PLoS ONE: Prostata Cancer Stem Cell-Målrettet Effektivitet af en ny generation Taxoid, SBT-1214 og Novel Polyenolic Zink-Binding Curcuminoid, CMC2.24

Abstrakt

Baggrund

Prostatakræft er den anden hyppigste årsag til kræftdødsfald blandt mænd. Multiple tyder på, at en population af tumor-initierende eller cancer stamceller (CSCS) er ansvarlig for udviklingen af ​​kræft og exceptionel lægemiddelresistens, altså en meget vigtig terapeutisk mål. Den foreliggende undersøgelse evaluerede CSC-specifikke ændringer induceret af ny generation taxoid SBT-1214 og en roman polyenolic zink-bindende curcuminoidet, CMC2.24, i prostata CSCS.

vigtigste resultater

CD133

høj /CD44

høj fænotype blev isoleret fra spontant udødeliggjort patient-afledte PPT2 celler og meget metastatiske PC3MM2 celler. Ugentlig behandling af NOD /SCID mus, der bærer PPT2- og PC3MM3-inducerede tumorer med SBT-1214 førte til dramatiske undertrykkelse af tumorvækst. Fire af seks PPT2 og 3 af 6 PC3MM2 tumorer har vist fravær af levedygtige celler i resterende tumorer.

I

vitro

, SBT-1214 (100 nM-1 pM, for 72 timer) inducerede omkring 60% celledød i CD133

høj /CD44

+ /høje celler dyrket på kollagen i i stamcellemedium (i modsætning de samme doser af paclitaxel forøget proliferation af disse celler). De cytotoksiske virkninger blev øget, når SBT-1214 blev kombineret med CMC2.24. En stamcelle-specifikke PCR-array-assay viste, at denne lægemiddelkombination medieret massiv inhibering af multiple konstitutivt opreguleret stamcelle-relaterede gener, herunder centrale pluripotens transkriptionsfaktorer. Vigtigere er det, dette stof kombination inducerede ekspression af p21 og p53, som var fraværende i CD133

høje /CD44

høje celler. Levedygtige celler, der overlevede denne behandling regime var ikke længere i stand til at fremkalde sekundære sfæroider, udstillet signifikante morfologiske abnormiteter og døde i 2-5 dage.

Konklusioner

Vi rapporterer her, at SBT-1214 alene eller i kombination med CMC2.24, besidder betydelig aktivitet mod prostata CD133

høj /CD44

+ /høje tumor-initierende celler. Denne lægemiddelkombination effektivt inhiberer ekspression af størstedelen af ​​stamcelle-relaterede gener og pluripotens transkriptionsfaktorer. Desuden inducerer en hidtil fraværende udtryk for p21 og p53 ( “gen wake-up”), som potentielt kan vende resistens ved at øge følsomheden til kræftmedicin

Henvisning:. Botchkina GI, Zuniga ES , Rowehl RH, Park R, Bhalla R, Bialkowska AB, et al. (2013) Prostata Cancer Stem Cell-Målrettet Effektivitet af en ny generation Taxoid, SBT-1214 og Novel Polyenolic Zink-Binding Curcuminoid, CMC2.24. PLoS ONE 8 (9): e69884. doi: 10,1371 /journal.pone.0069884

Redaktør: Dean G. Tang, The University of Texas M.D Anderson Cancer Center, USA

Modtaget: May 1, 2013; Accepteret: 13 Juni 2013; Udgivet: 24 september, 2013