusinfektioner såsom herpes simplex virus, HPV, eller molluscum virus [30].

andet, forhøjet pH af stratum corneum som følge til mindre sure nedbrydningsprodukter af filaggrin kan føre til forøget adhæsion af mikroorganismer [7]. Således Miajlovic et al fandt de vigtigste nedbrydningsprodukter af filaggrin at bremse væksten af ​​

Staphylococcus (s.) Aureus

, tyder på, at

FLG

mutation luftfartsselskaber, der har færre filaggrin nedbrydningsprodukter kan favoriserer

S. aureus

modtagelighed [31]. Desuden Gao et al fandt en højere risiko for eksem herpeticum i

FLG

mutation luftfartsselskaber med atopisk dermatitis sammenlignet med

FLG

vilde typer med atopisk dermatitis [32].

for det tredje kan en lav inflammation kvalitet huden fremme betingelserne for neoplastiske celler at proliferere og således øge risikoen for lokal cancer [12] – [14]: inflammation bidrager til proliferation og overlevelse af maligne celler, angiogenese og metastase samt induktion af genetisk ustabilitet med akkumulerede tilfældige genetiske ændringer i kræftceller [13].

Yderligere forskning i en potentiel effekt af

FLG

tab af funktion mutationer på andre mikroorganismer kræftformer er vigtig. Andre bakterier og vira, der vides at være kræftfremkaldende, er hepatitis B og C virus (hepatocarcinoma); Epstein-Barr virus (lymfom og nasopharyngeal carcinoma); og Helicobacter pylori (mavekræft) [12], [33]. Også, mistænkt for at være kræftfremkaldende, er

salmonella typhi

(karcinom i galdeblæren),

streptococcus bovis

(kolorektal cancer), og

klamydia lungebetændelse

(lungekræft) [12 ], [33]

de stærke sider ved vores undersøgelse omfatter den potentielle design og de store populationsbaserede prøver.; en langsigtet opfølgning og brugen af ​​standardiserede registreringsdatabasen-baserede diagnoser med en høj grad af fuldstændighed og et minimalt tab til opfølgning. Ved hjælp af en genetisk markør, såsom

FLG

også etablerer tidsforløb dvs. at eksponeringen sker før udfaldet, fjerne risikoen for omvendt årsagssammenhæng. Som det fremgår af tabel 1,

FLG

mutationer var ikke relateret til flere faktorer, der kan være relateret til kræftrisiko tyder på, at den observerede sammenhæng mellem

FLG

mutationer og HPV-relateret kræft og præ-kræft risiko er ikke medieret af pleiotropiske effekter af

FLG

mutationer på disse faktorer. Gyldigheden af ​​kræftdiagnoser i den danske Cancerregisteret er høj med andelen af ​​morfologisk verificerede tumorer i 89% [21], en gyldighed sikret gennem daglige kvalitetskontrol rutiner og i gennemførelsen af ​​det årlige offentliggørelse af Cancerregisteret og kvaliteten opnået ved f.eks manuel kodning af komplekse sager [21]. HPV er betragtes som obligatoriske for livmoderhalskræft udvikling af kræft mens den del af kræft forårsaget af HPV adskiller blandt andre HPV-relaterede kræftformer. Vi inkluderede kun de kræftformer, som vi overveje stærkest forbundet med HPV [24]

De begrænsninger af undersøgelsen omfatter den relativt lave antal HPV-relaterede kræftformer.; mulig forsinkelse fra starten af ​​sygdom indtil optagelse i registeret; og risikoen for selektionsbias /overlevende skævhed, hvis dødeligheden er forskellig mellem

FLG

vildtype og mutationer luftfartsselskaber før undersøgelsen deltagelse f.eks hvis

FLG

mutationsbærere dø yngre. Men for nylig viste vi, at

FLG

mutation luftfartsselskab status var ikke associeret med dødelighed [20]. Også andelen af ​​kræft forårsaget af HPV forskellig den medfølgende cancertyper [1], og dette kan have ført til en vis misklassifikation som sandsynligvis har svækket de observerede foreninger. Dæmpningen er dog formentlig lille, da livmoderhalskræft og præ-kræft er langt den største bidragyder her og disse er næsten udelukkende HPV-relaterede [1].

Vi fandt, at

FLG

mutation luftfartsselskab status var signifikant forbundet med en højere forekomst af livmoderhalskræft og præ-kræft og alle HPV-relaterede kræftformer og præ-kræft. Vores data tyder på, at

FLG

mutation luftfartsselskaber er i særlig risiko for HPV-relateret kræft og præ-kræft og derfor sandsynligvis drage større fordel af forebyggende foranstaltninger såsom vacciner og screening. Vores resultater skal fortolkes med forsigtighed på grund af den formentlig lave filaggrin udtryk i nogle af de berørte væv og det relativt lave antal sager. Vi imidlertid hypotesen, at den øgede risiko for HPV-relaterede kræftformer og præ-kræft blandt

FLG

mutation luftfartsselskaber er forårsaget af en forringet epidermal hudbarrieren grund

FLG

mangel, der fører til øget fastholdelse og indtrængning af HPV i væv med eventuel udvikling af cancer.